Patogeneze těžké sepse
Dnešní úroveň poznání nám umožňuje definovat sepsi jako onemocnění způsobené odpovědí organismu na infekci, jejímž primárním cílem je vždy obrana. Je tedy zaměřena na zneškodnění mikroorganismů chovajících se invazivně. Rozdíly jsou ale v jejích klinických projevech – od benigních forem, jež mnohdy ani nevnímáme (např. drobná kožní zánětlivá afekce infekční etiologie), až po formy maligní, spojené s hemodynamickou nestabilitou a vývojem multiorgánového selhávání (tzv. těžká sepse).
Stále zůstává záhadou, jak bude u konkrétního jedince probíhat odpověď na infekci. Je však jasné, že její rozsah a intenzita jsou významně ovlivněny predispozičními faktory (věkem, pohlavím, přidruženými onemocněními, genetickou výbavou), místem infekce a množstvím mikroorganismů či jejich virulencí. Důležité jsou také iatrogenní mechanismy, např. nešetrný režim umělé plicní ventilace u pacienta s akutním plicním postižením.
Odpověď organismu na infekci může probíhat na dvou úrovních – lokální a systémové.
Lokální úroveň odpovědi na infekci
Probíhá v místě tkáňové invaze mikroorganismů. Mechanismy jsou stereotypní, mají charakter vrozené imunitní odpovědi a odpovědnými strukturami jsou buňky nespecifické imunity, zejména makrofágy. Ty po interakci s mikroorganismy, nebo se součástmi jejich těl (např. endotoxiny) produkují chemokiny, prozánětlivé cytokiny a jiné působky, jež zprostředkují chemotaxi fagocytů (polymorfonukleáry, PMN) a posléze sekvenci procesů nutných pro bezpečnou likvidaci mikroorganismů:
* Iniciální vasodilataci a krátkodobou aktivaci fibrinolýzy, jejichž cílem je ulehčit migraci fagocytů do místa poškození a zpomalit krevní průtok.
* Aktivaci endotelu a PMN k expresi molekul (tzv. selektinů a integrinů), které umožňují vzájemnou interakci – rolování a adhezi PMN na povrchu endotelu –, a posléze transkapilární migraci PMN do infikované tkáně. Paralelně dochází ke zvýšení kapilární permeability a úniku tekutiny bohaté na albumin a nutrienty do intersticia.
* Prekapilární vasokonstrikci, aktivaci koagulace a inhibici fibrinolýzy. Tyto změny představují jeden z mechanismů umožňující ohraničení zánětlivé odpovědi právě jen na místo poškození.
* Adaptaci strukturálních tkáňových buněk na probíhající obranné (zánětlivé) pochody. Prekapilární vasokonstrikce, aktivace koagulace s inhibicí fibrinolýzy a komprese kapilár edematózní tekutinou by totiž mohly ohrozit strukturální buňky hypoxií. Ty však sníží své energetické nároky, čímž jsou schopny „nepříznivé podmínky“ přežít, ale dočasně neplní svou funkci (tzv. hibernace).
Systémová úroveň odpovědi na infekci
Má vůči lokálním mechanismům nadřazenou pozici a inhibiční charakter. Jejími spouštěči jsou stimulace aferentních vláken bloudivého nervu, bolest a tzv. tissue corticotrophine-releasing factor, tedy látka složená z malého množství prozánětlivých cytokinů (tumor nekrotizující faktor alfa, interleukin1 a zejména interleukin 6), které se uvolní z ložiska zánětu do systémové cirkulace. Výsledkem je pak zvýšený tonus eferentních vláken nervus vagus příslušných postižené lokalitě, celková aktivace neuroendokrinního systému (zvýšený tonus sympatiku, aktivace osy hypothalamus-hypofýza-nadledviny, tedy osy HPA) a vzestup tělesné teploty. Primárním cílem je útlum nadměrné produkce prozánětlivých cytokinů prostřednictvím makrofágů v místě poškození. Bohužel, z uvedených mechanismů působí v reálném čase a místně specificky pouze cesta zprostředkovaná nervus vagus (tzv. zánětový reflex). Ostatní cesty jsou pomalejší, navíc místně nespecifické, a mohou tedy ovlivnit kromě mikrofágů působících v místě poškození také imunokompetentní buňky ve zdravých tkáních, s rizikem jejich úplné deaktivace (tzv. imunoparalýza).
Patofyziologie odpovědi organismu na infekci a těžká sepse
Dysregulace výše popsaných mechanismů sehrává v patogenezi těžké sepse významnou roli. Nadměrná lokální tvorba prozánětlivých cytokinů může vést k jejich úniku do systémové cirkulace (tzv. dekompartmentizace), kde působí stejně sekvenčně jako v místě zánětu, ale s maligními důsledky. Klinickým korelátem iniciální vasodilatace je arteriální hypotenze, v těžkých případech septický šok. Orgány vzdálené od místa infekce jsou v této fázi ohroženy snížením krevního průtoku v důsledku poklesu perfuzního tlaku. Výsledkem může být prudce se rozvíjející multiorgánové selhání, jeho vlastní příčinou je tkáňová hypoxie způsobená alterací systémové dodávky kyslíku. Kromě generalizované vasodilatace k ní v nemalé míře přispívá deprese myokardu indukovaná prozánětlivými cytokiny a v pozdější fázi také absolutní hypovolémie v důsledku intersticiální tekutinové sekvestrace.
V případě, že pacient přežije toto první – makrocirkulační – stadium bez orgánového postižení, posléze je ohrožen vyvíjející se alterací mikrocirkulace. Jedná se o pokles denzity perfundovaných kapilár způsobený prekapilární vasokonstrikcí, otevřením arteriovenózních zkratů, mikrotrombotizací a intersticiálním edémem. Krev protéká přes dané okrsky bez kyslíkové desaturace, postižené tkáně jsou opět vystaveny riziku hypoxického poškození s možným vyústěním do hypoxického orgánového selhání. Příčinou jsou popsané změny mikrocirkulace spojené s alterací regionální dodávky kyslíku. Takové stadium lze označit za mikrocirkulační.
Přežije-li pacient i tuto fázi systémového prozánětlivého stavu bez orgánového postižení, pak může dojít k zajímavé situaci. Rozvíjející se orgánové selhání totiž nemusí být projevem tkáňového poškození, ale již zmíněné hibernace. Její mechanismus není dodnes přesně znám. Je možné, že jde o důsledek specifické buněčné adaptační reakce, jež je vyvolána „cíleným vypínáním mitochondrií“ (reverzibilním zablokováním dýchacího řetězce mitochondrií zánětlivými mediátory, přičemž klesá produkce adenosintrifosfátu ATP) a následně vede k expresi fetálního genetického materiálu odpovědného za konverzi z normálního energetického stavu do stavu hibernace (tedy klesá i potřeba ATP). Nomenklaturně lze stadium systémového prozánětlivého stavu označit za mitochondriální.
Přesný význam dysregulace systémové úrovně odpovědi na infekci v patogenezi těžké sepse není úplně objasněn. Selhání systémové kontroly zánětu z důvodu vyčerpání regulačních mechanismů (např. opakovanými insulty) může vést nejen k systémové propagaci prozánětlivých cytokinů, ale také k amplifikaci jejich účinku. Relativní adrenokortikální insuficience, jako možný projev poruchy systémové kontroly zánětu, je u septických pacientů častá (10 až 40 % případů) a je spojena s vyšší mortalitou. Naopak, excesivní systémová protizánětová odpověď může být projevem snahy o to, zabránit úniku prozánětlivých cytokinů z místa zánětu do systémové cirkulace (kompartmentizační efekt). Současně ale může vést k deaktivaci makrofágů ve zdravé tkáni s nekontrolovaným růstem bakterií (imunosupresivní efekt). Zejména jedná-li se o orgánové systémy s iatrogenně porušenou antimikrobiální bariérou, např. při nutnosti umělé plicní ventilace s tracheální intubací, zavedení močového katetru, žilních vstupů atd. Tím lze vysvětlit, proč se na nosokomiálních infekcích podílejí z více než osmdesáti procent právě infekce respiračního traktu, močového ústrojí a krevního řečiště. Dvojí role systémové protizánětlivé odpovědi může také vysvětlit klinicky často pozorované opakování septických epizod, kde je zvládnutí infekce v jednom ložisku posléze vystřídáno sepsí z ložiska jiného.
Závěr
Těžká sepse představuje – kromě onemocnění s fascinující a stále málo objasněnou patogenezí – také významný celospolečenský problém. Na rozdíl od jiných nemocí je spojena jak se stoupající incidencí, tak i se vzestupem počtu úmrtí. Výskyt se ročně zvyšuje přibližně o 1,5 až 8 procent, v souvislosti s nárůstem počtu predisponovaných osob. Udává se, že progrese do stadia těžké sepse je na jednotce intenzivní péče zaznamenána u každého čtvrtého pacienta se sepsí. Počet úmrtí se za posledních dvacet let zdvojnásobil a v současnosti přesahuje počet úmrtí spojených s akutním infarktem myokardu či některými nádorovými chorobami (viz graf). Dnešní letalita je v průměru třicet procent a riziko úmrtí stoupá přibližně o 20 % na každý selhaný orgán. Celkové náklady na léčbu těžké sepse v rozvinutých zemích přesahují 25 miliard € ročně. Bohužel, navzdory těmto alarmujícím údajům je povědomí o těžké sepsi stále na nízké úrovni.
Plnou verzi článku najdete v: Medical Tribune 20/2008, strana MTM2
Zdroj: