Pagetova choroba v klinické praxi

Pagetova choroba je diagnostikována poměrně zřídka. Je sporné, zda je to díky opravdu nízkému výskytu v populaci nebo problematické diagnostice. I přes relativně vzácný výskyt i ve specializovaných ambulancích zaměřených na benigní metabolické osteopatie je to onemocnění, které je v současných podmínkách relativně lehce diagnostikovatelné (pokud se na něj myslí) a nově i dobře léčitelné.

Chtěli bychom demonstrovat kasuistiku pacientky s tímto onemocněním a na ní ukázat některé rysy tohoto onemocnění.

Kasuistika

U pacientky narozené v roce 1935, s menopauzou v 55 letech, hypertenzí, dyslipoproteinémií, jinak bez dalších nemocí, bez fraktur, byla prvně zjištěna vysoká hodnota ALP (alkalická fosfatáza) při náhodném vyšetření v roce 1995. Následně byla pacientka vyšetřena na ambulanci interního oddělení, při základním biochemickém vyšetření byly zjištěny hodnoty: ALP 7,9 μkat/l; S-Ca 2,23 mmol/l; dUCa 7,49 mmol/24 h.

Vzhledem k vysoké hodnotě ALP a nižší hodnotě S-Ca byl stav diagnostikován jako osteomalacie, začal být podáván vápník a vitamin D ve vyšších dávkách. Hodnoty ALP se ale při opakovaných vyšetřeních prakticky neměnily, pohybovaly se v rozmezí 6–7 μkat/l. Byly vyšetřeny další doplňující kostní markery: k-ALP zvýšená, odpovídající 4–5 μkat/l (tedy cca 60 % celkové ALP), DPD/kr zvýšené na 10,9 nmol/mmol.

Pacientka je stigmatizována trvale vysokou ALP, sdělovanou při každé návštěvě, i když jiné obtíže nemá, dorsalgie 0, trvale užívá vápník a vitamin D.

Při změně ošetřujícího lékaře a přehodnocení dosavadních výsledků a postupu je vyšetřena s ohledem na jinou možnou osteopatii.

Jako první vyšetření s pokusem stanovit lokalizaci místa vysoké aktivity ALP (a tedy lokality zvýšené kostní novotvorby) při absenci kostních a kloubních obtíží je provedena scintigrafie 99m-Tc-MDP. Ta prokazuje výrazně zvýšenou akumulaci radiofarmaka izolovaně v kalvě.

Proto bylo následně doplněno cílené rtg vyšetření na tuto oblast, nález odpovídá „plstěné kosti“ a je charakteristický pro postižení lbi při Pagetově chorobě.

Pacientka začala v únoru 2000 dostávat alendronát 10 mg jedenkrát denně s poměrně rychlým poklesem ALP (v říjnu 2000 se dostává na zatím nejnižší hodnoty 2,8 μkat/l), s poklesem markerů osteoresorpce na 6,0 nmol/mmol.

V dalších dvou letech dostává alendronát 70 mg jedenkrát týdně, následně i jedenkrát za dva týdny, s udržením suprese ALP na hodnoty kolem 2,5 μkat/l.

Po dvou letech je alendronát vysazen, pacientka sledována, kontrolována ALP, S-Ca.

Při vyšetření v prosinci 2006 opět zjištěna tendence k nárůstu ALP, která přesahovala 3 μkat/l.

Proto opět následně vyšetřena v osteologické ambulanci. Během tohoto vyšetření zjištěna hypakuze, pacientka následně vyšetřena na ORL, kde byla konstatována porucha sluchu již od nejnižších frekvencí, ztráta již ve 40–50 Hz, a v 2 000 Hz ztráta 30 dB. Doporučena vazoaktivní terapie, sluchadla.

Při provedeném laboratorním vyšetření zjištěny následující hodnoty: ALP 3,99 μkat/l, osteokalcin 51 ng/ml, PTH 56 pg/ml, CTX 655 pg/ml, S-Ca 2,34 mmol/l, dUCa 5,59 mmol/24 h).

S ohledem na tyto výsledky byl konstatován relaps Pagetovy choroby, v prosinci 2006 podáno 5 mg zoledronátu v infuzi.

V dubnu 2007 provedeno kontrolní vyšetření, laboratorní hodnoty včetně ALP na zatím nejnižších hodnotách za celé sledování – osteokalcin 28,4 ng/ml, ALP 1,26 μkat/l, CTX 160 pg/ml.

Užívá Torvacard (dyslipidémie), Cinarizin Lek + Gingio (ORL doporučení). Dále je podáván vápník k zabránění hypokalcémie a sekundární hyperparatyreózy, pacientka objednána na kontrolu po roce.

Diskuse

Tato pacientka demonstruje řadu obvyklých rysů, se kterými se v praxi setkáváme a které stojí za bližší pozornost:

1. Náhodnost diagnózy

Většina pacientů s Pagetovou chorobou je v praxi zjišťována náhodně po biochemickém (častěji) či radiologickém (méně často) vyšetření. Velmi často pacienti nemívají žádné obtíže, které by pro kostní metabolické onemocnění svědčilo.

Dle mezinárodních zkušeností je udávaná incidence překvapivě vysoká (v rozmezí 0,5–3 % z hospitalizova- ných pacientů), statistická čísla nejsou v ČR k dispozici, a tak musíme vycházet z mezinárodních zkušeností. Počty vyšetřených a léčených pacientů jsou ale v ČR velmi nízké, počet diagnostikovaných a léčených pacientů v roce 2006 nepřevýšil počet 100 v celé ČR.

2. Diferenciální diagnóza

V praxi je Pagetova choroba nejčastěji zjišťována při podrobném biochemické vyšetření a při něm zjištěné vysoké hodnotě ALP. Obvykle se při těchto hodnotách myslí na malignity, a proto bývají pacienti podrobně vyšetřováni. Není-li pacient z nějakého důvodu podrobněji vyšetřen a hodnota ALP zůstává vysoká po řadu měsíců (při normální hodnotě GMT, a tedy vyloučení hepatální složky), je lokální kostní proces a podezření na Pagetovu chorobu velmi vysoké.

Možnost osteomalacie je dnes méně pravděpodobná – její výskyt je velmi vzácný, a pokud jsou hodnoty ALP na zde uvedené úrovni, obvykle bývá výrazná hypokalcémie a s tím spojená hypokalciurie. Kalcémie nad dolní hranicí normy a hraničně vyšší kalciurie měla u pacientky diagnózu osteomalacie zpochybnit dříve, zvlášť při neefektivitě podávaných vyšších dávek vitaminu D.

3. Vyšetřovací postup

Pokud zjistíme asymptomaticky zvýšenou ALP, je nutné pátrat po zdroji (ložisku) zvýšené kostní novotvorby. Samozřejmě jednou z možností jsou kostní metastázy s výraznou složkou osteoblastickou (typicky karcinom prostaty), která by měla být vyloučena.

Nejvhodnější metodou v prvním sledu (i z hlediska nákladů) je scintigrafie skeletu značeným bisfosfonátem.

Při tomto rutinním vyšetření můžeme zjistit ložisko zvýšeného kostního obratu (které by při vysokých hodnotách ALP mělo být patrné).

Pokud dojde k lokalizaci vyššího kostního obratu pomocí radionuklidu (senzitivní, ale nespecifické vyšetření), je nutno vyloučit celou řadu chorobných stavů, a proto by měl následovat cílený rtg na tuto oblast.

Rtg bývá dále jednoznačný a není potřeba dalších specializovaných radiologických vyšetření (CT či MR).

Při podrobnějším biochemickém vyšetření bývá obvyklý, zde popsaný obraz – především dominantně zvýšená hodnota ALP na dvojnásobek a více nad horní hranicí normy hodnot, další zřejmě nejčastěji užívaný marker novotvorby – osteokalcin bývá zvýšen jen málo, rovněž markery osteoresorpce nebývají extrémně zvýšeny. Zde i v uvedeném případě jsou osteokalcin i markery osteoresorpce zvýšeny jen mírně, kalcémie i kalciurie se obvykle příliš neodchyluje od normy.

4. Symptomy dle postižení

V literatuře je popisována řada symptomů, které se ale v praxi vyskytují relativně málo a pro diagnózu onemocnění nejsou specifické. Z těch specifičtějších symptomů se může objevovat pocit dysestezie až mírné bolestivosti dané hypervaskularitou kostí. V tomto případě byla doprovodná pouze hypakuze, jejíž výskyt je u postižení kalvy častější a která bývá ireverzibilní.

5. Kdy léčit

Zůstává otázkou, kdy a koho léčit. Je celá řada indikací, závisejících jednak na symptomech, rizikovosti postižení daného úseku skeletu, jednak jen na hodnotě ALP jako hlavního sledovaného faktoru. I v podmínkách ČR je podání bisfosfonátů pro tuto indikaci omezeno jen vlastní diagnózou a rozhodnutím ošetřujícího lékaře, samozřejmě ale na toto rozhodování mohou mít vliv ekonomické parametry a vyšší náklady na tuto léčbu.

6. Terapie

Onemocnění je známo dlouhou dobu a s vývojem léčebných možností, nových indikací dříve používaných léků i nových léků se měnil i terapeutický přístup.

Dlouhou dobu zůstával prakticky jedinou možností parenterálně podávaný kalcitonin, který je ale nyní prakticky opuštěn ve prospěch bisfosfonátů a zůstává spíše teoretickou možností.

Byla zkoušena a používána celá řada bisfosfonátů podávaných perorálně či parenterálně.

Standardem po dlouhou dobu zůstával na začátku 90. let minulého století dlouhodobě celosvětově etidronát, ten měl ale řadu nevýhod a postupně ze zcela vytratil. V terapii Pagetovy choroby se začaly používat i další bisfosfonáty, které ale v ČR nebyly dostupné (tiludronát). Z bisfosfonátů dostupných u nás (alendronát, risedronát) byla celosvětově určitým zlomem schválená indikace alendronátu v dávce 40 mg denně (tedy čtyřnásobek obvyklé dávky používané pro terapii postmenopauzální osteoporózy). V roce 2000 byl tento perorální bisfosfonát prakticky jediným používaným p.o. bisfosfonátem v ČR. V klinické praxi v ČR se empiricky na některých specializovaných ambulancích pro léčbu tohoto onemocnění používal v menších dávkách (varianta 20 mg alendronátu denně se snižováním, či naopak 10 mg denně se zvyšováním, podle vývoje ALP, event. v ekvivalentu týdenního dávkování).

Dalším schváleným bisfosfonátem pro tuto diagnózu byl risedronát v dávce 30 mg jedenkrát denně. Tento lék v uvedené dávce byl také v ČR pro tuto indikaci registrován, ale v distribuci se neobjevil. V rámci klinického zkoušení byl testován i alendronát v podobě týdenní suspenze obsahující 280 mg alendronátu, ale vzhledem ke špatné gastrointestinální toleranci nebyl dále registrován a v praxi používán.

Další léčebnou možností bylo podání pamidronátu i.v. v opakovaných dávkách, neexistuje ale jasný konsensus v dávce a jejím opakování (30 mg v i.v. infuzi opakovat po třech dnech či rovnou v jedné infuzi 60–90 mg). Byl zkoušen též ibandronát vzhledem k jeho účinnosti v i.v. podání, používaný rovněž v onkologii pro terapii kostních metastáz. Testované dávky byly ale zřejmě suboptimální (obdobný problém se objevil při testování ibandronátu i.v. pro terapii postmenopauzální osteoporózy).

Zavedením zoledronátu do klinické praxe (zatím nejen pro léčbu Pagetovy choroby a v rámci onkologie a kostních metastáz, ale nově je již FDA schválen tento lék pro indikaci postmenopauzální osteoporózy) se objevila další možnost terapie. Podle dosavadních porovnání (s risedronátem, studie head- to-head s pamidronátem chybí) a účinnosti zoledronátu in vitro se jedná o zatím nejúčinnější postup v terapii tohoto onemocnění.

Uvedená kasuistika ukazuje účinek podávaného alendronátu (v roce 2000 v ČR dostupného p.o. bisfosfonátu) na pokles aktivity onemocnění, tento účinek byl patrný i při výrazně nižším než standardním doporučeném dávkování (10 mg denně a dále 70 mg 1× týdně vs. 40 mg denně), není to ale celosvětově uznávaná dávka pro léčbu tohoto onemocnění. Naopak podání 5 mg zoledronátu v krátké i.v. infuzi, které je schválené a dostupné v ČR, je v této indikaci schváleno celosvětově.

V uvedené kasuistice se relaps onemocnění projevil zjištěným opětovným nárůstem hlavního sledovaného parametru, ALP, až po šesti letech, i tak ale hodnoty ALP nedosáhly původních hodnot zjištěných před zahájením léčby alendronátem. Po podání zoledronátu došlo k rychlé úpravě hodnot ALP na zatím nejnižší hodnoty, které byly u pacientky dokumentovány. Vzhledem k výsledkům studií se zoledronátem a přetrvávání jeho účinku (zatím jsou k dispozici data po třech letech po podání, která ukazují na setrvalý účinek), není nutná biochemická kontrola častěji než jedenkrát ročně.

Zdroj: