Palbociclib v léčbě metastatického karcinomu prsu

Přístup k léčbě metastatického karcinomu prsu se za poslední roky výrazně změnil. Hlavním cílem léčby je nejenom prodloužení přežití, ale i čas do progrese a za dobré kvality života. Tento koncept odrážejí i všechna mezinárodní doporučení pro léčbu metastatického karcinomu prsu, která preferují léčbu sice účinnou, ale s co nejmenší toxicitou.

Pacientky s pozitivitou estrogenových receptorů (ER), tedy s nádory luminálními, u kterých lze očekávat odpověď na hormonální léčbu, by měly být v první, ale i dalších liniích léčby léčeny hormonální léčbou. Až po jejím selhání by měla přijít na řadu léčba chemoterapií. Hlavním problémem hormonální léčby je však vznik rezistence, která se dříve nebo později objeví.

Byla identifikována řada molekul, které by mohly ovlivnit vznik rezistence na hormonální léčbu. První molekuly, které byly v klinickém zkoušení, byly molekuly ovlivňující dráhu PI3K/Akt/mTOR. V současné době již byly prezentovány výsledky klinických studií, které hledaly přínos těchto molekul v léčbě metastatického karcinomu prsu. Dosud ale žádný z inhibitorů dráhy PI3K/Akt/mTOR neprokázal zlepšení léčebných výsledků po přidání k standardní léčbě (např. pictilisib v klinické studii PEGGY a FERGI). Další nadějí jsou molekuly ovlivňující ILGF (insulin like growth factor), HGF (hepatocyt growth factor), c‑MET, jakož i inhibitory cyklindependentní kinázy (CDK). Myšlenka na zlepšení léčebných výsledků ovlivněním CDK není nová. První inhibitory CDK však byly značně toxické, proto se do dalších fází studií nedostaly. Ukázalo se, že až inhibitory CDK 4/6 mají dobrou účinnost s přijatelnou toxicitou. Destabilizují komplex CDK4/6, který se zdá více specifický pro nádorové než normální buňky, čímž dochází k zástavě buněčného cyklu v nádorové buňce. Podle výsledků preklinických studií se navíc jedná o molekuly, které mají synergický efekt s hormonální léčbou (1). Důvodem je pokles aktivity komplexu cyklin D1‑CDK4/6 při inhibici buněčného cyklu zprostředkovaného antiestrogenní léčbou. V současné době je v klinickém zkoušení řada inhibitorů CDK 4/6. K nejúčinnějším patří palbociclib (PD‑0332991), ribociclib (LEE011) a abemaciclib (LY2835219). V současné době je jako jediný inhibitor CDK4/6 v Evropské unii registrován palbociclib – léčivý přípravek IBRANCE, a to od 9. listopadu 2016.

Výsledky klinických studií s palbociclibem

Palbociclib byl americkým úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA – Food and Drug Administration) schválen do první linie léčby metastatického ER pozitivního HER2 negativního karcinomu prsu v kombinaci s letrozolem na základě výsledků klinické studie fáze II vedené pod názvem PALOMA‑1/TRIO‑18. Do studie byly zařazeny pacientky s metastatickým ER pozitivním HER2 negativním karcinomem prsu bez předchozí léčby pro metastatické onemocnění. Pacientky byly rozděleny do dvou kohort. Do první kohorty byly zařazeny pacientky pouze na základě potvrzení pozitivity ER a negativity HER2. Do druhé kohorty musely mít pacientky potvrzenou amplifikaci CCDN1 (více než tři kopie) a ztrátu p16 (ztráta heterozygocity), což splňovalo přibližně 36 procent pacientek s luminálním B karcinomem prsu. Pacientky mohly být léčeny inhibitorem aromatázy v adjuvanci a byly stratifikovány na pacientky, které progredovaly po více než roce po ukončení léčby, do roku po ukončení léčby a na pacientky s de novo metastatickým karcinomem prsu. Primárním cílem studie bylo přežití bez progrese onemocnění (PFS – progression free survival). Sekundárními cíli byly léčebná odpověď (RR – response rate) a celkové přežití (OS – overal survival). Vzhledem k tomu, že po první interim analýze naznačovaly výsledky v kohortě 1 pozitivnější trend než v selektované kohortě 2, byly dále pacientky zařazovány pouze na základě pozitivity ER a negativity HER2. Medián PFS pro obě kohorty pacientek léčených kombinací letrozol a palbociclib byl 20,2 měsíce, pro skupinu léčenou letrozolem 10,2 měsíce (HR = 0,488; 95% CI 0,319–0,748; p = 0,0004). RR u pacientek s měřitelnou lézí byl 55 procent v rameni s kombinovanou léčbou a 39 procent u pacientek s monoterapií (p = 0,47). Trvání léčebné odpovědi u pacientek, které dosáhly kompletní remise (CR – complete response), bylo 20,3 měsíce, u pacientek, které dosáhly částečné odpovědi (PR – partial response), 11,1 měsíce. Přínos kombinační léčby byl pozorován napříč všemi předem definovanými podskupinami pacientek nezávisle na věku, předléčenosti a lokalitě metastáz. Největší přínos léčby byl pozorován u pacientek nepředléčených adjuvantní léčbou (HR = 0,341; 95% CI 0,194–0,599; p = 0,00004).

Předem byla plánována i analýza účinnosti palbociclibu u podskupin pacientek pouze s kostními metastázami a viscerálními metastázami. Větší redukce rizika progrese onemocnění byla pozorována u pacientek pouze s kostními metastázami (HR = 0,294; 95% CI 0,092–0,945; p = 0,0148) ve srovnání s pacientkami s viscerálními metastázami (HR = 0,547; 95%CI 0,317–0,944; p = 0,0137). Nejčastějšími nežádoucími účinky pozorovanými v kombinačním rameni byly neutropenie, leukopenie, únava a anémie (viz tabulku). Neutropenie grade (G) 3–4 byla pozorována u 55 procent pacientek s kombinační léčbou a u jednoho procenta pacientek léčených letrozolem. Podrobnější data o bezpečnosti a toleranci léku byla publikována v roce 2016 (3). Trvání neutropenie G3–4 bylo 7–8 dní. Přibližně polovina pacientek (51,8 procenta), které měly neutropenii, měly redukci dávek nebo přerušení léčby anebo oddálení léčby. U šesti procent pacientek musela být léčba ukončena. U léku nebyla pozorována kumulativní toxicita a po úpravě dávky mohla většina pacientek pokračovat v léčbě. Výskyt neutropenie ve studiích koreluje s výskytem infekčních komplikací. Ve studii PALOMA‑1/TRIO‑18 tato korelace pozorována nebyla. Infekce G3–4 byla zaznamenána pouze u jedné pacientky v rameni s palbociclibem.

Klinická studie fáze III vedená pod názvem PALOMA‑2 měla potvrdit příznivé výsledky klinické studie fáze II PALOMA‑1/TRIO‑18. Výsledky studie byly prezentovány na konferenci ASCO 2016. Do této randomizované, placebem kontrolované studie bylo za stejných podmínek jako ve studii PALOMA‑1/ TRIO‑18 zařazeno celkem 666 pacientek, které byly randomizovány v poměru 2 : 1 do větví s kombinační léčbou letrozol plus palbociclib vs. letrozol plus placebo. Studie se zúčastnilo celkem 180 center v sedmnácti zemích. Výsledky klinické studie PALOMA‑2 jsou konzistentní s výsledky klinické studie PALOMA‑1/TRIO‑18. Medián PFS u pacientek léčených kombinací byl 24,8 měsíce vs. 14,5 měsíce u pacientek léčených letrozolem (HR = 0,58; 95% CI 0,46–0,72; p < 0,000001). Klinický benefit byl 85 procent vs. 70 procent (OR = 2,39; p < 0,001). Incidence nežádoucích účinků byla vyšší u pacientek léčených kombinací (19,6 vs. 12,6 procenta). Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky byly, stejně jako ve studii PALOMA‑1/TRIO‑18, leukopenie a neutropenie (4).

Účinnost palbociclibu v kombinaci s hormonální léčbou fulvestrantem u ER pozitivního HER2 negativního karcinomu prsu v dalších liniích léčby zkoumá klinická studie fáze III vedená pod názvem PALOMA‑3. Celkem 521 pacientek bylo randomizováno v poměru 2 : 1 ve prospěch kombinace fulvestrantu s palbociclibem. Do studie mohly být zařazeny i pacientky pre‑ a perimenopauzální v případě, že současně dostávaly LH‑RH analog goserelin. Klinická studie PALOMA‑3 je tak první studií, kde byl fulvestrant zkoušen u skupiny pre‑ a perimenopauzálních pacientek. Zařazovacím kritériem byla rezistence na předchozí hormonální léčbu – inhibitor aromatázy u postmenopauzálních pacientek a tamoxifen u peri‑ a premenopauzálních pacientek. Asi třetina pacientek byla předléčena jednou linií chemoterapie pro metastatické onemocnění. Primárním cílem studie bylo PFS podle hodnocení zkoušejícího. Medián PFS byl 11,2 měsíce u pacientek s kombinací vs. 4,6 měsíce u pacientek s fulvestrantem (HR = 0,46; 95% CI 0,36–0,59; p < 0,0001) nezávisle na menopauzálním stavu pacientek. Klinický benefit u pacientek léčených kombinací byl 64 procent vs. 36 procent u pacientek léčených fulvestrantem (p < 0,0001). Výsledky celkového přežití pacientek zatím nelze vyhodnotit. U 395 pacientek byla ze vzorku plazmy vyhodnocena přítomnost mutace PIK3CA. Nebyl nalezen signifikantní rozdíl v léčebné odpovědi mezi pacientkami s prokázanou mutací PIK3CA a bez přítomnosti mutace (4). Byly hodnoceny další prediktivní biomarkery účinnosti, ale jediným prediktivním markerem účinnosti je pozitivita hormonálních receptorů a negativita HER2. Studie potvrdila konzistentnost výsledků léčby palbociclibem. Pozorované nežádoucí účinky byly shodné s pozorováním ve studiích PALOMA‑1 a 2. Nejčastěji se vyskytovaly neutropenie, leukopenie, anémie, trombocytopenie, stomatitida, alopecie a rash (vše p < 0,0001). Ve studii nebyla povolena primární profylaxe neutropenie růstovými faktory pro bílou krevní řadu (G‑CSFs). U pacientek s neutropenií G3–4 byla indikována modifikace léčebného režimu přerušením léčby, odklad dávky nebo redukce dávky. Použití G‑CSF bylo možné pouze v případě, že modifikace dávky nebyla považována za přijatelnou alternativu (5).

Diskuse

ER pozitivní karcinom prsu je nejčastějším podtypem karcinomu prsu. Primárním cílem systémové léčby metastatického onemocnění je prodloužení přežití pacientek, ale za dobré kvality života, tedy s minimálními nežádoucími účinky. Proto je základem všech mezinárodních doporučení pro léčbu ER pozitivního HER2 negativního karcinomu prsu hormonální léčba. Klinické studie PALOMA‑1/ TRIO‑18 a PALOMA‑2 jsou první studie, které shodně prokázaly signifikantní zdvojnásobení doby do progrese onemocnění přidáním palbociclibu k inhibitoru aromatázy do první linie léčby metastatického luminálního karcinomu prsu. Tento výsledek je nejenom statisticky, ale i klinicky signifikantní a byl podkladem ke schválení FDA pro kombinaci palbociclibu a letrozolu ke klinickému použití. V odborných kruzích se často diskutuje, jestli je pro schválení léku do klinického použití dostatečným důkazem účinnosti prodloužení PFS. ER pozitivní karcinom prsu je onemocnění, které je léčeno mnoha liniemi léčby a léčba může být heterogenní v obou ramenech, a proto lze OS u pacientek těžko srovnávat. Přínos kombinované léčby letrozolem a palbociclibem byl přínosný u všech podskupin pacientek. Vzhledem k ceně kombinace však bude nutné zvážit, které pacientky touto kombinací léčit. Pacientky s limitovaným onemocněním mohou být bezpečně léčeny samotnou hormonální léčbou. Kombinace hormonální léčby s palbociclibem zařazená do algoritmu léčby metastatického ER pozitivního karcinomu prsu může bezpečně oddálit léčbu chemoterapií. Vzhledem k velice dobré toleranci (kromě hematologické toxicity) tak může pacientkám výrazně prodloužit i aktivní část života.

Kliničtí onkologové se často obávají léčit pacientky s viscerálním postižením hormonální léčbou, i když tato léčba může být u některých fenotypů nádoru stejně účinná, ne‑li účinnější než chemoterapie. Stojí za povšimnutí, že podle analýzy podskupin měly i pacientky s viscerálními metastázami prospěch z léčby. Při diskusích o léku bývá často vyslovena obava z hematologické toxicity, hlavně z neutropenie. Ta však nebyla ve studiích spojena s vážnějšími infekčními komplikacemi. U pacientek léčených palbociclibem se doporučuje kontrola koncentrace neutrofilů v den 1 a 14 během prvních dvou cyklů. Doporučení byla vytvořena na základě zkušeností z klinických studií, ve kterých se neutropenie objevila časně, během prvních 20 až 28 dní.

V současné době probíhají další klinické studie s palbociclibem. Studie PEARL kombinuje palbocliclib a chemoterapii (capecitabin) u metastatického karcinomu prsu. Testování přínosu léčby inhibitory CDK 4/6 probíhá i u triple negativního karcinomu prsu. Zajímavý je koncept podání hormonální léčby s palbociclibem anebo bez něj u pacientek s vysokým rizikem relapsu.

Závěr

Inhibitory CDK se v současné době jeví nejúčinnější cílenou léčbou v kombinaci s léčbou hormonální. Současně splňují další důležitý parametr pro léčbu metastatického karcinomu prsu, kterým je dobrá tolerance léčby a bezpečnost. Probíhá řada dalších klinických studií, která hledá jejich optimální místo v algoritmu léčbu luminálního karcinomu prsu, včetně podání neoadjuvantního a adjuvantního u pacientek s vysokým rizikem relapsu. Otázkou do budoucna je, zda a u kterých pacientek bude mít místo samotná hormonální léčba a jaká bude sekvence léčby.

Dalšími inhibitory CDK 4/6, které již brzy vejdou do klinické praxe, jsou ribociclib a abemaciclib. Ribociclib je zkoušen v klinických studiích pod názvem MONALEESA‑1, 2, 3. Koncept studií je podobný jako u studií PALOMA, první výsledky byly prezentovány na konferenci ESMO 2016. Zdá se, že palbociclib a ribociclib jsou podobné látky, které mají stejný režim podání (tři týdny s následnou týdenní pauzou) a mají podobný profil toxicity a účinnost. Abemaciclib je zkoušen ve studiích MONARCH a zdá se být trochu odlišný svou toxicitou. Podává se kontinuálně a hlavním nežádoucím účinkem je gastrointestinální toxicita (nauzea, zvracení a průjem).

Literatura

1. Murphy CG, Dickler MN. The role of CDK4/6 inhibition in breast cancer. Oncologist. 2015;20:483‑490

2. Finn RS, Crown JP, Lang I et al. The cyclin‑ ‑dependent kinase 4/6 inhibitor palbociclib in combination with letrozole versus letrozole alone as first‑line treatment of oestrogen receptor‑positive, HER2‑negative, advanced breast cancer (PALOMA‑1/TRIO‑18): a randomised phase 2 study. Lancet Oncol. 2015;16(1):25–35

3. Finn RS, Crown JP, Ettl J et al. Efficacy and safety of palbociclib in combination with letrozole as first‑line treatment of ER‑positive, HER‑ 2‑negative, advanced breast cancer: expanded analyses of subgroups from the randomized pivotal trial PALOMA‑1/TRIO‑18. Breast Cancer Res. 2016 Jun 28;18(1):67

4. Cristofanilli M, Turner NC, Bondarenko I et al. Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone‑receptor‑positive, HER2‑negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA‑3): final analysis of the multicentre, double‑blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2016 Apr;17(4):425–439

5. Verma S, Bartlett CH, Schnell P et al. Palbociclib in Combination With Fulvestrant in Women With Hormone Receptor‑Positive/HER‑ 2‑Negative Advanced Metastatic Breast Cancer: Detailed Safety Analysis From a Multicenter, Randomized, Placebo‑Controlled, Phase III Study (PALOMA‑3). Oncologist. 2016 Oct;21(10):1165–1175

6. IBRANCE – Souhrn údajů o přípravku (SPC)

Zdroj: