Osteonekróza čelisti: Potřebujeme aktualizaci Modré knihy?
Léčba bisfosfonáty tvoří nedílnou součást komplexní onkologické péče u řady pokročilých zhoubných nádorů. Obávanou, avšak do značné míry preventabilní komplikací této terapie je osteonekróza čelisti. Diskuse o tom, jak její výskyt a případné dopady na nemocného minimalizovat, byla náplní odborného sympozia, které v rámci letošních Brněnských onkologických dnů podpořila společnost MEDONET Pharma s. r. o.
Sympozium zaměřené na prevenci a léčbu osteonekrózy čelisti u pacientů léčených bisfosfonáty nabídlo příležitost k mezioborové diskusi mezi onkology a zástupci Společnosti maxilofacilární chirurgie. Z pohledu onkologa zde vystoupil MUDr. Ondřej Sláma, Ph.D., specialista na paliativní péči z Masarykova onkologického ústavu. Připomněl, že skelet je jedním z nejčastějších míst metastatické diseminace nádoru. Kostní metastázy a jejich komplikace mají významný vliv na kvalitu a délku života. Ze solidních nádorů je metastatické postižení skeletu nejčastější u pokročilých nádorů prsu, prostaty a dále například štítné žlázy, z hematoonkologických onemocnění pak u mnohočetného myelomu. „Pacienti s metastázami ve skeletu mají různě dlouhou prognózu – zatímco u prsu, prostaty a snad i ledviny jde zpravidla o roky, jiná je situace u plic nebo močového měchýře, kde je většina nemocných s kostními metastázami v léčbě řádově měsíce. To má samozřejmě svůj význam, když posuzujeme přiměřenost terapeutické intervence,“ řekl MUDr. Sláma.
Kostní metastázy kromě toho, že bolí samy o sobě, vedou k tzv. kostním příhodám – Skeletal Related Events (SRE). To je souhrnný termín pro patologické fraktury, kompresi míchy, indikaci paliativní radioterapie či indikaci chirurgické intervence, někdy je sem řazena i nádorová hyperkalcémie. Tyto problémy sice mají různou klinickou relevanci, ve svém souhrnu však dramaticky snižují už tak nízkou kvalitu života pacientů, omezují jejich pohyblivost a zkracují délku dožití.
Proto je integrální součástí onkologické terapie nejen úsilí o redukci samotného vzniku kostních metastáz, ale i prevence jejich komplikací. Uplatňují se zde léky označované jako kost modifikující (Bone Modifying Agents – BMA). Patří sem bisfosfonáty (ibandronát, zoledronát, pamidronát, klodronát) a v poslední době také inhibitory RANKL se zatím jediným zástupcem denosumabem. „Tyto léky oddalují nástup SRE řádově o několik měsíců, snižují riziko následných SRE, zlepšují funkční stav a kvalitu života. Jsou indikovány u kostní nádorové nemoci u pacientů s předpokládanou prognózou delší než tři měsíce, případně se někdy udává půl roku. Nověji pak mají své místo u postižení kosti v důsledku protinádorové léčby (CTIBL – cancer treatment induced bone loss), což se týká především hormonální terapie u karcinomu prsu a karcinomu prostaty, a objevují se i práce dokumentující přínos bisfosfonátů v adjuvantním kontextu,“ uvedl MUDr. Sláma.
Osteonekróza čelisti se vyskytuje v řádu jednotek procent
Mezi nežádoucí účinky BMA patří flu‑like syndrom, hypokalcémie, u bisfosfonátů je pak třeba myslet na renální insuficienci (která je častější u zoledronátu než u ibandronátu). Asi největší pozornost pak vyžaduje prevence, včasná diagnostika a účinná léčba osteonekrózy čelisti. Ta se definuje jako obnažení kosti čelistní, které trvá po dobu delší než osm týdnů u pacientů léčených bisfosfonáty a nejedná se přitom o metastázu nebo ozářené místo.
Tato komplikace se vyskytuje u nemocných léčených jak bisfosfonáty, tak denosumabem. „Její incidence se podle různých studií liší. Nepřesahuje řád jednotek procent, přesto při počtu léčených pacientů jde o nežádoucí účinek významný,“ upozornil MUDr. Sláma.
Poté se slova ujali odborníci na maxilofacilární chirurgii, tedy lékaři, kteří se setkávají s již rozvinutou osteonekrózou a léčí ji. MUDr. Vojtěch Peřina, Ph.D., z Kliniky ústní, čelistní a obličejové chirurgie LF MU a FN Brno hovořil o zkušenostech svého pracoviště s touto problematikou. Na brněnské klinice bylo v letech 2004 až 2013 ošetřeno celkem 123 pacientů s osteonekrózou čelisti v souvislosti s léčbou bisfosfonáty. Složení tohoto souboru je ovlivněno tím, že ve FN Brno je hematoonkogická klinika se silným programem léčby mnohočetného myelomu. Pacienti s tímto onemocněním tvořili přibližně čtvrtinu souboru (konkrétně jich bylo 36), ostatních 65 nemocných bylo léčeno pro solidní tumory, 12 bylo s osteoporózou a s jinými, málo častými diagnózami. „Zaznamenali jsme rostoucí incidenci této komplikace, zatímco v prvních letech tohoto časového období šlo spíše o jednotlivé pacienty, nyní přichází kolem třiceti takových nemocných ročně. Předpokládáme, že ještě budou přibývat, tak jak se projeví širší využívání bisfosfonátů a případně i masivnější nástup denosumabu,“ řekl MUDr. Peřina.
Tento soubor je sice malý na to, aby se z něj dalo odhadovat riziko vzniku osteonekrózy v našich podmínkách, ale určitou hrubou představu umožňuje. „Udává se, že pacienti s mnohočetným myelomem léčení bisfosfonáty jsou z hlediska vzniku osteonekrózy čelisti rizikovější, v literatuře se udává až patnáct procent, u nás je to přibližně pět procent. U karcinomu prsu se podle našich dat tato komplikace objevuje u pěti procent pacientek, což odpovídá literárním údajům,“ uvedl MUDr. Peřina.
Již přímo o strategii prevence a léčby osteonekrózy čelisti při bisfosfonátové léčbě hovořili MUDr. Radomír Hodan a MUDr. Tereza Hošková z Kliniky ústní, čelistní a obličejové chirurgie FN Ostrava.
„Osteonekróza čelisti je asi nejčastěji spojena s extrakcí zubu, obecně pak s kariézním, zanedbaným chrupem. Někdy je spouštěcím mechanismem paradentóza, otlak protézy či lokální poranění sliznice, respektive kosti. Může ale vzniknout i spontánně, bez stomatologické souvislosti. Přesná etiologie vzniku zatím není známa, pravděpodobně se zde uplatňuje fakt, že čelistní kost má mimořádně vysoký kostní obrat a bisfosfonáty jej dále ovlivňují,“ vysvětlila MUDr. Hošková.
Zcela zamezit tomuto závažnému problému možné není, lze ale jeho výskyt významně redukovat. Základním preventivním opatřením je dostatečně sanovat chrup před zahájením terapie bisfosfonáty nebo v jejím začátku. Proto by onkolog v této fázi léčby měl indikovat stomatologické vyšetření. „Vždy by pak měl dostat do ruky písemnou odpověď se zhodnocením panoramatického snímku chrupu a případným průběhem sanace chrupu. Zpráva od stomatologa by tak měla být součástí dokumentace,“ uvedl MUDr. Hodan.
Platí to i pro nemocné s protézou. „Pacienti mnohdy vůbec nevědí, co mají pod protézou, a někdy to může být překvapením i pro lékaře. Stomatolog tak má příležitost vyhodnotit, jestli protéza plně vyhovuje a není příčinou otlaků, které by mohly vést k osteonekróze,“ upozornila MUDr. Hošková.
V praxi podle ní může činit problémy, že ambulantním stomatologům panoramatický snímek chrupu pojišťovny proplácejí pouze jednou za dva roky: „Je třeba kontrolovat, že snímek je skutečně aktuální. Pokud mají zubní lékaři problém s úhradou, mohou pacienta poslat na některé stomatochirurgické pracoviště, které už toto omezení nemá.“
Pacient nemusí mít svého ošetřujícího zubaře, pak je na místě odeslání na vyšší pracoviště. „Většinou každé krajské město má specializované pracoviště ústní, čelistní a obličejové chirurgie, anebo je alespoň v tom kraji zaběhnuto, na jakou kliniku se nemocní posílají,“ vysvětlil MUDr. Hodan.
Opatření v průběhu léčby BMA
U pacienta léčeného bisfosfonáty musí péče o chrup probíhat ve zvláštním režimu. „Onkolog by měl pacientovi předat dostatečné informace a zdůraznit riziko při zubním ošetření. Toto poučení by se mělo opakovat. Při návštěvě jiných lékařů, stomatologa nevyjímaje, má mít nemocný s sebou onkologickou zprávu,“ doporučuje MUDr. Hodan.
„Jakýkoli stomatologický invazivní výkon, což může být nejen extrakce zubu, ale i odstranění ‚zubního nervu‘ a také odstranění zubního kamene dentální hygienistkou, by měl být prováděn v antibiotické cloně,“ dodává MUDr. Hošková a pokračuje: „U těchto pacientů se při chirurgické extrakci provádí snesení množství kosti, které není schopno se zresorbovat. K primárnímu uzávěru rány se používá slizniční lalok.“ Extrakce zubů během léčby bisfosfonáty by podle MUDr. Hodana měly probíhat na vyšším stomatochirurgickém pracovišti. „Je ale také možné, aby tyto výkony dělali ambulantní lékaři s osvědčením pro stomatochirurgii,“ připouští. „Zatím je největším problémem váznoucí komunikace v rámci trojúhelníku pacient – onkolog – stomatolog. Typicky to pak vypadá tak, že pacient s bolestí zubu navštíví stomatologa. Neřekne ale, že je léčen bisfosfonátem, nezná povahu léku, protože není onkologem poučen. Zubní lékař pomáhá od bolesti extrakcí zubu, tak jako u jiných pacientů, na nutnost profylaxe nepomyslí. Teprve když se rána nehojí, odesílá pacienta na vyšší pracoviště, kde se potvrdí osteonekróza,“ popisuje MUDr. Hodan.
Léčba osteonekrózy
Úloha onkologa pak přetrvává i při časné diagnostice osteonekrózy čelisti. Měl by se ptát na potíže v dutině ústní a v případě nálezu podezřelé afekce ihned reagovat a poslat pacienta na vyšší stomatologické pracoviště. Pro odhalení osteonekrózy v časném stadiu je aktivní přístup nezbytný. „Ve stadiu 0 ještě není viditelná obnažená čelistní kost. Jediným příznakem jsou nespecifické potíže jako brnění čelistí, pobolívání, hypestezie. Ve stadiu 1 už sice nacházíme obnažení nekrotické kosti, avšak zatím bez známek infekce, a tak pacient nemusí udávat bolest,“ připomíná MUDr. Hošková.
V léčbě dříve převažoval konzervativní přístup. Ten osteonekrózu nevyléčí, jeho cílem je udržet pacienta bez bolestí a lokálních projevů zánětu. Antibiotická terapie je zde nutná po týdny a měsíce, uplatňují se lokální antiseptika, opakovaně se odstraňuje minimální množství nekrotické kosti. Nyní je tento postup upřednostňován spíše v případech, kdy je kontraindikována radikální operační léčba. „Vždy zvažujeme benefit dané terapie pro konkrétního pacienta, svoji roli hraje i otázka předpokládaného přežití. To ale jako stomatochirurgové nejsme schopni z onkologické diagnózy určit, potřebujeme v tomto směru od onkologa specifičtější informaci,“ řekla MUDr. Hošková.
Specializovaná pracoviště nyní preferují chirurgický výkon, při kterém je resekována veškerá nekrotická kost. „Tento přístup vede k vyřešení nekrózy. Máme možnost zvýraznění živé kosti podáním tetracyklinů, určení rozsahu operace pak probíhá pod kontrolou fluorescenční lampy. Jde o výkony v celkové anestezii. Zhojení sliznic většinou proběhne do dvou, tří týdnů. Řada pacientů pak spokojeně nosí nové protézy a funguje v běžném životě velmi dobře. Průběh hojení přitom neovlivňuje fakt, jestli nemocný pokračuje v léčbě bisfosfonáty,“ popsala alespoň v základních rysech operační léčbu MUDr. Hošková. „Případné vysazení bisfosfonátů je plně v indikaci onkologa, jen on ví, jaký přínos pro pacienta tyto léky mají,“ dodává MUDr. Hodan.
Je na místě změna doporučení onkologické společnosti?
V následné diskusi se objevila otázka, zda by neměla být nějak změněna kapitola o kostní nádorové nemoci v „Modré knize“ – tedy pravidelně aktualizovaných doporučeních České onkologické společnosti. Ta je zatím, pokud jde o prevenci a léčbu osteonekrózy čelisti při BMA, jen velmi obecná. Říká se v ní pouze: „Osteonekrózu čelisti je třeba považovat za nežádoucí účinek celé skupiny BMA a u všech léčených pacientů je třeba dodržovat doporučená profylaktická opatření.“
Při této příležitosti doc. MUDr. Petra Tesařová, CSc., z Onkologické kliniky 1. LF UK a VFN varovala, aby se příliš důslednou regulací nesnížila dostupnost terapie. „Jsem stoprocentně pro komunikaci se stomatologem, ale mám obavy z přímého podmiňování zahájení léčby bisfosfonáty stomatologickým vyšetřením, protože to by u mnoha pacientů vedlo k neúměrně dlouhému odkladu nasazení těchto léků. Pokud by se tedy měla formulace v Modré knize měnit, tak velmi opatrně, aby nám léčbu nezpomalovala.“
Podle MUDr. Hodana ale není zcela nutné mít před prvním podáním bisfosfonátů plně sanovaný chrup. „Riziko vzniku osteonekrózy čelisti se určitě nezvýší ihned po prvním podání bisfosfonátů, podle mého názoru je po jejich první aplikaci několikaměsíční prostor pro vyšetření a ošetření chrupu. Myslím, že by provedení stomatologického vyšetření mělo být nepodkročitelnou podmínkou, protože času na jeho provedení je relativně dost.“
Kontaktní e‑maily ke konzultaci osteonekrózy:
Praha: stom.chir@vfn.cz | Brno: kucoch@fnbrno.cz | Ostrava: kucoch.lekari@fno.cz
České Budějovice: stomatochirurgie@nemcb.cz | Plzeň: hauerl@fnplzen.cz
Olomouc: kral.ddavidd@seznam.cz | Ústí nad Labem: stoma.lekari.ul@kzcr.eu
Zdroj: Medical Tribune