Osteopatie indukovaná antiepileptiky - formy, patogeneze, prevence, časná diagnóza a léčba

Úvod

Epilepsie patří v průmyslově vyspělých zemích k nejčastějším chronickým neurologickým onemocněním, s prevalencí 4–10/ 1 000 obyvatel.38 Zvláště často se epilepsie manifestují v dětství17 a ve vyšších věkových skupinách. 25 Lze předpokládat, že téměř všichni pacienti se symptomatickou epilepsií, tedy až 1 % populace, jsou léčeni medikamentózně. 34 Kontinuální léčba antiepileptiky probíhá zpravidla po několik desetiletí, a proto jsou indikována (a také již standardně prováděna) pravidelná kontrolní vyšetření funkce jater, ledvin a hemopoetického aparátu, se zaměřením na časné rozpoznání nežádoucích účinků.16,41 Poruchy kostního metabolismu indukované antiepileptiky však byly dlouho považovány za extrémně vzácné. Dokonce i v některých recentních monografiích se uvádí, že klinicky relevantní osteopatie se vyskytuje pouze u dětí v ústavní péči s mentální retardací a závažnými neurologickými příznaky a u mladistvých s obtížně léčitelnou epilepsií při vysokodávkované léčbě několika antiepileptiky.41 V jedné učebnici z roku 2004 je problematika epileptické osteopatie („osteopathia epileptica“) uzavřena v tom smyslu, že dosavadní údaje o její etiologii a klinické závažnosti jsou kontroverzní.16 Ve skutečnosti však v současné době existují závažné studie, z nichž jednoznačně vyplývá, že by se v rámci preventivních programů zaměřených na časné rozpoznání nežádoucích účinků antiepileptik měla věnovat systematická pozornost také osteopatii.34

Antiepileptika a poruchy skeletu

Přestože je poměrně dlouho známo, že se nežádoucí účinky antiepileptik mohou týkat též kostí (tab. 1), existuje k této problematice jen několik málo systematických studií. Navíc publikované práce nemají jednotné uspořádání ani statistické zpracování, takže hodnocení jejich výsledků v rámci metaanalýz není snadné. 13,22,32,34,42,43 Lze však uzavřít, že více než polovina pacientů, kteří dlouhodobě užívají antiepileptika, trpí klinicky manifestní nebo subklinickou osteopatií indukovanou léky. Již od šedesátých let minulého století je známo (a bylo opakovaně publikováno), že se v souvislosti s podáváním starších antiepileptik, phenobarbitalu a phenytoinu, častěji vyskytuje rachitida a osteomalacie.20,26,29,37,40 Další studie přinesly důkazy o tom, že dlouhodobá léčba antiepileptiky může vést k urychlenému odbourávání kostní hmoty a může zvýšit riziko zlomenin.5,30,47,48 Andress a spol. prokázali metodou DXA (dvouenergiová rentgenová absorpciometrie) úbytek kostního minerálu v oblasti kyčle, v závislosti na věku pacientů a délce antiepileptické farmakoterapie.1 Zejména u mladých nemocných (25–44 let) byl pokles kostní denzity ve srovnání s kontrolní skupinou zdravých osob výrazný, a to o 1,8 % ročně. Christiansen a spol. zjistili již v roce 1973, že úbytku kostní hmoty iniciovanému antiepileptiky lze předejít podáváním vitaminu D. Přestože jsou osteoporotické fraktury spojeny s vysokou morbiditou i mortalitou, jen malý počet neurologů a pediatrů věnuje u pacientů dlouhodobě léčených antiepileptiky dostatečnou pozornost kostnímu metabolismu a doporučuje prevenci vitaminem D, kalciem a nefarmakologickými metodami v rámci zdravého životního způsobu. Zájem o problematiku lékové osteopatie by měla zvýšit skutečnost, že se antiepileptik stále více užívá též v jiných indikacích, zejména u některých psychických poruch a k léčbě chronické bolesti. 45 Metody doporučované v současné době k prevenci, diagnostice a léčbě osteopatie indukované antiepileptiky jsou účinné, ekonomické a snadno aplikovatelné v praxi.2,3

Antiepileptika a riziko zlomenin

U pacientů dlouhodobě léčených antiepileptiky bylo v několika klinických studiích prokázáno zvýšené riziko zlomenin.4,8,28,44 Van Staa a spol. zkoumali vliv různých lékových skupin na výskyt zlomenin a zjistili zvláště vysoké riziko u antiepileptik, dokonce statisticky významně vyšší ve srovnání s glukokortikoidy.47 V etiologii se uplatňují různé faktory, obdobně jako u jiných osteoporotických zlomenin; významnou úlohu má sklon k pádům v důsledku neuromuskulárních poruch.4 Podle jiné studie provedené rovněž ve Velké Británii se zlomeniny vyskytují v anamnéze u 50 % pacientů dlouhodobě léčených antiepileptiky, přičemž jen v 6 % mají přímou souvislost s epileptickým paroxysmem.13,50 V souboru hospitalizovaných pacientů s epilepsií bylo zjištěno 4,3krát vyšší riziko zlomenin než u zdravých osob, po vyloučení úrazů při paroxysmech 3,2krát vyšší.15 Von Vestergaard uvádí na podkladě metaanalýzy 23 klinických studií, že pacienti s epilepsií mají relativní riziko zlomenin ve všech lokalizacích 2,2, v oblasti kyčle 5,3, předloktí 1,7 a zlomenin obratlů 6,2. Celá jedna třetina zlomenin vznikla při epileptickém paroxysmu. 49,50

Stručně shrnuto: V diskusi o kostních změnách indukovaných antiepileptiky nebylo dosud dosaženo jednotného názoru. Nové studie však přinesly dostatečné důkazy, že osteopatie vzniká u poloviny dlouhodobě léčených pacientů. Porucha označovaná termínem epileptická osteopatie („osteopathia epileptica“) zpravidla představuje kombinaci osteoporózy a osteomalacie.

Patogeneze osteopatie indukované antiepileptiky

Jak již bylo uvedeno, studie vlivu antiepileptik na kostní metabolismus, které byly provedeny v posledních letech, nepřinesly shodné výsledky.15 Značně se lišily též vyšetřovací metody, což znesnadňuje interpretaci a porovnání. K nejčastěji používaným metodám patří dvouenergiová rentgenová absorpciometrie (DXA), ultrazvukové vyšetření různých oblastí,35 skiagrafie, biochemické vyšetření metabolitů vitaminu D a markerů kostní přestavby; k dispozici jsou údaje z registrů fraktur. Metodou DXA byl u pacientů léčených valproátem prokázán ve srovnání se zdravými jedinci pokles denzity kostního minerálu v axiálním skeletu o 10 %.6 Tomuto nálezu odpovídá zvýšení rizika zlomenin asi o 50 %.42

Patogeneze osteopatie indukované antiepileptiky je komplexní,8 byly však zjištěny některé specifické mechanismy (tab. 2) a odpo- vídající klinické faktory,34 k nimž patří věk nemocných, typ epileptické poruchy, druh antiepileptik, 33 monoterapie či kombinovaná léčba, stav neuromuskulárního systému, sklon k pádům a již dříve přítomná osteoporóza.

Poruchy metabolismu vitaminu D

Osteopatie indukovaná antiepileptiky byla poprvé popsána při léčbě phenobarbitalem a phenytoinem. Farhat a spol. publikovali v roce 2002 nález, že ve Spojených státech amerických vyvolávají tato antiepileptika pokles koncentrace vitaminu D u 62 % dětí a mladistvých a u 77 % dospělých; třetina všech pacientů měla sérové koncentrace 25-OH-vitaminu D nižší než 10 ng/ml.13,27 Bylo zjištěno, že dochází ke zvýšenému odbourávání vitaminu D v játrech, a to v důsledku indukce tří hydrolytických enzymů cytochromu P450.15 Zvýšená aktivita mikrosomálních enzymů má za následek pokles koncentrace aktivního 1,25-OHvitaminu D, vzestup parathormonu a urychlení kostní přeměny. Vzniká komplexní osteopatie, jejíž klinické spektrum zahrnuje osteoporózu s vysokým metabolickým obratem, klasickou rachitidu u dětí a mladistvých a osteomalacii u dospělých (viz kostní biopsie na obr. 1 a 2). Obdobné negativní účinky na metabolismus vitaminu D byly popsány též u antiepileptik druhé generace (valproát, primidon, carbamazepin).6,39

Porucha intestinální absorpce kalcia

Další mechanismus, který se podílí na vzniku osteopatie indukované antiepileptiky, spočívá v přímé inhibici intestinální absorpce kalcia.24 Tento faktor byl původně prokázán jako součást nežádoucích účinků phenobarbitalu a phenytoinu,40 ale uplatňuje se též u carbamazepinu40 a valproové kyseliny.24 Nízké množství resorbovaného vápníku může mít ovšem též příčinu v nedostatečném přívodu potravou a v omezené expozici pacienta slunečnímu záření.

Porucha funkce renálních tubulů

Pokud jde o nežádoucí účinky kyseliny valproové, Sheth a spol. naopak zjistili, že toto antiepileptikum ovlivňuje intestinální absorpci kalcia a fosfátů jen nepatrně a nevyvolává ani metabolickou acidózu.42 Může však indukovat reverzibilní Fanconiho syndrom, funkční poruchu renálních tubulů, která je zodpovědná za zvýšené renální ztráty kalcia a fosfátů. 42

Porucha metabolismu pohlavních hormonů

U pacientů s epilepsií se často vyskytují hormonální poruchy, které přispívají ke vzniku osteopatie.36 Andress a spol. pozorovali u 25 % mužů s epilepsií primární nebo sekundární hypogonadismus,1 nezjistili však vztah k denzitě kostního minerálu v oblasti kyčle. Dokonce vyslovili předpoklad, že phenytoin má osteoprotektivní účinky; aktivuje aromatázy, a tím konverzi androgenů na estrogeny. 1 Výrazné antiandrogenní a antiprogesteronové účinky byly zjištěny zvláště u valproátu.9 Carbamazepin zvyšuje u mužů i žen koncentraci globulinu vázajícího pohlavní hormony, což vede k nedostatku estrogenů.36

Porucha kostní přestavby

Četné nálezy naznačují, že některá antiepileptika ovlivňují nejen metabolismus vitaminu D a pohlavních hormonů, ale přímým působením na kostní buňky zvyšují intenzitu kostní přestavby. Histomorfometrické vyhodnocení kostních biopsií prokázalo u pacientů léčených antiepileptiky zvýšenou aktivitu osteoklastů.21 Na stimulaci osteoklastů se může podílet vzestup parathormonu a pokles kalcitoninu. 15 Terapeutické dávky phenytoinu a carbamazepinu snižovaly v experimentu in vitro aktivitu buněk podobných osteoblastům.14 U 10–40 % pacientů léčených antiepileptiky vykazují kostní biopsie urychlenou přestavbu a zvýšený podíl osteoidu, což lze interpretovat jako poruchu mineralizace. 51 Bylo zjištěno, že zvláště valproát působí významný úbytek kostního minerálu u dětí i dospělých pacientů, a tím zvyšuje riziko zlomenin. Ve studii, kterou publikovali Sheth a spol., byl úbytek kostní hmoty při léčbě valproátem významně větší ve srovnání s carbamazepinem.42

Pro všechny uvedené patogenetické mechanismy však platí, že jejich podíl na vzniku osteopatie indukované antiepileptiky není dosud dostatečně doložen, takže nemohou být podkladem k vypracování závazných preventivních a terapeutických doporučení. V tomto směru je třeba pokračovat v experimentálním a klinickém výzkumu.

Stručně shrnuto: Osteopatie indukovaná antiepileptiky má komplexní patogenezi. Kromě významné úlohy metabolických poruch vitaminu D byly popsány intestinální, renální a hormonální faktory, které negativně ovlivňují stav skeletu. Klinické studie nežádoucích účinků některých nových antiepileptik dosud chybějí.

Návrh standardního diagnostického postupu u pacientů s epilepsií

Vyšetření zaměřené na osteologické účinky dlouhodobě podávaných antiepileptik provádí třetina neurologů ve Spojených státech amerických, kdežto pouze 5 % v Nizozemsku. Vzhledem k této situaci zdůraznili Heller a Sakhaee, že je nutno ještě před nasazením antiepileptik vyšetřit stav skeletu u všech dětí i dospělých pacientů.11,19 V německy mluvících zemích dosud nejsou k dispozici příslušné směrnice DVO (Dachverband Osteologie) pro sledování pacientů s epilepsií.

Na podkladě platných doporučených postupů pro diagnostiku a léčbu osteoporózy a s přihlédnutím ke speciálním potřebám pacientů s epilepsií jsme v naší poradně zavedli následující diagnostický algoritmus:

■ Stanovení rizika zlomenin

■ Anamnéza: předchozí zlomeniny, bolesti v kostech, poruchy svalů a pohybové koordinace

■ Fyzikální vyšetření: výška, hrudní kyfóza, stoj a chůze se zaměřením na riziko pádů

■ Laboratorní vyšetření: krevní obraz, sedimentace erytrocytů/ CRP, kalcium a fosfáty v séru, alkalická fosfatáza, GMT, kreatinin, TSH, elektroforéza bílkovin, testosteron, 25-OH-vitamin D, parathormon (kontroly jedenkrát za rok)

■ Před zahájením léčby antiepileptiky vyšetření bederních obratlů a kyčle metodou DXA u všech dospělých, u dětí výběrově.5 Při hodnocení se bere v úvahu nejnižší naměřená celková hodnota.

■ Skiagram bederní anebo hrudní páteře při bolestech v zádech a v kříži, k vyloučení zlomeniny obratle (obr. 3). Skiagram končetin k průkazu Looserovy zóny přestavby při podezření na osteomalacii, např. u pacienta s generalizovanými bolestmi v kostech (obr. 4).

■ Kostní biopsie je indikována jen vzácně, a to u hraničních stavů, např. k rozlišení mezi osteoporózou, osteoporomalacií a osteomalacií.

Prevence a léčba epileptické osteopatie v praxi

Jak již bylo uvedeno, dosavadní studie přinesly důkazy, že u všech pacientů s epilepsií dlouhodobě medikamentózně léčených dochází k úbytku kostní tkáně a k poruše mineralizace osteoidu.15 Doporučené postupy pro diagnostiku a léčbu, které by vycházely z celostátního i mezinárodního konsensu, však u osteopatie indukované antiepileptiky dosud chybějí. Naproti tomu příslušné odborné společnosti velmi rychle vypracovaly jasné a praktické směrnice týkající se osteoporózy vyvolané podáváním glukokortikoidů. Již v roce 2003 dokumentovali Pack a spol. četnost výskytu osteopenie a osteoporózy při dlouhodobé léčbě antiepileptiky, indukujícími systém CYP450 (tab. 3). Obtíže spojené s formulací doporučených postupů u epileptické osteopatie lze zčásti vysvětlit nedostatečně objasněnou patogenezí, zčásti velkým počtem heterogenních léčiv.

Všichni pacienti s epilepsií by měli být seznámeni se zvýšeným rizikem zlomenin a měla by se jim doporučit následující preventivní opatření:1,11,19

■ přestat kouřit a snížit spotřebu alkoholických nápojů,

■ zvýšit příjem vápníku potravou, podávat 1 000 až 2 000 IU vitaminu D denně,

■ dbát na vyváženou expozici slunečnímu záření,

■ zvýšit fyzickou aktivitu, provádět cviky ke zlepšení pohybové koordinace,

■ omezit riziko pádů (s výšky, po zakopnutí),

■ snížit na minimum výskyt epileptických paroxysmů.

V literatuře lze dosud najít jen malý počet prací obsahujících konkrétní doporučení pro prevenci a léčbu osteopatie indukované antiepileptiky.19 Drezner doporučuje u všech pacientů léčených barbituráty, phenytoinem nebo carbamazepinem preventivní podávání vitaminu D3 v denní dávce 2 000 až 4 000 IU a optimální příjem vápníku v potravě.10 Vyšší dávky vitaminu D nebo jeho aktivních metabolitů jsou nezbytné u pacientů s osteomalacií. V terapeutickém plánu by měla být zahrnuta následující doporučení:

■ Pečlivá volba antiepileptika a titrace dávek nezbytných k minimalizaci výskytu paroxysmů.

■ Zvýšení fyzické aktivity, speciální cviky k rozvoji svalstva a ke zlepšení pohybové koordinace.

■ Vyloučení škodlivých návyků, zejména kouření.

■ Strava bohatá na vápník (1 000 mg denně).

■ Substituce vitaminu D3 (zpravidla 2 000 IU denně, v některých případech až 4 000 IU denně;15 u pacientů s osteomalacií vyšší dávky, 5 000 až 15 000 IU denně, za pravidelných kontrol sérových koncentrací. Vysoké dávky vitaminu D vyžadují zejména pacienti léčení phenytoinem.10 Alternativně lze podávat vitamin D jedenkrát týdně nebo měsíčně v kapslích obsahujících 20 000 IU, nebo jedenkrát za čtvrt roku v injekcích po 100 000 IU.

■ U pacientů s těžkou osteomalacií nebo při nedostatečné odpovědi na vysoké dávky vitaminu D3 je možno uvážit podání aktivních metabolitů vitaminu D (α-calcidiol nebo calcitriol). Časté laboratorní kontroly sérových koncentrací jsou nezbytné, aby nedošlo k předávkování.

■ Strava bohatá na vitamin K (např. dostatek tmavé listové zeleniny). Suplementace vitaminu K je indikována jen vzácně, zejména jako prevence úbytku kostního minerálu při léčbě phenytoinem.

■ K léčbě osteoporózy prokázané denzitometricky a klinicky manifestní osteoporózy jsou indikovány aminobisfosfonáty (v tabletách podávaných jedenkrát týdně nebo měsíčně, v injekcích jedenkrát za čtvrt roku nebo v infuzi jedenkrát ročně), za kontrol DXA v ročních intervalech. Léčba by měla trvat nejméně tři roky až pět let. Před zahájením musí být vyloučena osteomalacie.2,3,31

■ Jako alternativa bisfosfonátů přicházejí v úvahu raloxifen a stroncium ranelát; také tato léčiva jsou v doporučeních DVO řazena do třídy A, vzhledem k nutnosti každodenního podávání však může být nižší compliance. U těžké manifestní osteoporózy jsou indikována osteoanabolika, jako je parathormon (teriparatid) nebo fragmenty. Tato léčiva jsou však podstatně dražší než bisfosfonáty a musejí být aplikována denně v subkutánních injekcích.

Závěry pro praxi

■ U všech pacientů s epilepsií by měl být před nasazením antiepileptik vyšetřen stav skeletu. Měření denzity kostního minerálu se provádí metodou DXA v oblasti bederní páteře a kyčle. Biochemické vyšetření je nezbytné k posouzení metabolismu vitaminu D.

■ Léčba osteoporózy by měla být zahájena ihned po stanovení diagnózy podle osteodenzitometrických kritérií, tedy ještě před vznikem zlomeniny, kdy je proces plně reverzibilní.

■ Diagnostika a léčba by měla probíhat podle doporučených postupů DVO z roku 2006.

Komentář

Autor: Prof. MUDr. Milan Bayer, CSc.

Většina starších antiepileptik má klinicky významné nežádoucí účinky. Novější přípravky jsou oproti původním velmi dobře snášeny. Současným trendem léčby epilepsie je monoterapie. Z přípravků první generace se nejčastěji používá valproát nebo carbamazepin, z druhé generace lamotrigin. První zmínky o možném poškození skeletu při léčbě antiepileptiky se v literatuře objevily začátkem sedmdesátých let minulého století. Převážná část publikovaných prací se zabývá nepříznivým vlivem různých antiepileptik na denzitu kostního minerálu (bone mineral density, BMD). Relativně často se zkoumanou skupinou stali dětští pacienti, protože během růstu a dospívání dochází ke kontinuálnímu nárůstu kostní hmoty a změny BMD jsou v čase velmi významné. Pokles BMD byl revizí dostupných studií na dětech doložen při terapii phenytoinem a phenobarbitalem, trvající déle než dva roky, u poloviny prací při léčbě valproátem a nebyl zaznamenán u carbamazepinu.1 Nicméně jiní autoři při porovnání negativního vlivu valproátu a carbamazepinu na vyvíjející se kostní tkáň nalezli po dvouleté léčbě statisticky významně sníženou BMD v oblasti bederní páteře u obou přípravků. U skupiny s carbamazepinem významně stoupala i plazmatická koncentrace alkalické fosfatázy a parathormonu, zatímco na koncentrace růstového faktoru podobného inzulinu ani jeho vazebného proteinu 3 neměla léčba kterýmkoli z přípravků vliv.2 Výstupy některých prací je ovšem třeba hodnotit velmi opatrně. U dětí není vymezen pojem osteopenie a denzitometrická definice osteoporózy podle WHO dosud platí pouze pro postmenopauzální ženy. Vyšetření bederních obratlů má nepochybně svoji validitu, ale měření v oblasti kyčle a/nebo předloktí není u dětí a dospívajících bráno jako standardní a nelze takové závěry zobecňovat. Během růstu koreluje BMD spíše s věkem kostním než kalendářním. Nutno brát v úvahu fakt, že u dětí na dlouhodobé monoterapii valproátem bývá kostní věk opožděn asi o jeden rok (nebylo to však popsáno u kombinované léčby). Při posuzování BMD je tedy vhodné korigovat nález vůči kostnímu věku vyšetřovaného jedince.3

Velmi zajímavá je studie 31 párů dospělých dvojčat, z nichž jedno užívalo déle než rok antiepileptika. Sledována byla BMD páteře, kyčle, krčku femuru a předloktí se zřetelem na následující parametry: léčba delší než dva roky; použití antiepileptik indukujících enzymy a věk nad 40 let. Potvrdilo se, že nemocní užívající antiepileptika déle než dva roky zejména preparáty indukující enzymy a jedinci starší než 40 let, mají významně nižší BMD 4. Nedostatkem studie je v převážné většině případů vyvození závěrů při hodnocení BMD na celém předloktí, ne jen jeho distální třetině. Rozdíly v závislosti na věku však byly prokázány i při měření v oblasti bederní páteře.

Významná pozornost je věnována patofyziologickým mechanismům, jimiž antiepileptika kostní tkáň negativně ovlivňují. Opakovaně je popisován zásah do metabolismu vitaminu D zvýšením aktivity jaterního cytochromu P450. Dochází tak k hydroxylaci cholekalciferolu na 24. uhlíku a množství dostupných aktivních metabolitů vitaminu D v organismu klesá. Tímto způsobem mohou kostní homeostázu ovlivnit zejména phenobarbital, carbamazepin, phenytoin, topiramat či primidon. Nedávno byl popsán nový možný účinek phenobarbitalu: pokles 25-hydroxylace cholekalciferolu v játrech. Aktivita 25-hydroxyláz byla v pokusu tlumena v závislosti na dávce phenobarbitalu, který zřejmě snižuje stabilitu příslušné mRNA.5 Uvedené patofyziologické děje nabývají na důležitosti ve světle prokázaného fenoménu – poměrně vysokého procenta nedostatečné saturace organismu vitaminem D u populací v řadě států. Člověk získává vitamin D převážně fotokonverzí v kůži ze 7-dehydrocholesterolu účinkem ultrafialového záření. V naší zeměpisné šířce a při současném způsobu života není pro značnou část obyvatel během roku expozice slunečnímu svitu dostačující a subklinický deficit vitaminu D bude pravděpodobně velmi častý. Zejména se to týká zimních měsíců, dále je zvýšené riziko u seniorů, neboť se změnami spojenými se stárnutím klesá postupně schopnost pokožky tvořit vitamin D až o tři čtvrtiny. Tyto faktory se s nepříznivým působením antiepileptik na metabolismus vitaminu D nepochybně sčítají. Indukce cytochromu P450 je však pouze jedním z více mechanismů, které se při antiepileptické léčbě na poškození kostní tkáně podílejí. Další pozorované patofyziologické děje, popisované v článku prof. Bartla (možná porucha intestinální absorpce kalcia, renální ztráty minerálů, ovlivnění koncentrací sexagenů, pokles mineralizace osteoidu nezávislý na vitaminu D) se jistě na výsledném negativním dopadu na skelet mohou podílet také. Nepřímé působení antiepileptik se uskutečňuje i jejich vlivem na CNS, kde mohou zhoršit nervosvalovou koordinaci, a zvýšit tak riziko pádu, při němž zejména u vyšších věkových kategorií ke zlomenině dochází. U 1 018 nemocných v porovnání s 1 842 zdravými jedinci se ukázalo, že riziko fraktury statisticky významně (p pro trend klesá pod 0,001) stoupá s dobou léčby, zejména po jednom roce terapie. Riziko bylo vyšší u žen než u mužů. Přitom nebylo podstatné, zda nemocní užívali antiepileptika indukující systém hepatálních cytochromoxidáz P450, či nikoli.6 Pokud se osteopatie způsobená antiepileptiky rozvine, má charakter osteoporózy a/nebo osteomalacie. Ne u každého při terapii antiepileptiky však musí k poškození skeletu dojít. Záleží na celé řadě faktorů genetických (vrozená predispozice k nižšímu množství kostní tkáně, exprese a citlivost receptorů pro vitamin D na kostních buňkách, nastavení a aktivita vlastního endokrinního systému atd.) i na vlivech zevního prostředí (typ, dávka a farmakokinetika použitého antiepileptika, fyzická aktivita, stav a způsob výživy). Jak už bylo řečeno, velká část publikovaných studií se zabývá změnami BMD. Je ale třeba si uvědomit, že hodnocení BMD představuje pouze jeden z možných pohledů při posuzování kvality kostní hmoty jako materiálu. Nejobjektivnější jsou proto pozorování, která dávají přednost sledování počtu fraktur. Jak uvádí v článku zmíněná podrobná metaanalýza Vestergaarda a spol. z roku 2005 (citace 50), pokles BMD u nemocných s epilepsií je v řadě prací příliš malý a pozorovaný nárůst rizika zlomenin nevysvětluje.

Základem péče o skelet pacienta léčeného antiepileptiky zůstává prevence. Vždy je nezbytné doporučení vhodné životosprávy s dostatečným příjmem kalcia (tab. 1),7 strategie prevence pádů a řádná suplementace vitaminem D. V současné době se dává přednost cholekalciferolu (D3) před ergokalciferolem (D2). Výše dávky jednoznačně stanovena není. Již snížená BMD vzrostla po ročním sledování u dospělých jen při podávání 4 000 IU vitaminu D denně,8 nižší dávka vliv neměla. V režimu běžné prevence a u dětí by nepochybně postačilo 1 000 IU denně, při známkách rozvinuté osteomalacie bude třeba dávku naopak zvýšit. Domnívám se, že v našich podmínkách není zcela nezbytné provádět vyšetření kostní denzitometrií u každého nemocného, který musí užívat antiepileptika. Ovšem v souladu se současnými doporučenými postupy7 je chronická antikonvulzivní léčba i u nás řazena mezi rizikové faktory rozvoje osteoporózy. Pokud je přítomen některý další z těchto faktorů, bude již vyšetření na místě. Při bolestech v zádech je indikován bočný skiagram příslušné části páteře k vyloučení kompresiv- ních změn obratlových těl. Standardní antiosteoporotická léčba by pak v současné době měla být zahajována jen tehdy, pokud nemocný splňuje kritéria osteoporózy podle platných doporučených postupů.9

Léčba antiepileptiky má jednu typickou vlastnost: vždy je dlouhodobá. A to s sebou přináší právě rizika plíživých komplikací, kterými je kostní tkáň pověstná. Ne nadarmo se i o klasické postmenopauzální osteoporóze hovoří jako o „tichém zloději kostí“. Choroba se klinicky může manifestovat až frakturou při neadekvátně malém inzultu. V posledních letech u nás zájem neurologů i pediatrů o „kostní zdraví“ nemocných při dlouhodobé léčbě antiepileptiky stoupá. Problematika bývá zastoupena mezi tématy doškolovacích akcí pro neurology a epileptology poměrně pravidelně. Přesto je třeba na tuto dříve neprávem opomíjenou možnou komplikaci léčby antiepileptiky neustále poukazovat. I v některých současných přehledových pracích v našem písemnictví se bohužel na možný negativní vliv antiepileptik na metabolismus vitaminu D a kalciofosfátovou homeostázu zapomíná. Virág a spol.10 popisují desetileté sledování 219 dětských a dospívajících epileptiků a velmi zevrubně se zabývají nežádoucími účinky léčby na gastrointestinální trakt, nervový systém i kůži, ale zmínka o kostní tkáni (až na literární odkaz na možnou osteomalacii u phenobarbitalu) chybí.

Je pravda, že dosud není jednota v názoru, jaký typ onemocnění kostní tkáně působením antiepileptik vzniká. Výsledky některých studií mohou být zkresleny malým počtem subjektů sledovaných nenáhodným výběrem, neodpovídající kontrolní skupinou nebo absencí úvah o možných dalších faktorech, jež mají na výstupy studie vliv. Již ale nepochybujeme, že dlouhodobá terapie antiepileptiky může být spojena s rozvojem metabolické osteopatie a iatrogenně zvýšeným rizikem zlomenin. Jejich patogeneze je pravděpodobně multifaktoriální. Do budoucna bude nutné lépe porozumět mechanismům vzniku těchto nežádoucích účinků, blíže určit rizika jejich manifestace při použití jednotlivých farmak a snažit se vytvořit postupy jejich prevence a léčby podle kritérií medicíny založené na důkazech.

Zdroj: