Pandemie se mění v endemii – co to znamená pro pacienty s vysoce účinnou léčbou RS

„Očkování proti COVID‑19 není synonymem pro prevenci infekce SARS‑CoV‑2,“ zdůraznil hned v úvodu svého příspěvku věnovaného otázkám imunitní odpovědi na vakcinaci u pacientů s RS léčených anti‑CD20 B‑buněčnou depleční terapií prof. Shane Crotty, PhD, z Center for Infectious Disease and Vaccine Research, La Jolla Institute for Immunology, USA.

Míru ochrany získané po očkování obecně lze podle jeho sdělení, které bylo v rámci programu kongresu ECTRIMS součástí sympozia podpořeného společností Roche, definovat více způsoby – jako prevenci infekce, jako prevenci symptomatického průběhu infekčního onemocnění nebo jako prevenci hospitalizace a úmrtí. A právě v posledně jmenovaném módu byly studovány i vakcíny proti COVID‑19.

Spektrum možných průběhů onemocnění způsobeného infekcí SARS‑CoV‑2 je velmi široké – od asymptomatického přes jen málo symptomatický, symptomatický podobný nachlazení, symptomatický podobný chřipce až po symptomatický s potřebou hospitalizace nebo intenzivní péče. U posledně jmenovaných případů může být průběh fatální. „Účelem všech v současnosti schválených vakcín proti COVID‑19 je tedy prevence těžkého průběhu onemocnění,“ zdůraznil prof. Crotty.

Dále uvedl, že k pochopení toho, které imunitní mechanismy se do eliminace infekce zapojují, je důležité vědět, kde a jak nový koronavirus působí. „Velmi rychle se replikuje hned v místě vstupu, tedy v ústní a nosní dutině – to je důvod, proč je přenosný již v průměru čtvrtý den od infekce, zatímco symptomy se dostaví až šestého dne. V plicích, pokud do nich pronikne, se naopak replikuje pomalu, proto těžký průběh s hospitalizací vídáme až 21 dnů po infekci,“ zrekapituloval prof. Crotty s tím, že jak vidno, zastavit SARS‑CoV‑2 je pro imunitní systém poněkud komplikované.

Jádrem úspěchu očkování proti COVID‑19 je podle jeho sdělení stimulace adaptivní imunitní odpovědi a vytváření imunitní paměti. Ochranu před infekcí v místě vstupu zajišťují především neutralizační protilátky, v menší míře se na ní podílejí T buňky. Na ochraně před těžkým průběhem a hospitalizací se zase více podílejí paměťové B buňky, CD4+ T buňky a „zabijácké“ CD8+ T buňky.

U pacientů s RS, kteří jsou léčeni anti‑CD20 B‑buněčnou depleční terapií, může být oslabena produkce protilátek a odpověď paměťových B buněk na vakcínu proti COVID‑19. To však podle prof. Crottyho neznamená, že by očkování u nich nefungovalo. Hlubší vhled do celé problematiky nabízí recentně publikovaná práce (Apostolidis et al.) v Nature Medicine.

„Z pacientů s RS léčených monoklonálními protilátkami proti CD20 jich v porovnání se zdravými kontrolami 25.–30. den po druhé dávce mRNA vakcíny vyvinulo dostatečnou protilátkovou ochranu jen 50 procent,“ uvedl prof. Crotty. Zdá se však, že v zájmu dosažení protektivního účinku se u nich uplatňují určité imunitní kompenzační mechanismy. Ve stejné práci byla totiž měřena i CD4+ T‑buněčná odpověď (srovnatelná se zdravými kontrolami) a antigen‑specifická CD8+ T‑buněčná odpověď (u pacientů s RS léčených anti‑CD20 silnější než u zdravých kontrol).

Od CD4+ T‑buněčné odpovědi se odvíjí i doporučení pro podání třetí posilovací dávky vakcíny pacientům s RS s B‑buněčnou depleční léčbou. Prof. Crotty uvedl, že v klinických studiích bylo u imunokompromitovaných pacientů pozorováno, že pokud měli T‑buněčnou odpověď po dvou dávkách vakcíny, po té třetí byla pravděpodobná i protilátková odpověď.

Z doporučení amerických Center pro kontrolu a prevenci nemocí (CDC) i britských národních autorit vyplývá, že cílem „boosteru“, tedy posilovací dávky je:

• posílit buněčnou paměť, pokud je pacient imunokompromitovaný nebo pokud imunita v populaci klesá (odtud doporučení pro přeočkování osob starších 65 let založené na předpokladu vyvanutí ochrany),
• rozšířit ochranu, pokud to může zvýšit účinnost proti cirkulujícím variantám nebo pokud se objeví nová varianta unikající imunitnímu dohledu navozenému vakcinací.

Protože protilátková odpověď je jen střípkem celé mozaiky ochrany, shodl se prof. Crotty v následné diskusi s ostatními přednášejícími, že samo měření koncentrace protilátek u pacientů s RS (a obecně v populaci) nemá zásadní vypovídací hodnotu – i s ohledem na variabilitu jednotlivých v současnosti používaných testů.

Lze v praxi optimálně sladit terapeutický režim RS s načasováním vakcinace?

Aktuální mezinárodně platná doporučení MS International Federation (MSIF) říkají, že všichni pacienti s RS by měli být očkováni proti COVID‑19, a to bez zbytečných odkladů, protože všechny schválené očkovací látky jsou u nich účinné a dobře snášené.

Prof. Joseph R. Berger z Penn Neuroscience Center, Perelman Center for Advanced Medicine, University of Pennsylvania, USA, konstatoval, že odborné diskuse se vedly – a stále ještě vedou – kolem správného načasování očkování proti COVID‑19 v závislosti na podávání vysoce účinné léčby modifikující chorobu (DMT).

„MSIF uvádí, že schválené vakcíny jsou doporučovány i osobám s RS s vysoce účinnou terapií a vykazují u nich příznivý bezpečnostní profil. Riziko závažného průběhu COVID‑19 proto má u nich být nadřazeno nad načasování vakcinace. Nicméně se zde uvádí i to, že je možno zvážit, jak podání vakcíny optimálně sladit s vysoce účinnou imunosupresivní terapií,“ uvedl prof. Berger.

Ve své prezentaci se podělil o to, jak on sám ve své praxi na základě publikovaných dat a personalizovaného přístupu harmonizuje očkování proti COVID‑19 u svých pacientů s RS léčených anti‑CD20 B‑buněčnou depleční léčbou, konkrétně okrelizumabem.

• Pacienti dosud nevakcinovaní proti COVID‑19 a neléčení okrelizumabem

• S primárně progresivní RS (PP RS): odložené zahájení léčby okrelizumabem měsíc po dokončení plné vakcinace mRNA vakcínou (u vakcíny s virovým vektorem lze zvážit zkrácení této doby). „Vycházím z toho, že přirozený průběh PP RS zásadně neovlivní, dostane‑li pacient vysoce účinnou léčbu dnes, za týden, nebo za měsíc,“ podotkl prof. Berger.
• S relabujícími formami RS (RRS) s agresivnějším průběhem: zahájit léčbu okrelizumabem bez odkladu, zvážit odložení vakcinace o tři měsíce po první infuzi. „Ovlivnit včas průběh těchto forem RS je z mého pohledu naléhavější potřebou,“ uvedl prof. Berger.
• S RRS s mírnějším průběhem a bez aktuálně přítomné klinické či radiografické aktivity: zvážit odložení zahájení léčby okrelizumabem až po dokončení plné vakcinace, zohlednit lze ale i přání samotného pacienta.

• Pacienti dosud nevakcinovaní proti COVID‑19, již léčení okrelizumabem

• Ve vysokém riziku infekce COVID‑19: vakcinovat bez ohledu na termín podání infuze okrelizumabu.
• V nízkém riziku infekce COVID‑19: vyčkat ≥ 3 měsíce po poslední infuzi okrelizumabu a druhou dávku mRNA vakcíny podat ne později než jeden měsíc před další infuzí.

• Pacienti již očkovaní proti COVID‑19 a léčení okrelizumabem

• Konsensus uplatňovaný penn­syl­ván­skou univerzitou založený na doporučení MSIF a na datech mRNA vakcíny Pfizer/BioNTech: podat včas booster (po šesti měsících od ukončení očkování), v ideálním případě tři až pět měsíců po poslední infuzi okrelizumabu a ne dříve než jeden měsíc před následující infuzí.

„Osobně jsem v praxi nezaznamenal, že by pacienti s RS léčení okrelizumabem měli po očkování slabší imunitní odpověď a ani v literatuře jsem se u nich nesetkal s daty o průlomových těžkých průbězích či vyšší míře hospitalizací,“ konstatoval prof. Berger. Samozřejmě výsledky velkých studií zatím stále chybějí, vycházet je třeba jen z měkkých dat. Jednoznačná vědecká doporučení budou pro budoucnost nezbytná, jenže rozhodnutí je třeba přijímat tady a teď. A jak prof. Berger závěrem připomněl, již sir William Osler, považovaný za zakladatele moderního lékařství, pravil: „Medicína je věda nejistoty a umění pravděpodobnosti.“

V diskusi, která následovala, se poté (přesně v duchu výše uvedeného citátu) přednášející dotkli oblasti, pro kterou dosud žádné důkazy neexistují – měli by posilovací dávku vakcíny proti COVID‑19 dostat i ti pacienti s RS léčení okrelizumabem, kteří byli plně očkováni, ale onemocnění přesto prodělali? Shodli se na názoru prof. Crottyho, že i přes absenci doporučení by neměl být důvod jim booster nepodat – naopak lze po něm v kombinaci s prodělaným onemocněním předpokládat vyšší míru posílení imunity.

Kterým směrem soustředit pozornost v zájmu dalšího zlepšování péče o pacienty s RS

Co ukázala pandemie a co z toho je možno přenést do fáze, kdy se COVID‑19 stává onemocněním endemickým – na to se zaměřila dr. Jacqueline A. Nicholasová z OhioHealth Riverside Methodist Hospital, Columbus, USA.

Stejně jako její předřečníci souhlasila s tím, že stále trvá potřeba robustních kontrolovaných studií týkajících se očkování pacientů s RS užívajících vysoce účinnou DMT. „Jen během roku 2020 bylo o COVID‑19 publikováno přes 150 000 odborných článků, více než 30 000 z nich byly preprinty, které neprošly recenzním řízením. Data byla reportována z klinické praxe u malých populací. I proto stále dostatečně nerozumíme imunitní odpovědi pacientů s RS na infekci SARS‑CoV‑2,“ uvedla dr. Nicholasová.

Ideální by bylo identifikovat u osob s RS léčených DMT takové charakteristiky, které by předurčovaly jejich individuální imunitní reakci na očkování. A také najít odpověď na otázku, zda je mezi schválenými vakcínami taková, která by byla pro tuto populaci optimální volbou.

Druhým poznatkem z pandemie je měnící se pohled na poskytování vzdálených telemedicínských služeb. „Včasné zahájení účinné léčby je pro další osud pacientů s RS klíčové. To předpokládá i včasné rozpoznání progrese onemocnění u ‚stabilních‘ pacientů, jejich lepší monitoring a individualizaci terapeutických plánů ‚šitých na míru‘ jejich potřebám a charakteru jejich onemocnění,“ zdůraznila dr. Nicholasová.

U pacientů byla během pandemie zanedbávána především jejich symptomatologie, protože se narušil standardní režim pravidelných kontrol v centrech. Kvůli tomu mohly být mnohdy přehlédnuty známky počínající progrese a opožďovala se potřebná změna terapie.

„Telemedicína má jistě své limity. Pokud nemá pacient k dispozici stabilní internetové připojení s dobrou kvalitou přenosu obrazu a zvuku, lékař si na dálku jen těžko může udělat správnou představu. Řadu důležitých testů nelze ani telemedicínsky provést,“ připomněla dr. Nicholasová a dodala, že používání těchto služeb je problematické i u pacientů s kognitivní dysfunkcí. Obecně nemocní bez odpovídajícího počítačového či mobilního vybavení a bez kvalitního internetového připojení nemohou telemedicínských služeb dostatečně využít, a pak nemusejí být spokojeni ani s péčí celkově. Na druhé straně ovšem připomněla, že nemalá část jiných si na vzdálené konzultace během lockdownu velmi dobře zvykla. I nyní si pochvalují, že nemusejí cestovat za kontrolami do center, když např. v důsledku své RS trpí výraznou únavou.

Je tedy jasné, že se v oblasti telemedicínského sledování otevírají cesty pro využití validovaných mobilních aplikací, jakou je např. Flood­light MS, nabízející digitální monitoring (kontinuální nebo mezi jednotlivými návštěvami zdravotnického zařízení) a poskytující objektivní data o pacientově fungování a výkonnosti.

Třetí výzvou je individualizovaná a personalizovaná léčba, která např. v případě okrelizumabu může poskytnout lepší kontrolu onemocnění při adekvátní míře deplece B buněk. Během loňského kongresu MSVirtual byla prezentována analýza vztahu mezi expozicí léku a odpovědí (Hauser). Vyšší dávky okrelizumabu (1 200 mg/< 75 kg hmotnosti, resp. 1 800 mg/≥ 75 kg) zajistily stabilnější sérové koncentrace účinné látky, čímž je možné dále redukovat riziko progrese disability bez kompromisů volby mezi prospěchem a rizikem.

A konečně za čtvrté, jak závěrem zdůraznila dr. Nicholasová, pokročil i výzkum nových léků, jako jsou inhibitory Brutonovy tyrosinkinázy, které cílí na zánět jak mimo CNS, tak přímo v mozku (v klinickém zkoušení jsou fenebrutinib, tolebrutinib a evobrutinib), nebo remyelinizační léčba, která může mít neuroprotektivní a regenerační účinek (temelimab, simvastatin).