Patogeny rezistentní na antibiotika v 21. století – velká klinická výzva

V březnu 1942 umírala v nemocnici v New Haven ve státě Connecticut 33letá žena na streptokokovou sepsi a navzdory usilovné snaze tehdejší lékařské vědy lékaři nedokázali eradikovat infekci v jejím krevním řečišti. Poté se jim však podařilo získat malé množství nově objevené látky nazvané penicilin, kterou do pacientky opatrně injekčně vpravili. Po opakovaných dávkách bylo její krevní řečiště zbaveno streptokoků, pacientka se zcela uzdravila a dožila se věku 90 let.¹ Šedesát šest let po jejím překvapivém uzdravení byla podána zpráva² o případu 70letého muže ze San Francisca, který trpěl endokarditidou způsobenou Enterococcus faecium rezistentním na vancomycin. Navzdory tomu, že pacientovi byla po řadu dní podávána nejlepší antibiotika dostupná pro boj s Enterococcus faecium rezistentním na vancomycin, lékaři nedokázali sterilizovat pacientovu krev a on zemřel v důsledku sepse. Urazili jsme téměř celý kruh a dospěli k bodu stejně děsivému, jako byla doba před objevem antibiotik: pro pacienty infikované multirezistentními bakteriemi neexistuje „kouzelný“ přípravek, jenž by je vyléčil.

Je těžké si představit provádění dnešních chirurgických zákroků, transplantací a chemoterapie maligních onemocnění nebo péči o kriticky nemocné či infikované virem HIV bez účinných antimikrobiálních látek. Bakterie jsou mistry evoluce a několik mikrobů se adaptovalo tak, že pro lidstvo představují vážné klinické hrozby. Mezi gram-pozitivními organismy představují největší problém Staphylococcus aureus rezistentní na meticilin (MRSA) a Enterococcus faecium (viz tabulku). Evoluce MRSA slouží za příklad genetické adaptace organismu do podoby prvotřídního multirezistentního patogenu. Po zavedení penicilinu a později meticilinu si Staphylococcus aureus rychle vyvinul rezistenci na tyto b-laktamové přípravky a v roce 2003 již spadalo do skupiny MRSA více než 50 % izolátů S. aureus získaných v nemocnicích v USA.

Poté MRSA začal vyvíjet rezistenci na glykopeptidy; nejprve prostřednictvím převážně nedefinovaných mutací získal nízkou rezistenci na vancomycin, což bylo spojeno se zesílením buněčných stěn patogenu. Tyto izoláty byly označeny zkratkou VISA (nebo GISA) – Staphylococcus aureus intermediárně rezistentní na vancomycin (nebo glykopeptid) (viz obrázek). Pro klinické laboratoře je obtížné tohoto stafylokoka rozpoznat, ale jeho přítomnost je spojována se selháním léčby glykopeptidy. Proto došlo ke změně hranice citlivosti na vancomycin, byly navrženy testy pro screening VISA a hodně se diskutovalo o využitelnosti vancomycinu při léčbě závažných infekcí způsobených MRSA.

Jako další se objevily kmeny MRSA se skutečnou vysokou rezistencí na vancomycin (Staphylococcus aureus rezistentní na vancomycin neboli VRSA). Tato rezistence je způsobena akvizicí genu vanA, jenž byl původně popsán u enterokoků. Naštěstí bylo hlášeno jen kolem deseti takových izolátů (hlavně v Michiganu) a jejich rozšíření se zdá být alespoň prozatím omezené. VRSA stejně jako jiné nosokomiální kmeny MRSA jsou často rezistentní na řadu léků včetně clindamycinu, aminoglykosidů, trimethoprim-sul­famethoxazolu, rifampicinu a fluorochinolonů.

Nedávno rovněž vyšlo najevo, že MRSA je závažnou příčinou infekcí vznikajících mimo nemocniční prostředí. Komunitní MRSA nyní v USA představuje hlavní příčinu identifikovatelných infekcí kůže a měkkých tkání na odděleních ambulantní péče. Tento MRSA obvykle způsobuje závažné infekce podobající se kousnutí pavouka, závažnou nekrotizující fasciitidu a pneumonii a často produkuje toxiny, např. Pantonův-Valentinův leukocidin a cytolytické peptidy. Rovněž získal geny, které mohou zvyšovat jeho schopnost přežít. V USA je za většinu infekcí způsobených komunitním MRSA zodpovědný jediný klon USA300.³ Ačkoli tento MRSA je běžně citlivý na perorálně podaná antibiotika, jako jsou clindamycin, fluorochinolony, trimethoprim-sulfamethoxazol, tetracykliny a ri­fampicin, objevují se některé multirezistentní kmeny.

Enterokoky jsou sice méně virulentní než MRSA, avšak z léčebného hlediska po dlouhou dobu působily obtíže, původně kvůli své „toleranci“ vůči penicilinu a vancomycinu (tato antibiotika je inhibují, ale nezabíjejí). Enterokoky jsou třetí nejčastější příčinou infekční endokarditidy a dopad jejich tolerance vůči penicilinu na výsledky léčby byl zjevný již koncem čtyřicátých let 20. století, kdy se při léčbě tohoto onemocnění začal k penicilinu běžně přidávat aminoglykosid. Vysoká rezistence na všechny aminoglykosidy dále vzrůstá, takže sy­nergická a baktericidní aktivita kombinace látky působící na buněčnou stěnu a aminoglykosidu již proti některým izolátům enterokoků vyvolávajícím endokarditidu přestala být účinná.

Ještě více znepokojující je zvýšený výskyt infekcí způsobených Enterococcus faecium, neboť většina izolátů Enterococcus faecium na jednotkách intenzivní péče v USA je nyní rezistentní na vancomycin (více než 90 % enterokoků rezistentním na vancomycin [VRE] v USA tvoří izoláty E. faecium) a na ampicilin (rezistence je zjišťována téměř u 100 % izolátů) s tím, že některé kmeny si vyvinuly rezistenci také na novější antibiotika. Vhodná léčba endokarditidy vyvolané VRE nebyla dosud nalezena⁴ a Úřad pro kontrolu potravin a léčiv USA (Food and Drug Administration – FDA) pro tuto indikaci zatím neschválil žádnou látku. Skutečnost, že se objevil multirezistentní E. faecium, souvisí s celosvětovou převahou jediné genetické linie; členové této linie získali genetické determinanty, které, jak se zdá, zvyšují jejich schopnost uspět v nemocničním prostředí, a někteří vyvinuli rezistenci prakticky na všechna dostupná antibiotika.

Navzdory dramatickému poklesu antibiotického vý­zkumu prováděného farmaceutickými společnostmi bylo v po­slední době vyvinuto nebo znovu zavedeno do praxe několik sloučenin určených k léčbě gram-pozitivních infekcí. Dostupné látky však mají významná omezení: ukázalo se, že žádná neúčinkuje proti MRSA lépe než vancomycin; quinupristin-dalfopristin a linezolid mají zá­važné toxické účinky a na oba se vyskytly případy rezistence (včetně VRE rezistentních na linezolid u pacientů, kteří nikdy tento lék neužívali); daptomycin v některých případech na MRSA a enterokoky nebyl účinný a objevila se i rezistence vůči němu; k dispozici je jen málo údajů týkajících se působení tigecyclinu při léčbě enterokokových infekcí a jeho nízká koncentrace v krvi vzbuzuje pochybnosti o jeho použitelnosti při léčbě bakteriémie. Pokud jde o látky procházející pozdními fázemi klinického vývoje, nové cefalosporiny (ceftobiprol a ceftarolin) nebudou klinicky využitelné při léčbě infekcí způsobených E. faecium rezistentním na ampicilin; dalbavancin, telavancin a oritavancin budou mít při léčbě infekcí organismy rezistentními na vancomycin významná omezení; a ačkoli iclaprim může hrát jistou roli při léčbě infekcí způsobených MRSA, nebyla prokázána jeho klinická využitelnost při eradikaci enterokoků.

Situace je ještě zoufalejší, pokud jde o nosokomiální gram-negativní infekce vzhledem k tomu, že žádná nová antibiotika účinná proti těmto multirezistentním organismům neprocházejí pokročilou fází klinického vývoje. Ačkoli multirezistentní Pseudomonas aeruginosa a Acinetobacter představují mezi gram-negativními bakteriemi z hlediska léčby nejznámější problém (např. multi­rezistentní druhy rodu Acinetobacter způsobují obrovské problémy vojákům vracejícím se z Iráku nebo z Afghánistánu), rezistence k nejsilnějším antibiotikům se v nedávné době rozšířila na členy čeledi Enterobacteriaceae včetně nosokomiálních kmenů Klebsiella sp., Escherichia coli a Enterobacter sp. Stejně znepokojující je skutečnost, že multirezistentní gram-negativní organismy byly zjištěny u jinak zdravých pacientů mimo nemocniční prostředí – lze uvést např. infekce močového traktu způsobené E. coli, která je rezistentní na trimethoprim-sulfamethoxazol, fluo­rochinolony nebo na obě léčiva a jež produkuje β-laktamázy s rozšířeným spektrem (enzymy schopné zničit nej­silnější cefalosporiny),⁵ a nedávné velké alimentární epidemie způsobené multirezistentní bakterií Salmonella.

Donedávna byly carbapenemy, např. imipenem, téměř všeobecně účinné proti rezistentním gram-negativním organismům, avšak některé kmeny si nyní vyvinuly velmi účinné způsoby, jak si s carbapenemy „poradit“. Jde o produkci b-laktamáz (označovaných jako karbapenemázy) ničících carbapenemy, změny transmembránových proteinů (porinů) ve vnější membráně,­ které zabraňují vstupu těchto antibiotik, a aktivní vypuzování antibiotik z buněk za použití komplexních „efluxních pump“. Tuto situaci dále komplikuje skutečnost, že se bariéra „permeability“ a mechanismy efluxu rovněž týkají jiných tříd antibiotik (např. chinolonů, aminoglykosidů a tigecyclinu). Běžná přítomnost těchto genů kódujících b-laktamázy gram-negativních bakterií v přenosných mo­bilních elementech nadto znamená, že by zmíněné geny mohly dospět prakticky k jakékoli gram-negativní bakterii­ a v budoucnosti se stát závažnou hrozbou. Rozpo­znání přítomnosti karbapenemázy u gram-negativního orga­nis­mu má rozhodující význam, neboť je třeba učinit přís­ná­ protiinfekční opatření, aby byly odvráceny nosoko­miální epidemie a rozšíření těchto genů na jiné gram-ne­ga­tivní druhy.

Protože jsou kliničtí lékaři 21. století konfrontováni s touto skličující vizí, musejí se vrátit ke sloučeninám vy­vinutým před desetiletími, od jejichž použití bylo z důvodu toxicity v minulosti upuštěno, nebo zkoušet všechno, co jim přijde na mysl, a použít vše, co se zdá být účinné. Znovu zavedené polymyxiny (např. colistin s rifampicinem či bez něj) jsou často jedinou dostupnou alternativou v případě některých panrezistentních gram-negativních organismů, zejména z rodu Acinetobacter, ačkoli jejich toxicita (především renální) stále představuje komplikaci a objevují se zprávy o případech rezistence.

Eradikovat infekce způsobené „superpatogeny“ rezistentními na antibiotika je dnes obtížnější než kdy jindy a „vyčerpaný zdroj“ nových antimikrobiálních látek s baktericidní aktivitou proti gram-negativním bakteriím a en­te­rokokům tento problém zhoršuje. Spojené úsilí akademických výzkumných pracovníků a jejich institucí, průmyslu a vlády je klíčové, má-li si lidstvo udržet vítěznou pozici v této bitvě proti bakteriím – v boji s globálními dopady.

Dr. Arias uvádí, že získal honorář za přednášku od spo­lečnosti Merck a grantovou podporu od společnosti Pfizer. Dr. Murray­ oznamuje, že obdržela grantovou podporu od společností Johnson & Johnson, Astellas a Intercell a že působí jako konzultant společností Astellas Pharma a Theravance, Cubist, Targanta Therapeutics, Johnson & Johnson, Pfizer, AstraZeneca a Wyeth-Ayerst. Nebyl hlášen žádný další potenciální střet zájmů, který by byl relevantní vzhledem k tomuto článku.

Literatura

1. Lax E. The mold 1. on Dr. Florey’s coat: the story of the penicillin miracle. New York: Henry Holt, 2004.

2. Schwartz BS, Ngo PD, Guglielmo BJ. Daptomycin treatment failure for vancomycinresistant Enterococcus faecium infective endocarditis: impact of protein binding? Ann Pharmacother 2008;42:289-90.

3. Diep BA, Gill SR, Chang RF, et al. Complete genome sequence of USA300, an epidemic clone of community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Lancet 2006;367:731-9.

4. Arias CA, Murray BE. Emergence and management of drug-resistant enterococcal infections. Expert Rev Anti Infect Ther 2008; 6:637-55.

5. Pitout JD, Laupland KB. Extended-spectrum β-lactamase-producing Enterobacteriaceae: an emerging public-health concern. Lancet Infect Dis 2008;8:159-66.

Zdroj: