Parkinsonova nemoc

SOUHRN

Parkinsonova nemoc začíná typicky ve věku kolem 60 let. Projevuje se parkinsonským syndromem (bradykinezí a nejméně jedním z následujících příznaků – rigiditou a klidovým tremorem), dalšími motorickými a celou řadou nemotorických symptomů (neuropsychiatrické symptomy, spánkové poruchy, autonomní poruchy, hyposmie, nespecifické symptomy jako únava, bolest). V průběhu nemoci se objevují hybné komplikace (nejčastější je wearing‑off – zhoršení hybného stavu na konci účinku dávky levodopy). Kromě farmakoterapie (levodopa, dopa agonisté, amantadin) a rehabilitace jsou u vybraných pacientů dostupné invazivní léčebné metody. Z nich se nejvíce používá hluboká mozková stimulace (DBS) a kontinuální aplikace Duodopy nazojejunální sondou.

Klíčová slova: parkinsonský syndrom · nemotorické symptomy · hybné komplikace

SUMMARY

Parkinson‘s disease typically begins around the age of 60. It is manifested by parkinsonian syndrome (bradykinesia and at least one of the following symptoms – rigidity and rest tremor), other motor symptoms and a variety of non‑motor symptoms (neuropsychiatric symptoms, sleep disorders, autonomic disorders, hyposmia, non‑specific symptoms such as fatigue, pain). In the course of the disease motor complications appear (wearing‑off is the most common – worsening of motor symptoms at the end of the effect of levodopa dose). In addition to drug therapy (levodopa, dopa agonists, amantadine) and rehabilitation, invasive treatment methods are available for selected patients. The most commonly used methods are deep brain stimulation (DBS) and continuous application of Duodopa by means of intestinal tube.

Key words: parkinsonian syndrome · non‑motor symptoms · motor complications

ÚVOD

Parkinsonova nemoc (PN) je chronické progresivní neurodegenerativní onemocnění, které se vyskytuje u více než 1 % osob starších 60 let. Jedná se o druhé nejčastější neurodegenerativní onemocnění v populaci. Projevuje se motorickými a nemotorickými příznaky. K typickým a charakteristickým symptomům nemoci patří motorické příznaky splňující kritéria pro parkinsonský syndrom – bradykineze (pohybové zpomalení) a nejméně jeden z následujících symptomů – svalová rigidita (ztuhlost) a klidový tremor (třes).¹

Prevalence PN je cca 120–180 případů na 100 000 obyvatel, přičemž prevalence u osob starších 60 let je 1 000 případů na 100 000 osob. Incidence v této věkové kategorii dosahuje 1 %, ale ve skupině osob starších 80 let jsou to již 4 %. U PN je jen velmi lehká převaha postižení mužů nad ženami (1,2 : 1).^1–3

PATOGENEZE PARKINSONOVY NEMOCI

Hlavním neuropatologickým nálezem nemoci je depigmentace jader substantia nigra (v mezencefalu) a locus coeruleus (v pontu), úbytek neuronů, glióza a přítomnost cytoplazmatických inkluzí, tzv. Lewyho tělísek v neuronech, a axonálních inkluzí, tzv. Lewyho neuritů. Základní komponentou Lewyho tělísek a Lewyho neuritů je patologický α‑synuklein. Fyziologický α‑synuklein je presynaptická bílkovina nacházející se v buňce ve formě tetrameru. Pravděpodobně se účastní vezikulárního transportu a regulace dopaminergního přenosu. Exprimuje se v různých částech centrálního, ale i periferního nervového systému. Za patologických stavů se mění konformace α‑synukleinu, tvoří se neurotoxické oligomery a z nich pak vznikají cytoplazmatické agregáty.^3,4

Dle prací H. Braaka a spolupracovníků jsou Lewyho tělíska přítomna postupně v predilekčních oblastech mozku v šesti stadiích (označováno jako Braakova hypotéza). V počátečním prvním preklinickém stadiu se nacházejí v nucleus dorsalis nervi vagi v medulla oblongata. Ve druhém preklinickém stadiu se rozšiřují v mozkovém kmeni a dále do bulbus olfactorius a nucleus olfactorius anterior (v tractus olfactorius). Ve třetím klinickém stadiu se již nacházejí v typických lokalitách – v substantia nigra mezencefala a locus coeruleus v pontu. Ve čtvrtém stadiu zasahují difuzněji do mezencefala, do bazálního diencefala a do temporálního mezokortexu. V pátém stadiu se rozšiřují do senzorických asociačních oblastí neokortexu a prefrontálního kortexu a v šestém stadiu se tyto změny ještě více zvýrazňují.^2,5,6

ETIOLOGIE PARKINSONOVY NEMOCI

V etiologii PN se uplatňují jednak multifaktoriální příčiny (sporadické formy onemocnění), jednak genetické příčiny (dědičné monogenní formy onemocnění).

Multifaktoriální příčiny nejsou zcela známy. Na patologii α‑synukleinu se mohou podílet zvláštnosti genomu, systémového metabolismu a specifické vzájemné působení exogenních faktorů spolu s věkem. Řada neurotoxinů, zejména pesticidů (např. rotenon, paraquat) může iniciovat konformační změny α‑synukleinu a přispívat ke vzniku Lewyho tělísek v neuronech. Pesticidy mohou také narušovat dýchací řetězec v mitochondriích, vyvolávat oxidační stres a apoptotické reakce a narušovat aktivitu ubikvitin‑proteazomového systému. Existují také neurotoxiny (6‑hydroxydopamin, MPTP – N‑metyl‑4‑fenyl‑1,2,3,6‑tetrahydropyridin), které specificky způsobují zánik dopaminergních neuronů v důsledku tvorby toxických metabolitů zprostředkované monoaminooxidázou B (MAO‑B). Jiné látky (např. mangan, železo, metanol) se v určitých koncentracích a délce exspirace mohou podílet na vzniku patologického α‑synukleinu.^1–3

Genetické příčiny PN se uplatňují ve zhruba 5–10 % případů. Riziko vzniku PN u příbuzných prvního stupně se udává v rozmezí 4–10 %. Familiární forma nemoci má monogenní typ dědičnosti. Existuje nejméně 20 genetických lokusů, které jsou zodpovědné za dědičné formy PN. Tato genetická heterogenita je podkladem variability fenotypového projevu familiární PN. Takzvaný common variant fenotyp PN je většinou spojen s autozomálně dominantním (AD) přenosem a četnost monogenní mutace se udává v 1–3 %. Naproti tomu u tzv. early‑ onset variant fenotypu nemoci jde o převážně autozomálně recesivní (AR) typ přenosu a mutace jsou přítomny až ve 20 %. Mezi nejčastější monogenní formy PN patří PARK1 (gen SNCA, chromozom 4q21, AD dědičnost), PARK2 (PARK2‑parkin, 6q25‑q27, AR), PARK6 (PINK1, 1p35‑p36, AR), PARK7 (DJ‑1, 1p36, AR), PARK8 (LRRK2‑dardarin, 12q12, AD) a PARK17 (VPS35, 16q12, AD). Na vzniku PN se však mohou podílet i polymorfismy a mutace v řadě dalších kandidátních genů. Například mutace v genu glukocerebrosidázy (GBA), který kóduje lysozomální enzym, vede u heterozygotního nosičství až k pětinásobně zvýšenému riziku vzniku nemoci.^1,3,7 

PATOFYZIOLOGIE PARKINSONOVY NEMOCI

Z patofyziologického hlediska je základním mechanismem vzniku PN ztráta dopaminergních neuronů substantia nigra pars compacta v mezencefalu s následnou dopaminergní hypofunkcí ve striatu bazálních ganglií, která se projeví bradykinezí, hypokinezí (zmenšením rozsahu pohybů), rigiditou a klidovým třesem. Dysfunkce dalších neurotransmiterových systémů (např. noradrenalinu v locus coeruleus, serotoninu v nuclei rapheales, GABA ve striatu a v substantia nigra pars reticularis, acetylcholinu v nucleus pedunculo‑pontinus a nucleus basalis Meynerti) se účastní vzniku dalších motorických a nemotorických příznaků nemoci.¹

VĚKOVĚ PODMÍNĚNÉ VARIANTY PARKINSONOVY NEMOCI

Nejlépe prokázaným nezávislým rizikovým faktorem PN je věk. Průměrný věk na počátku PN je kolem 60 let. Tato klinická forma nemoci se vyskytuje u cca 80 % pacientů a označuje se jako tzv. common variant. Podle převažující motorické složky má tři hlavní klinické formy – akineticko‑rigidní typ, tremor dominantní typ a smíšený typ.^1,2,3,8 Asi 10 % pacientů onemocní již před 40. rokem života. Tato forma nemoci se označuje jako tzv. early‑onset variant. U ní můžeme rozlišovat ještě tzv. juvenile‑onset variant se začátkem motorických příznaků nemoci před 21. rokem života a tzv. young‑onset variant se začátkem ve věkovém rozmezí 21–40 let. Early‑onset variant PN se odlišuje od common variant zejména manifestací dystonie již v počátečních stadiích nemoci, časnějším nástupem léčbou navozených hybných komplikací a pomalejší progresí nemoci.^1–3

Dalších 10 % pacientů onemocní až po 75. roce života, tuto formu nemoci označujeme jako tzv. late‑onset variant.^1–3

VÝVOJ SYMPTOMŮ PARKINSONOVY NEMOCI

Parkinsonova nemoc může začínat prodromálními projevy – poruchou čichu, zácpou, depresí, poruchami spánku, svalovými a kloubními bolestmi, bolestí zad, paresteziemi či ztrátou výkonnosti, které se objevují několik let před začátkem rozvoje typických motorických symptomů. Postupnou progredující ztrátou dopaminergních neuronů mezencefala se zvýrazňuje bradykineze a hypokineze. Tyto příznaky se manifestují zpočátku asymetricky a na akrech končetin. Postupně se objevují axiálně a vedou k hypomimii (snížené mimice) a k poruchám chůze se zpomalením tempa a zkrácením kroku. Přidružují se také obtíže s prováděním více sdružených pohybů najednou. Později se objevují akineze (neschopnost započít pohyb), hezitace (váhání na počátku pohybu) a freezingy (náhlé zamrznutí při pohybu, zejména v úzkém prostoru). Hezitace a freezingy mohou být potlačeny senzorickými triky (zrakové podněty – nutnost překonat překážku, sluchové podněty – pravidelný rytmus při chůzi), které aktivují funkční okruhy bazálních ganglií. Někdy je možné pozorovat tzv. paradoxní kinezi, kdy se objeví stav náhle zlepšené hybnosti v důsledku výrazně prožité pozitivní emoce. Klidový tremor, který má pomalou frekvenci 4–6 Hz, začíná také zpočátku asymetricky a na distálních částech končetin. Jeho amplituda se zvyšuje ve stresových situacích. Rigidita se objevuje zpočátku zejména v axiálním svalstvu, kde má za následek flexní držení šíje, trupu a později i končetin. Objevuje se také ztráta synkinezí končetin (souhyby horních končetin při chůzi), mikrografie (zmenšení písma) a poruchy řeči typu hypofonie (snížená hlasitost řeči), dysprozodie (poruchy melodičnosti řeči), hypokinetické dysartrie (tichá, setřelá, mumlavá řeč) a tachyfemie (zrychlené tempo řeči, která je až nesrozumitelná). Postupně progreduje posturální instabilita, objevují se pomalé a nejisté otáčky, dále tzv. pulze (náhlá tendence k pádu bez pocitu závrati) a festinace (kolísání rychlosti chůze).⁴

V průběhu nemoci (zpravidla po pěti letech od počátku motorických příznaků) dochází v důsledku ztráty nigrostriálních dopaminergních neuronů a současně užívané dopaminergní medikace (zejména levodopy) k rozvoji hybných komplikací PN. Těmi jsou jednak fluktuace (kolísání stavu hybnosti) a jednak dyskineze, které jsou zpočátku časově předvídatelné, později se však objevují zcela nepředvídatelně.

Nejčasnější a nejčastější motorickou komplikací je wearing‑off, projevující se snížením délky účinku levodopy a tím zhoršením hybného stavu na konci účinku dávky. Příčina spočívá jednak ve sníženém množství dopaminu v ubývajícím počtu dopaminergních neuronů, jednak v dopaminergních receptorových změnách v důsledku nefyziologické nárazové stimulace receptorů jednotlivými léčebnými dávkami levodopy. S progresí nemoci se objevují motorické fluktuace typu on‑off, které jsou typické náhlými a nepředvídatelnými změnami stavu hybnosti v důsledku zejména desenzibilizace a konformačních změn dopaminergních receptorů ve striatu. Rychlý přechod do stavu špatné hybnosti, ke kterému dojde již během několika sekund, se označuje jako sudden‑off. Delayed‑on nebo no‑on fluktuace jsou způsobeny pomalejším vyprazdňováním žaludku nebo kompeticí levodopy s neutrálními aromatickými aminokyselinami v přenašečovém systému střevní stěny nebo na hematoencefalické bariéře. Dochází k nim však také při stimulaci presynaptických D₂ autoreceptorů na nigrostriálních neuronech v důsledku užívání nízkých dávek dopaminergní medikace.

Polékové dyskineze jsou důsledkem dlouhodobé nefyziologické dopaminergní stimulace ubývajících a senzibilně změněných dopaminergních receptorů striata. K polékovým dyskinezím patří monofázické dyskineze, které se objevují v době maximální plazmatické koncentrace levodopy, tedy v době nejlepšího motorického účinku (v tzv. on‑stavu). Jsou choreatického až choreo‑dystonického typu. Bifázické dyskineze se objevují na začátku a na konci účinku dávky levodopy. Bývají choreo‑dystonického až balistického typu a převážně na pletencových částech končetin. Tzv. off‑dystonie je kroutivá a bolestivá dystonie v rámci off‑stavu (špatný stav hybnosti s žádným nebo malým účinkem dopaminergních léků), typicky jako ranní bolestivá dystonie nohy.^2,4

NEMOTORICKÉ SYMPTOMY PARKINSONOVY NEMOCI

Parkinsonova nemoc se projevuje celou řadou nemotorických symptomů. Jedná se o různé neuropsychiatrické symptomy, spánkové poruchy, autonomní poruchy, senzorické poruchy (hyposmie) a další nespecifické symptomy (únava, bolest, parestezie, dysestezie aj.). Některé z nich předcházejí rozvoj motorických symptomů i o řadu let, jiné se objevují v průběhu nemoci a další se vyskytují až v pokročilých stadiích nemoci.⁹

Neuropsychiatrické poruchy patří mezi časté nemotorické symptomy. Řadíme k nim úzkostné poruchy, depresivní syndromy, apatii, impulzivní nutkavé poruchy chování (porucha kontroly impulzů), psychotické poruchy a kognitivní postižení včetně demence. Impulzivní nutkavé poruchy chování jsou často spojeny s chronickým užíváním dopaminových agonistů. Projevují se jako patologické hráčství, kompulzivní nakupování, přejídání se, hypersexualita, punding (nutkavé bezúčelné repetitivní činnosti) a kompulzivní užívání dopaminergní medikace.^9–11

Kognitivní postižení je zpočátku velmi lehké a zjistitelné zpravidla jen neuropsychologickými testy. S progresí nemoci se kognitivní poruchy postupně horší. Jsou postiženy hlavně exekutivní funkce, pracovní paměť, pozornost a vizuospaciální schopnosti. Demence je pozdní komplikací PN s kumulativní prevalencí 75–90 % v průběhu deseti a více let nemoci.^6,12

Spánkové poruchy zahrnují fragmentaci spánku, poruchu chování v REM spánku (REM behaviour disorder, RBD) a jiné parasomnie a abnormální pohyby související se spánkem. Mohou předcházet řadu let až několik dekád před nástupem motorických symptomů PN. V patogenezi se uplatňují zejména degenerativní změny postihující cholinergní nucleus pedunculo‑pontinus, noradrenergní locus coeruleus a serotoninergní nucleus raphe dorsalis. RBD se vyskytuje asi u třetiny pacientů s PN. V průběhu progrese PN se objevuje nadměrná denní spavost (excessive daytime sleepiness, EDS). Typicky se vyskytují náhlé ataky spánku během dne, kterým nemusí předcházet únava. Na její patogenezi se podílí dopaminergní léčba.^13,14

Autonomní poruchy mají prevalenci asi 30–40 %. Jedná se o močové a sexuální poruchy, poruchy termoregulace, gastrointestinální poruchy (zácpa) a kardiovaskulární autonomní poruchy (včetně ortostatické hypotenze a hypertenze vleže). V patofyziologii se pravděpodobně uplatňují jak centrální (kmenové, kortikální), tak periferní (kardiální postgangliová sympatická vlákna, arteriální periferní baroreflexory a postgangliová sudomotorická vlákna) mechanismy. Je prokázáno, že Lewyho tělíska jsou u PN přítomna také v sympatických a parasympatických gangliích a v enterickém nervovém systému. Funkční studie s myokardiální scintigrafií prokázaly sníženou koncentraci MIBG (metaiodobenzylguanidin, analog noradrenalinu v postgangliových presynaptických sympatických neuronech) v myokardu u PN.^6,15,16 Sialorea má prevalenci asi 56 % a je pravděpodobně důsledkem snížené četnosti automatického polykacího reflexu a hypokineze či akineze faryngeálních svalů.¹⁶ Močové dysfunkce se vyskytují u 30–65 % pacientů a vedou k neurogennímu močovému měchýři, který se nejčastěji manifestuje nykturií, urgencí a polakisurií. Jeho příčinou je zejména hyperaktivita detruzoru.^6,15,16,18

DIAGNÓZA PARKINSONOVY NEMOCI

Nutným předpokladem diagnózy PN je přítomnost parkinsonského syndromu. U 80 % všech pacientů s parkinsonským syndromem se jedná o PN. Po vyloučení sekundárního parkinsonského syndromu (zejm. polékový, toxický, traumatický, postencefalitický, vaskulární, normotenzní hydrocefalus) a parkinsonského syndromu vyskytujícího se u jiných neurodegenerativních onemocnění (multisystémová atrofie, nemoc s Lewyho tělísky, progresivní supranukleární paralýza, Wilsonova nemoc aj.) je klinicky stanovená diagnóza PN podle nových diagnostických kritérií – Movement Disorder Society (MDS) Klinická diagnostická kritéria PN z roku 2015 – dána přítomností nejméně dvou podpůrných kritérií, absencí absolutních vylučovacích kritérií a absencí tzv. red flags (tab. 1).¹⁹ Zásadní je jasné zlepšení stavu při podávání dopaminergní medikace a typický vývoj symptomů nemoci.

LÉČBA PARKINSONOVY NEMOCI

Zásadní úlohu v léčbě PN má farmakoterapie. Užívá se symptomatická léčba zahrnující substituci chybějícího dopaminu nebo stimulaci dopaminergních receptorů v bazálních gangliích. Hlavním symptomatickým lékem PN je levodopa (L‑3,4‑dihydroxyfenylalanin, L‑DOPA). Jedná se o prekurzor dopaminu, který přechází přes hematoencefalickou bariéru (HEB). Levodopa se vždy podává v kombinaci s inhibitory periferní DOPA‑dekarboxylázy (benserazid, karbidopa), které zabraňují přeměně levodopy na dopamin v periferii. Samotný dopamin totiž HEB nepřechází. Agonisté dopaminu procházejí HEB a mají zpravidla menší účinek než levodopa. Při zahájení monoterapie dopa agonisty se oddaluje výskyt hybných komplikací, může se však zvýšit riziko vzniku psychotických symptomů. Používají se D₂ agonisté pramipexol a ropinirol a předpokládaný D₂, méně D₁ agonista rotigotin. Rotigotin je, jako jediný, dostupný ve formě náplasti. U pacientů s hybnými komplikacemi se používá ke zvýšení dostupnosti levodopy inhibitor katechol‑O‑metyltransferázy (COMT) – entakapon, který inhibuje přeměnu levodopy na neúčinné metabolity ještě v periferii. Podává se buď jako samostatný přípravek, nebo častěji jako společný přípravek s levodopou. Amantadin je nekompetitivní antagonista glutamátových receptorů NMDA (N‑metyl‑D‑aspartát), který má také anticholinergní a nepřímé dopaminergní účinky. Podává se pacientům s hybnými komplikacemi, ale lze ho využít i v časných stadiích PN.² 2

Nezastupitelný význam v léčbě PN má rehabilitace (fyzioterapie, ergoterapie), v pozdních stadiích i logopedie.

U vybraných pacientů s hybnými komplikacemi a obtížně nastavitelnou farmakoterapií se mohou využít invazivní léčebné metody PN. Jsou jimi jednak hluboká mozková stimulace (deep brain stimulation, DBS), která spočívá ve stereotaktickém zavedení stimulačních elektrod oboustranně do nucleus subthalamicus, ev. pallidum internum v bazálních gangliích, dále kontinuální aplikace Duodopy (levodopa ve formě gelu) nazojejunální sondou cestou perkutánní endoskopické gastrostomie (PEG) anebo méně často používaná intermitentní či kontinuální aplikace apomorfinu (krátkodobě působící agonista D₁ a D₂) pumpou subkutánně.

LITERATURA

1. Menšíková K, Kaňovský P, Kaiserová M, et al. Proměnlivá tvář parkinsonské neurodegenerace. Cesk Slov Neurol N 2013;76/109:26–34.

2. Bednařík J, Ambler Z, Růžička E, et al. Klinická neurologie, část speciální I. Praha: Triton, 2010.

3. Illarioškin SN. Příčiny vzniku Parkinsonovy nemoci – nové představy a nové výzvy. Cesk Slov Neurol N 2015;78/111: 283–291.

4. Růžička E, Roth J, Kaňovský P, et al. Parkinsonova nemoc a parkinsonské syndromy. Extrapyramidová onemocnění I. Praha: Galén, 2010.

5. Braak H, Del Tredici K, Rüb U, et al. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson‘s disease. Neurobiol Aging 2003;24:197–211.

6. Ferrer I. Neuropathology and neurochemistry of nonmotor symptoms in Parkinson‘s disease. Parkinsons Dis 2011; ID 708404. doi: 10.4061/2011/708404.

7. Fiala O, Růžička E. Genetika Parkinsonovy nemoci. Cesk Slov Neurol N 2009;72/105:419–428.

8. Marras C, Chaudhuri KR. Nonmotor features of Parkinson‘ s disease subtypes. Mov Disord 2016;31:1095–1102.

9. Jellinger KA. Neuropathology of sporadic Parkinson‘s disease: Evaluation and changes of concepts. Mov Disord 2012;27:8–30.

10. Ricciardi L, Haggard P, de Boer L, et al. Acting without being in control: exploring volition in Parkinson‘s disease with impulse compulsive behaviours. Park Relat Disord 2017;40:51–57.

11. Claassen DO, Stark AJ, Spears CA et al. Mesocorticolimbic hemodynamic response in Parkinson‘s disease patients with compulsive behaviours. Mov Disord 2017;32:1574–1583.

12. Gratwicke J, Jahanshahi M, Foltynie T. Parkinson‘s disease dementia: a neural networks perspective. Brain 2015;138:1454–1476.

13. Nevšímalová S, Šonka K, et al. Poruchy spánku a bdění. Druhé, doplněné a přepracované vydání. Praha: Galén, 2007.

14. Nomura T, Kishi M, Nakashima K. Differences in clinical characteristics when REM sleep behaviour disorder precedes or comes after the onset of Parkinson‘s disease. J Neurol Sci 2017;382:58–60.

15. Coon EA, Cutsforth‑Gregory JK, Benarroch EE. Neuropathology of autonomic dysfunction in synucleinopathies. Mov Disord 2018;33:349–358.

16. Merola A, Romagnolo A, Rosso M, et al. Autonomic dysfunction in Parkinson‘s disease: A prospective cohort study. Mov Disord 2018;33:391–397.

17. Su A, Gandhy R, Barlow C, et al. A practical review of gastrointestinal manifestations in Parkinson‘s disease. Park Relat Disord 2017;39:17–26.

18. Picillo M, Palladino R, Barone P, et al. The PRIAMO study: urinary dysfunction as a marker of disease progression in early Parkinson‘s disease. Eur J Neurol 2017;24:788–795.

19. Postuma RB, Berg D, Stern M, et al. MDS Clinical diagnostic criteria for Parkinson‘s disease. Mov Disord 2015;30: 1591–1599.

Zdroj: MT