Patofyziologie vlivu estrogenů na krevní srážlivost: perorální versus transdermální aplikace

Úvod

Vliv estrogenní substituční terapie na kardiovaskulární systém není plně pochopen navzdory množství odborných publikací a desetiletí vášnivých diskusí. Nejprve byla hormonální substituční terapie (HT) považována v prevenci kardiovaskulárních nemocí a osteoporózy za standard, ale po zveřejnění dat ze studie Women’s Health Initiative (WHI) ukazujících na zvýšené kardiovaskulární riziko při HT se na dlouhodobou estrogenní terapii pohlíží s obavami. 1 Nyní konečně začínáme chápat, že rizika HT závisejí na mnoha faktorech včetně typu estrogenu, aplikační cesty, době zahájení léčby a osobních rizikových faktorech.2

Tento článek je zaměřen na vliv estrogenů na srážlivost krve. Exogenně podávané estrogeny mají vliv na destičky a plazmatické koagulační faktory, což jsou dvě základní složky srážlivosti krve a vzniku trombózy. Nové důkazy naznačují, že poruchy koagulace zvyšují vnímavost některých žen ke kardiovaskulárním příhodám během hormonální léčby. To může být využito k pečlivému výběru pacientek a volbě řešení s nejnižším rizikem. Transdermálně podávané estrogeny mohou být dobrou léčebnou alternativou ke zmírnění zvýšeného rizika, protože se nezdají být spojeny s kardiovaskulárními riziky perorální hormonální terapie.

Kardiovaskulární rizika spojená s estrogenní léčbou

Nejznámější data o kardiovaskulárních rizikách hormonální terapie pocházejí z rozsáhlé studie WHI uspořádané ke zjištění dlouhodobých přínosů a rizik HT u postmenopauzálních žen ve věku 50–79 let.1,3

Tato randomizovaná, dvojitě slepá, placebem kontrolovaná studie byla navržena tak, aby prokázala, že hormonální léčba snižuje výskyt kardiovaskulárních příhod v populaci.3 Ženy náhodně zařazené do aktivní větve studie dostávaly perorálně 0,625 mg konjugovaných equinních estrogenů sa mostatně nebo v kombinaci s 2,5 mg medroxyprogesteron acetátu denně, což odpovídalo standardní terapii na počátku devadesátých let minulého sto letí, kdy byla studie připravována.1,3

Estrogen‑progestagenní větev studie byla předčasně ukončena při zjištění, že zdravotní rizika převážila nad přínosy.1

Tato rizika zahrnovala 29% zvýšení rizika ischemické choroby srdeční, 41% zvýšení rizika cévní mozkové příhody a 111% zvýšení rizika tromboembolické nemoci (TEN). Čistě estrogenní větev studie zahrnující ženy, které podstoupily hysterektomii, byla také předčasně ukončena; riziko cévní mozkové příhody se zde zvýšilo o 31 % a riziko TEN o 33 %, prevence ischemické choroby srdeční nedosáhla statistické významnosti.3

Bylo zjištěno, že riziko arteriální a venózní trombózy spojené s perorálním podáváním estrogenní léčby v této i dalších studiích má inverzní závislost na čase.1,3‑6 V estrogen‑progestagenní větvi studie WHI bylo riziko TEN vysoké časně po zahájení léčby, ale normalizovalo se ke konci studie (obr. 1).

Vyšší výskyt cévní mozkové příhody a ICHS v časné fázi studie WHI se ke konci studie také normalizoval. Tento nález je obzvláště zajímavý s ohledem na fakt, že pacientky v průběhu studie stárnou a pokročilý věk je rizikovým faktorem trombózy.

Možným vysvětlením časně rizikového a pozdně ochranného vlivu HT na kardiovaskulární zdraví je vyřazení vysoce vnímavé skupiny pacientek.4,7

Podle této hypotézy mají exogenně podávané hormony synergický vliv u postmenopauzálních žen predisponovaných ke kardiovaskulárnímu onemocnění, dále zvyšující pravděpodobnost TEN.8 Tato skupina má vysoký výskyt nežádoucích kardiovaskulárních příhod brzy po zahájení hormonální léčby.

Mezi ostatními ženami s normálním rizikem TEN má estrogen malý nebo žádný vliv na kardiovaskulární riziko nebo dokonce snižuje riziko tak, jak bylo ukázáno v dřívějších observačních a epidemiologických studiích.4,9

Biologické vysvětlení pro náchylnost této skupiny žen k vyššímu výskytu TEN a přídatnému vlivu exogenně podávaných estrogenů musí být komplexní.

Možnými rizikovými faktory jsou trombofilní mutace, životní prostředí a obecná kardiovaskulární rizika (jako jsou věk a body mass index).8 Významnou roli hraje navíc modulace koagulační kaskády estrogeny.

Komentář

Autor: MUDr. Tomáš Fait, Ph.D.

Předkládaný článek, ač je zopakováním známých faktů, podává ucelený pohled na riziko tromboembolické nemoci (TEN), respektive hyperkoagulačních stavů, kam ve smyslu arteriální trombózy lze zařadit i ischemickou chorobu srdeční, při užívání hormonální substituční terapie. Zdůrazňuje dva známé fakty, a to neutralitu transdermálního podávání HT k riziku TEN a inverzní vztah mezi rizikem TEN a délkou užívání HT.

Neutralita transdermálního podání HT k TEN se většinou vysvětluje vynecháním přímé stimulace jaterního metabolismu (first pass effect). Ne tak časté a ve své podstatě velmi logické je vysvětlení kumulace rizika do prvních měsíců užívání HT tím, že se zde demaskují všechny pacientky s dosud neznámými prokoagulačními stavy. Ve zbylé skupině je pak vliv i perorálních estrogenů neutrální.

Připomeňme, že tromboembolická nemoc (TEN) je podle klasické Virchowovy triády projevem porušení rovnováhy hemokoagulační kaskády v organismu, oblenění krevního toku a poškození endotelu. Jedná se tedy o multifaktoriální nemoc, při které....

Plnou verzi článku najdete v: Gynekologie po promoci 2/2009, strana 36

Zdroj: