PCSK9 – terapeutický cíl, nad kterým má lékař kontrolu

Souvislost mezi vysokou koncentrací cholesterolu v plazmě a kardiovaskulární mortalitou je známá už z časné publikace Framinghamské studie v polovině minulého století. I o více než 80 let později ale dosahuje cílových hodnot v sekundární prevenci jen asi polovina pacientů, v primární prevenci je situace ještě horší. V léčbě dyslipidémie přitom došlo v posledních letech k zásadnímu zlomu díky tomu, že do klinické praxe vstoupilo několik inovativních molekul. „Terapeutickým cílem nových účinných léčiv je protein PCSK9. Ten lze již několik let inhibovat monoklonálními protilátkami, nově existuje možnost omezení jeho samotné tvorby krátkou interferující RNA. První látkou s tímto mechanismem účinku je inklisiran. Jeho výhodou je podávání pouze dvakrát ročně přímo v ambulanci. Lékař tak má plnou kontrolu nad tím, že pacient léčbu dodržuje,“ uvedla na jednom z webinářů České kardiologické společnosti prof. MUDr. Hana Rosolová, DrSc., z Interní kliniky LF UK a FN Plzeň. Tuto akci podpořila společnost Novartis.

Program webináře svým sdělením otevřela prof. MUDr. Hana Rosolová, DrSc., která nejprve zmínila některé významné trendy v přístupu k dyslipidémiím:

„Vedle pokroku ve vývoji léčiv se mění celkový pohled na hypercholesterolémii. Ještě na začátku milénia byly cílové hodnoty víceméně uniformní, obecně se do roku 2003 doporučovala koncentrace LDL‑C pod 3,0 mmol/l. Postupně došlo k implementaci stratifikačního systému rizika SCORE a SCORE2 do klinické praxe a snížení cílových koncentrací LDL‑C u středně rizikových osob pod 2,6 mmol/l a u vysoce rizikových pod 1,8 mmol/l, respektive 1,4 mmol/l u velmi vysoce rizikových osob, obojí s alespoň 50% snížením. Pacientům v extrémním riziku, kteří zaznamenali dvě aterotrombogenní příhody v uplynulém roce, se potom doporučuje snížení pod 1,0 mmol/l. Vysoce intenzivně dávkované statiny přitom redukují koncentraci LDL‑C asi o 50 procent, ezetimib o 15–20 procent a inhibitory PCSK9 o 60 procent, při použití trojkombinace dochází podle studií ke snížení o asi 85 procent. Každé snížení LDL‑C o 1 mmol/l redukuje celkovou mortalitu o deset procent, riziko velké koronární příhody o 23 procent a riziko cévní mozkové příhody (CMP) o 17 procent,“ vysvětlila prof. Rosolová.

To se odrazilo také v klinických doporučeních ESC/EAS z roku 2019, podle kterých by měla být ihned zahájena léčba maximální nebo maximální tolerovanou dávkou statinu k dosažení cíle dle stratifikace rizika (IA), pokud není cíle dosaženo, pak by měl být přidán ezetimib (IB). Pacientům v sekundární prevenci a/nebo ve velmi vysokém riziku, kteří ani na dvojkombinaci nedosahují cíle, má být přidán inhibitor PCSK9 (IA), stejně jako u nemocných s familiární hypercholesterolémií (FH) ve velmi vysokém kardiovaskulárním riziku (IC). „V praxi je ale použití inhibitorů PCSK9 omezeno úhradovou vyhláškou, stále se jedná jen o centrovou léčbu, byť došlo k určitému uvolnění limitací. Určeny jsou nyní pro pacienty s FH, kteří na maximální tolerované dávce statinu a případně ezetimbu, při neotoleranci statinů na ezetimibu, nebo při netoleranci statinu a ezetimibu nedosáhnou LDL‑C pod 3,1 mmol/l, respektive pro pacienty v sekundární prevenci kardiovaskulárních onemocnění, kteří nedosáhnou LDL‑C pod 2,5 mmol/l. Oba dostupné inhibitory PCSK9 přitom disponují mortalitními daty. Z extenze studie FOURIER je navíc zřejmé, že efekt časného nasazení účinné léčby přetrvává dlouhodobě, ta by tak v žádném případě neměla být odkládána – v extenzi totiž i placebová větev začala užívat evolokumab, přesto již náskok od začátku aktivně léčených pacientů nedohonila a vykazovala i po mediánu pěti let (medián sledování v základní fázi studie byl 2,2 roku) o 23 procent vyšší kardiovaskulární mortalitu,“ popsala prof. Rosolová a pokračovala: „Časné nasazení moderních hypolipidemik je zejména naléhavé v sekundární prevenci po kardiovaskulární příhodě, i zde je ale bohužel omezeno úhradovou vyhláškou. Data pro zahájení po akutním koronárním syndromu (AKS) ještě za hospitalizace přinesla například studie EVOPACS. Průměrná koncentrace LDL‑C v ní poklesla za osm týdnů v evolokumabové větvi z 3,61 na 0,79 mmol/l, ve větvi jen na atorvastatinu z 3,42 na 2,06 mmol/l. Cílové koncentrace pod 1,8 mmol/l dosáhlo 95,7 vs. 37,6 % účastníků. Velmi zajímavé výsledky s potvrzením účinku snížení signalizace proteinu PCSK9 na mikroskopické úrovni přinesla studie HUYGENS. Roční léčba evolokumabem po NSTEMI vedla ke stabilizaci plátu a ztluštění fibrózní čepičky, hodnocené pomocí optické koherentní tomografie (+42,7 vs. +21,5 µm; P = 0,015).“

Prof. Rosolová připomněla, že léčba akutních koronárních příhod je v České republice na mimořádně vysoké úrovni. Pouhá rekanalizace ale nestačí, pokud pokračují patofyziologické procesy vedoucí ke stenóze věnčitých tepen. Intenzivní léčbou hypercholesterolémie dochází k regresi aterosklerotických plátů a snížení jejich vulnerability. Bohužel podle průzkumu EUROASPIRE je většina pacientů po AKS nebo koronární revaskularizaci v reálné klinické praxi v tomto smyslu nedostatečně zajištěna, koncentrace LDL‑C pod 1,8 mmol/l dosahovala ani ne polovina z nich. „Úhradové podmínky moderní hypolipidemické léčby vykazují latenci oproti poznatkům medicíny založené na důkazech a doporučeným postupům. Na nedostatečném zajištění nemocných se ale podílí také inercie odborné veřejnosti k cholesterolu jako takovému a k dostatečně intenzivní nebo kombinované terapii, stejně jako neochota odesílat indikované nemocné do specializovaných center. Na straně pacientů je potom problematická nízká adherence, především ke statinové léčbě. Inklisiran by mohl pomoci znovu rozdat karty na stůl a změnit současné paradigma přístupu k dys­li­pi­dé­mii. Vzhledem k tomu, že stejně jako inhibitory PCSK9 snižuje aktivitu jeho signalizace, lze se nepřímo domnívat, že jeho užívání povede ke stejným farmakologickým benefitům jako u monoklonálních protilátek. Nespornou výhodou je ale aplikace jen dvakrát ročně pod přímou kontrolou zdravotníků. Účinnost a bezpečnost inklisiranu byla popsána v sérii klinických studií III. fáze ORION‑9, -10 a -11. Tyto práce nebyly designované na odhalení rozdílu v celkové mortalitě, na tato data z dalších probíhajících studií se nyní čeká,“ řekla.

Studie ORION‑10 zařadila 1 561 pacientů s rozvinutým aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním (ASKVO), ORION‑11 potom 1 617 pacientů s vysokou koncentrací LDL‑C navzdory maximální tolerované dávce statinů. V obou studiích byli pacienti randomizováni buď k inklisiranu v dávce 284 mg, nebo k placebu subkutánně ve dnech 1, 90, a potom každého půl roku po dobu 540 dní. Průměrná vstupní koncentrace LDL‑C byla 2,67 a 2,71 mmol/l. Během 510 dnů léčby došlo ke procentuálnímu snížení korigovanému o účinek placeba o 52,3 a 49,9 % (P < 0,001 pro všechny). Nežádoucí účinky byly podobné napříč větvemi, pacienti na inklisiranu zaznamenali častější mírné reakce v místě vpichu. Vliv inklisiranu na zlepšení kardiovaskulární prognózy potvrdila recentně uveřejněná sdružená analýza dat ze studií ORION‑9, -10 a -11, která tak zahrnula i nemocné s FH. Inklisiran v ní snížil výskyt příhody MACE (úmrtí z kardiovaskulárních příčin, srdeční zástava, nefatální IM, fatální a nefatální CMP) o 26 procent (odds ratio [OR] 0,74; 95% CI 0,58–0,94).

Inklisiran v reálné praxi

Profesorka Rosolová představila také vlastní časnou zkušenost s inklisiranem v Centru preventivní kardiologie II. interní kliniky FN Plzeň. Inklisiran zde zatím dostalo celkem 25 nemocných, většinou se jednalo o pacienty v sekundární prevenci nebo s FH v kombinaci s diabetem a ASKVO. Většina pacientů netolerovala maximální dávku běžně dostupných hypolipidemik, převážně statinů, ale i inhibitorů PCSK9 nebo ezetimibu, respektive na nich nedosahovali cílových hodnot. „Zatím máme k dispozici data po devíti měsících na léčbě. Cílových hodnot nedosáhli během této doby v celém souboru jen dva pacienti, oba na inklisiranové monoterapii, u všech ostatních klesl LDL‑C o více než 50 procent od výchozí hodnoty před léčbou. Velmi přínosná je ovšem také plná kontrola nad adherencí pacientů, která by mohla být atraktivní i pro plátce – mohou mít jistotu, že je nákladný lék skutečně využit. Na rozdíl od monoklonálních protilátek proti PCSK9 ho lze skladovat při pokojové teplotě. Nevhodné skladování přitom může být příčinou nedostatečné účinnosti inhibitorů PCSK9 i u jinak adherentního pacienta,“ upozornila.

Snížení kardiovaskulární mortality korekcí dyslipidémie

Roli inklisiranu v kontextu vytyčeného cíle ČKS snížit kardiovaskulární mortalitu do roku 2035 o pět procent se věnoval prof. MUDr. Miloš Táborský, CSc., z LF UP a FN Olomouc. Ten připomněl, že epidemiologická situace stran onemocnění srdce a cév je v tuzemsku dlouhodobě neuspokojivá: „Česká republika se drží na chvostu evropských zemí stran prevalence rizikových faktorů i kardiovaskulárních příhod. Na druhou stranu díky velmi kvalitní a neustále se zlepšující léčbě u nás mortalita na kardiovaskulární onemocnění v čase dlouhodobě klesá, byť se stále jedná o nejčastější příčinu úmrtí. Podstatným problémem jsou také regionální rozdíly v životním stylu i přístupu k odborné ambulantní i sofistikované lékařské péči. Česká republika stále patří mezi země s vysokým kardiovaskulárním rizikem dle WHO, což se odráží v doporučených cílových hodnotách dle ESC/EAS 2021. Tyto cíle jsou v dokumentu dvoustupňové, kdy má být dosaženo nejprve prvního, méně přísného stupně a až potom cílit na užší kontrolu stupně druhého, v klinické praxi je ale lepší se držet rovnou stupně druhého a na nic nečekat. Každá prodleva se totiž projeví na dlouhodobé kardiovaskulární prognóze,“ řekl prof. Táborský a pokračoval: „Pacienta je nutné řádně vyšetřit a vyloučit dosud neodhalené závažné komorbidity. Základem jsou vždy intervence k modifikaci životního stylu, současná léčba případné hypertenze a dále stratifikace rizika pomocí SCORE2, respektive u osob od 70 let SCORE2‑OP. Na základě této stratifikace je potom na místě u indikovaných pacientů zahájit léčbu, v ČR většina pacientů s dyslipidémií spadne do vysokého nebo velmi vysokého rizika, a terapie je tak indikovaná časně. Důležité přitom je, aby byla hypolipidemická léčba dostatečně intenzivní, nízké dávky statinů jsou s ohledem na dosažení cíle spíše nevhodné. První volbou v terapii dyslipidémie je stále intenzivní statinová léčba, která ale u řady nemocných nestačí na dosažení cílových hodnot. Ve studii DA VINCI dosáhlo na maximální tolerované dávce statinů cílových hodnot podle doporučení ESC/EAS z roku 2019 jen 33 procent nemocných, pacientů v sekundární prevenci byla v této observační studii asi polovina. Z pacientů ve velmi vysokém riziku dosáhlo cílové hodnoty pro rok 2019 jen asi 18 procent. I přes pozorovanou nedostatečnou klinickou účinnost monoterapie užívalo kombinační léčbu s ezetimibem jen devět procent souboru, s inhibitorem PCSK9 potom jen asi jedno procento. Autoři tak dospěli k závěru, že i přes optimalizovanou léčbu statiny bude potřeba u pacientů s nejvyšším rizikem více využívat i nestatinová hypolipidemika,“ popsal prof. Táborský.

Při nedostatečném efektu monoterapie je doporučena eskalace na preferenčně fixní kombinaci s etezimibem. Dalším krokem je potom trojkombinace s inhibitorem PCSK9. „Problémem dnes nejsou ani tak úhradové podmínky, bohužel se ale stále jedná jen o centrovou léčbu, což v praxi snižuje její dostupnost zejména v regionech. Jako alternativa k inhibitorům PCSK9 nyní na trh vstupuje inklisiran, který bude pravděpodobně díky aplikaci přímo v ambulanci široce dostupný i mimo centra specializované péče, což by mohlo problém regionálních rozdílů v dostupnosti odstranit,“ komentoval a dodal: „Farmakologickou novinkou je kyselina bempedová, která inhibuje časný krok syntézy cholesterolu a mohla by být alternativou ke statinům u osob s jejich intolerancí. Dostupná by mohla být už letos. Další optimalizace péče ale nemusí být jen farmakologická – v dohledné době se očekává sdílení laboratorních výsledků e‑lab, které zajistí podobně jako e‑recept nebo e‑neschopenku ÚZIS. Využití by mohly najít také nástroje digitální prevence, které automaticky vyhledávají pacienty ve vysokém nebo velmi vysokém riziku a klinika na ně upozorňují. Efektivní digitalizace je jednou z podmínek zlepšení prognózy českých pacientů,“ zamyslel se prof. Táborský.

Hypolipidemická léčba v kardiologické ambulanci

Hypolipidemické léčbě z pohledu ambulantního kardiologa se věnovala MUDr. Hana Skalická, CSc. „Ambulantní kardiologové se starají o široké spektrum pacientů od těch relativně zdravých po vysoce rizikové nemocné, kteří byli v nedávné době propuštěni z nemocnice po kardiovaskulární příhodě. Klíčovým krokem je tak pečlivá stratifikace rizika, na jejímž základě jsou zvoleny cílové hodnoty kontroly rizikových faktorů. Vzhledem k intenzivní odborné debatě konečně začíná docházet k posunu v inercii lékařů k dyslipidémii, stále více se uplatňuje kombinační léčba statiny s ezetimibem, který navíc nově mohou předepisovat i praktičtí lékaři. Přetrvávajícím problémem je intolerance statinů v intenzivních dávkách, která je navíc ne vždy plně dovyšetřena. Při statinové myopatii prudce stoupá koncentrace kreatinkinázy, u některých pacientů ale postačí jen snížení dávky. Myopatii navíc může potencovat interakce statinů s jinými léky. Důležité je zdůraznit, že léčba dyslipidémie je trvalá, a kontroly lipidogramu s případnou eskalací terapie nebo odesláním do centra by měly probíhat pravidelně alespoň jednou ročně. Léčba inhibitory PCSK9 a inklisiranem by neměla být rezervována pouze pro pacienty, kteří částečně nebo úplně netolerují konvenční hypolipidemickou léčbu, ale také pro ty nemocné, kteří potřebují razantnější snížení koncentrací aterogenních lipidů a podávání nejvyšší dávky statinů v kombinaci s ezetimibem u nich nefunguje. Také v tomto směru inklisiran představuje novou variantu strategie snižování koncentrace LDL‑C ovlivněním produkce PCSK9,“ uvedla.

MUDr. Skalická se věnovala praktickým aspektům léčby inklisiranem: „Inklisiran je velmi výhodný pro snadnost jeho použití. Vedle dávkovacího schématu jen dvakrát ročně, což vyhovuje frekvenci kontrol u většiny pacientů, je to také příznivý farmakokinetický profil. Úprava dávky není nutná u starších pacientů ani u pacientů s jakoukoli poruchou funkce ledvin, včetně konečného stadia. Ačkoli je látka preferenčně vychytávána hepatocyty, není třeba dávku redukovat dokonce ani u nemocných s lehkou nebo středně těžkou dysfunkcí jater (Child‑Pugh třída A a B). Podání inklisiranu je jednoduché, látku aplikuje zdravotník subkutánně v oblasti břicha. Nejčastějším nežádoucím účinkem je reakce v místě vpichu, které se vyskytovaly u 8,2 procenta pacientů, vždy byly mírné nebo středně závažné, přechodné a vymizely bez následků. Vážné bezpečnostní signály hlášeny nebyly. Nutností pro zajištění dostupnosti inklisiranu v kardiologických ambulancích je ale stanovení příznivých úhradových podmínek, při kterých nebude jeho podání zvyšovat cenu na jedno rodné číslo,“ upozornila.