Osteoporóza – stále podceňovaná skrytá hrozba

Osteoporóza je nejčastějším metabolickým kostním onemocněním, které postihuje především ženy po menopauze a muže i ženy ve vyšších věkových kategoriích. Statistiky ukazují, že osteoporózou onemocní každá třetí žena a každý pátý muž starší padesáti let.

Nemoc se však může vyskytovat i v mladším věku. Tato choroba se celosvětově stává mimořádnou hrozbou, jen v ČR je odhadovaný počet pacientů s osteoporózou na cca 850 000, a toto číslo stále narůstá. Nejen z těchto důvodů byl již před časem 20. říjen vyhlášen Světovým dnem osteoporózy.

Diagnostika a léčba osteoporózy není pro společnost levná, ale následky nezjištěné a neléčené osteoporózy (léčení zlomenin, pracovní neschopnost, invalidita) jsou mnohem nákladnější. Není proto divu, že problematika osteoporózy dominovala také na letošním XIV. mezinárodním kongresu českých a slovenských osteologů, který probíhal od 8. do 10. září v Kongresovém centru ALDIS v Hradci Králové. Na nové možnosti léčby postmenopauzální osteoporózy, konkrétně nový přípravek denosumab, který byl před nedávnem uveden na český trh, se pak zaměřilo satelitní symposium společnosti Amgen.

Role přednášejících se ujali renomovaní odborníci: prof. MUDr. Vladimír Palička, CSc., dr.h.c., předseda výboru Společnosti pro metabolická onemocnění skeletu; MUDr. Jan Rosa z DC Mediscan, vědecký sekretář Společnosti pro metabolická onemocnění; doc. MUDr. Štěpán Kutílek, CSc., z dětského oddělení Pardubické krajské nemocnice a prof. MUDr. Jan Štěpán, DrSc., z pražského Revmatologického ústavu.

Statistiky a trendy jsou varující

Osteoporóza je skutečně závažné onemocnění, nicméně v České republice stále podceňované, nedostatečné vyhledávané, diagnostikované a léčené. Bohužel se mu stále věnuje malá a v některých případech ne zcela správná pozornost,“ předeslal v úvodu prof. Palička.

Připomněl, že i když nárůst výskytu zlomenin souvisí s přibývajícím věkem a změnou kostní hustoty, největší prevalence není u žen, které mají rozvinutou osteoporózu s hodnotami T skóre větší než ‑2,5 SD, ale daleko větší počet zlomenin se vyskytuje u těch osob, jež mají „pouze“ osteopenii.

„WHO na přelomu tisíciletí predikovala, že od roku 2000 do roku 2050 stoupne v Evropě počet zlomenin krčku femuru na trojnásobek dnešních hodnot, přestože přibývá informací o patofyziologii i metabolismu, zlepšují se diagnostické možnosti a dramaticky narůstají ty terapeutické.

Je třeba si uvědomit, že vedle zlomenin krčku femuru se vyskytují, byť v menších počtech, i další osteoporotické fraktury – především zlomeniny předloktí, obratlů či pažní kosti. Přitom každá z uvedených zlomenin, bez ohledu na lokalizaci, zvyšuje riziko následné fraktury.

Ze statistik například vyplývá, že dvě z deseti žen po menopauze, které utrpěly vertebrální frakturu, postihne další zlomenina obratle v následujícím roce. Skoro polovina žen, jež jsou hospitalizovány pro frakturu proximálního femuru, mají v anamnéze již nějakou další osteoporotickou zlomeninu,“ vypočítává prof. Palička. Dá se tedy říci, že předchozí zlomeniny predikují výskyt fraktur v budoucnosti, záleží jen na tom, do jaké míry se podaří díky účinné terapii jejich výskyt omezit.

Podmínkou efektivní léčby je dostupnost přípravků s vysokou účinností a bezpečností, které budou dobře tolerovány a budou mít vysokou adherenci. „Z pohledu účinnosti máme na výběr řadu přípravků, některé léky však mají méně, jiné více nežádoucích účinků, a s tím souvisí také rozdílná adherence k terapii. Zahraniční zkušenosti říkají, že méně než 50 % nemocných vydrží na léčbě déle než rok. I když jsme na tom u nás pravděpodobně o něco lépe, významná část nemocných z různých důvodů léčbu spontánně přeruší,“ upozorňuje prof. Palička.

Nadějné ovlivnění signální dráhy RANK/RANKL/osteoprotegerin

Jednou z nových účinných cest, kudy by se terapie mohla ubírat, je ovlivnění mezibuněčných regulací v systému RANK/RANKL/ osteoprotegerin. Tento systém se účastní na regulaci přestavby kosti s tím, že RANK ligand je hlavním mediátorem tvorby, funkce a přežívání osteoklastů, naproti tomu osteoprotegerin jako přirozený inhibitor RANK ligandu zabraňuje nadměrné vazbě RANKL na RANK v mezibuněčném prostoru, a tak inhibuje nadměrnou kostní resorpci.

„Rovnováha mezi produkcí RANKL a osteoprotegerinu předurčuje metabolické procesy v kosti. Při zvýšení produkce RANKL se aktivuje více osteoklastů, stoupá osteoresorpce, naopak při zvýšené tvorbě osteoprotegerinu je tento mechanismus bržděn a resorpce kosti fyziologicky klesá. Pokles produkce estrogenů v menopauze pak zvýší tvorbu RANKL, což je podkladem pro vznik postmenopauzální osteoporózy.

A právě nový přípravek denosumab působí podobným mechanismem jako osteoprotegerin – vyvazuje nadměrně produkovaný RANKL v mezibuněčném prostoru a zabraňuje aktivaci osteoklastů, čímž snižuje resorpci kosti,“ vysvětluje prof. Palička.

Denosumab jako plně humánní monoklonální protilátka proti lidskému RANK ligandu tak působí již ve stadiu aktivace osteoklastů inhibicí jejich dozrávání. Neváže se na povrch kosti a ani se nekumuluje ve skeletu. Působí v mezibuněčném prostoru, což zaručuje jeho rovnoměrnou distribuci jak v trabekulární, tak kortikální kosti. „Denosumab nezůstává navázán ve skeletu, což umožňuje rychlou reversibilitu útlumu kostní remodelace po vysazení léčby.

Farmakokinetický a farmakodynamický profil denosumabu umožňuje dávkování v jedné subkutánní injekci v intervalu šesti měsíců s tím, že použít ho lze také u pacientů s poškozením ledvin, včetně dialyzovaných, i u starších 65 let, a to v obou případech bez úpravy dávkování,“ dodává prof. Palička.

Denosumab vítězí ve srovnání s placebem i aktivním komparátorem

Účinnost denosumabu ve smyslu snížení rizika zlomenin demonstroval v následující přednášce MUDr. Rosa na výsledcích několika randomizovaných, placebem kontrolovaných studií.

Studie FREEDOM hodnotila vliv podání denosumabu na riziko osteoporotických zlomenin u 7 808 postmenopauzálních žen se známkami osteoporózy, trvala 36 měsíců a jejím primárním cílem byl vznik zlomenin obratlů. „Výsledky studie ukázaly, že denosumab v porovnání s placebem výrazně signifikantně snižuje riziko vzniku zlomenin obratlů, nonvertebrálních fraktur i zlomenin v oblasti kyčle. V oblasti páteře se jednalo o 68% snížení výskytu zlomenin vertebrálních těl, dále došlo k 20% poklesu všech nevertebrálních fraktur, včetně 40% redukce počtu zlomenin proximálního femuru,“ vypočítává MUDr. Rosa.

Srovnání účinnosti denosumabu s jiným antiresorpčním přípravkem přinesla studie DECIDE, která porovnávala jeho účinnost s alendronátem, představitelem často užívaného přípravku ze skupiny bisfosfonátů. Primárním cílem byl vliv podání těchto léků na změnu denzity kostního minerálu v oblasti proximálního femuru.

Dále byly sledovány oblasti lumbální páteře, proximálního femuru, trochanteru a distální části radia. To vše po dobu 12 měsíců u téměř 1 200 postmenopauzálních žen, které nebyly předléčeny jinou antiresorpční léčbou. Z výsledků vyplynulo, že ve všech měřených lokalitách bylo podání denosumabu spojeno s výrazně vyššími nárůsty denzity kostního minerálu v porovnání s alendronátem. S tím korelovalo hlubší ovlivnění kostní remodelace, jak na úrovni kostní resorpce, tak novotvorby.

„Další studie STAND si položila otázku, jak bude fungovat denosumab u nemocných, kteří již byli léčeni předchozí antiresorpční terapií, v tomto případě opět alendronátem. Design studie STAND byl obdobný jako u studie DECIDE – roční léčba buď denosumabem (60 mg jednou za šest měsíců), nebo alendronátem (70 mg jednou týdně), rozdíl byl v tom, že pacientky vstupující do studie byly minimálně šest měsíců před tím léčeny alendronátem.

Primárním cílem byla změna denzity kostního minerálu v oblasti proximálního femuru po jednom roce. Sekundárními cíly byly změny BMD v bederní páteři po 12 měsících a změny markerů kostní resorpce po třech měsících.

V souladu s výsledky studie DECIDE zde byly zaznamenány signifikantní změny ve prospěch denosumabu při hodnocení denzity kostního minerálu ve všech měřených oblastech a tento efekt nebyl ovlivněn trváním předchozí léčby alendronátem. Denosumab oproti alendronátu také výrazně snížil markery kostní resorpce a rovněž, i když méně významně, markery kostní formace,“ popisuje MUDr. Rosa.

Subanalýzy potvrzují účinnost i u těžké osteoporózy

Praktickou otázkou u nových léků je efekt přerušení, resp. obnovení léčby. Je známo, že vliv na kostní buňky odeznívá v případě kalcitoninu v řádu hodin, u estrogenu a raloxifenu v řádu dní a u bisfosfonátů v závislosti na jejich farmakologických vlastnostech v řádu měsíců až let.

„Určitá omezená data máme již u denosumabu. Z nich vyplývá, že po přerušení léčby denosumabem dochází rychle ke vzestupu kostní resorpce na úroveň jako před zahájením této léčby. Kostní resorpce dále stoupá a přetrvává delší dobu, což je spojeno s poklesem BMD bederní páteře, která ovšem zůstávala nad úrovní BMD, jakou mají pacienti neužívající denosumab. Jeho další aplikace s ročním odstupem vede k prudkému poklesu kostní resorpce a vzestupu denzity kostního minerálu, jež se po dalším roce dostává na úroveň, kde bychom ji očekávali při kontinuálním podání denosumabu,“ vysvětluje MUDr. Rosa.

Studie FREEDOM nemohla z etických důvodů zařadit do sledování mnoho pacientek s pokročilejšími formami osteoporózy. Průměrné desetileté riziko osteoporotické zlomeniny podle kalkulátoru FRAX u nich činilo v případě hlavních osteoporotických fraktur 18,6 % a u zlomeniny proximálního femuru to bylo 7,2 procenta.

Nabízela se tedy otázka, zda bude denosumab účinný také u pacientů s těžší formou osteoporózy. Na tu přinesla odpověď subanalýza studie FREEDOM u předem specifikované podskupiny pacientů, kteří splňovali kompozitní kritéria – věk vyšší než 70 let, prevalentní zlomenina obratlového těla ve vstupním období, vstupní BMD T skóre menší nebo rovno ‑3,0 SD v oblasti L páteře či proximálního femuru.

Další data v tomto smyslu přinesla i následná post‑hoc analýza u populace pacientů se vstupním BMD T skóre menší nebo rovno ‑2,50 SD, kteří tvořili 36 % studijní populace, či například u nemocných starších 75 let, jichž byla ve studii zhruba třetina. Výsledky uvedených analýz potvrdily, že také v populaci pacientů ve zvýšeném riziku vzniku nové zlomeniny měl denosumab signifikantně vyšší účinnost. Redukoval jak riziko vertebrálních fraktur, tak zlomeniny proximálního femuru.

Výsledek terapie podmiňuje také dobrá tolerance léku

O postavení nového antiresorpčního přípravku v současných doporučeních pro léčbu postmenopauzální osteoporózy hovořil v závěrečné přednášce prof. Štěpán. Připomněl, že úhradová vyhláška umožňuje v České republice podat denosumab jako lék první volby u žen s postmenopauzální osteoporózou a prodělanou osteoporotickou frakturou a jako lék druhé volby u pacientek, u nichž nemůže být (např. v případech prokázané kontraindikace, nesnášenlivosti nebo při projevech závažných nežádoucích účinků jiných antiresorpčních léčiv) použit jiný antiresorpční přípravek.

Podle SPC je tak denosumab indikován ke snížení rizika vertebrálních i nonvertebrálních fraktur a také zlomenin v oblasti kyčle, protože ve všech těchto oblastech prokázal v klinických studiích svou účinnost.

Tuto vysokou účinnost lze vysvětlit do velké míry prakticky 100% compliance při parenterálním podání denosumabu (v jedné subkutánní injekci v intervalu šesti měsíců).

„Naopak pokud compliance daného léku v praxi klesá například až k 50 %, jak tomu může být u některých perorálně podávaných léků, účinnost nemůže být taková, jakou bychom očekávali podle výsledků klinických studií,“ připomíná prof. Štěpán a dodává: „Studie předložené v rámci registračního řízení prokázaly, že denosumab zvyšuje denzitu kostního minerálu už po prvních dvou letech u všech pacientek.

Další prodloužení léčby tímto přípravkem po dobu šesti let vedlo ke kontinuálnímu nárůstu kostního minerálu ve všech sledovaných lokalitách, a to nezávisle na typu předchozí léčby. Po tuto dobu bylo také patrné přetrvávající snížení markerů kostní remodelace, bezpečnostní profil denosumabu se nezměnil, přípravek byl dobře tolerován a u žádné pacientky nevedla tato léčba k tvorbě neutralizačních protilátek.“

ton

Medical Tribune

Zdroj: Medical Tribune