Peroperační krvácení při antikoagulační léčbě lze efektivně řešit pomocí PCC

Online festival intenzivní medicíny Colours of Sepsis 2021, který se uskutečnil koncem dubna, přinesl zajímavou přednášku MUDr. Pavla Vychodila z Kliniky anesteziologie, resuscitace a intenzivní péče Transplantcentra IKEM, Praha, o využití koncentrátů protrombinového komplexu (prothrombin complex concentrates, PCC) u pacientů se získanými nebo iatrogenními koagulopatiemi. Už dávno totiž neplatí, že by tyto přípravky byly asociovány s vyšším rizikem tromboembolických příhod, jako tomu bývalo v minulosti, jejich dostupnost a účinnost je navíc okamžitá.

Úvodem MUDr. Vychodil konstatoval, že vrozené poruchy koagulačních faktorů jsou poměrně zřídkavé, jejich četnost je nižší než jedno promile, nejvýznamnější skupinu přitom tvoří hemofilie A nebo B (deficit faktoru FVIII, respektive FIX). Velice časté jsou naopak koagulopatie iatrogenní, které jsou způsobeny podáváním léků, především heparinu nebo nízkomolekulárního heparinu (LMWH), warfarinu, ev. ostatních antagonistů vitaminu K, nových (přímých) perorálních antikoagulancií (NOAC) a také antibiotik. A dále poruchy tvorby koagulačních faktorů získané v důsledku poškození jater, malnutrice, syndromu krátkého střeva, průjmových onemocnění či různých druhů exogenních nebo endogenních toxinů. „U pacientů v sepsi nebo s jaterním selháním je rovnováha koagulace velmi vratká. Přestože mohou mít sklony ke krvácení, mnohem pravděpodobnější je u nich hyperkoagulační stav, přičemž mají až sedminásobně vyšší riziko vzniku trombózy oproti běžně nemocným,“ upozornil přednášející.

Pozor na předávkování warfarinu a NOAC

Připomněl, že pro antitrombotickou léčbu prostřednictvím blokády koagulace jsou využívány právě warfarin, při jehož působení nedochází k tvorbě faktorů protrombinového komplexu závislých na vitaminu K (FII – protrombin, FVII, FIX a FX), a NOAC, kam se řadí přímý inhibitor trombinu dabigatran a přímé inhibitory FXa rivaroxaban, apixaban a edoxaban. Monitorovat úroveň warfarinu lze poměrně jednoduše prostřednictvím INR, nicméně v případě NOAC je tento proces jednoznačně složitější. „Pro dabigatran máme k dispozici například kalibrovaný test Hemoclot, u inhibitorů FXa je pak monitorace z největší části závislá na anamnestických údajích a běžnými laboratorními metodami je špatně dostupná,“ vysvětlil MUDr. Vychodil a dodal, že nově lze koncentraci NOAC zjišťovat i pomocí „trombin generation assays“. Nejcennějším údajem je „lag time“, to znamená doba zahájení generace trombinu, která je při inhibici FX prodloužena 5–7násobně, a endogenní trombinový potenciál, kdy je u inhibice FIIa patrné výrazné zmenšení plochy pod křivkou. Pokud při předávkování NOAC dojde ke krvácivým příhodám, pohybuje se smrtnost mezi 8 až 15 procenty, což je údaj srovnatelný s předávkováním u warfarinu. Až v 60 procentech případů jde o krvácení intrakraniální a ve 30 procentech o gastrointestinální.

„Co se týká warfarinu, stále se jedná o velmi levný a rozšířený přípravek, který podle SÚKL dlouhodobě vede statistiku léků s nejvíce interakcemi a nežádoucími účinky,“ zdůraznil přednášející s tím, že závažných lékových interakcí je více než osmdesát. Koncentrace warfarinu se tak snadno rozkolísá, např. v důsledku vzájemného ovlivnění s léčivy, která mají vysokou vazbu na bílkoviny, nebo s léčivy metabolizovanými cestou cytochromů P450. Nejvíce interakcí je popisováno v souvislosti s makrolidy, kotrimoxazolem, amiodaronem, tramadolem, fenytoinem, antibiotiky, laktulózou, karbamazepinem či s azoly. „Všechny uvedené léky významně zvyšují koncentraci warfarinu, tedy jeho antikoagulační účinek,“ upřesnil MUDr. Vychodil. Incidence závažných krvácení při podávání tohoto antagonisty vitaminu K činí dva až sedm případů na 100 pacientů, mezi rizikové faktory se řadí hypertenze, anatomické abnormality (zejména výdutě), příjem alkoholu, renální insuficience, porucha funkce nebo počtu destiček, věk či cerebrovaskulární onemocnění.

Podání plazmy normokoagulaci nezajistí…

Jak dále poznamenal, pro antagonizaci účinku heparinu lze použít protamin, u warfarinu vitamin K, čerstvě zmraženou plazmu (FFP), PCC nebo koncentrát aktivovaného protrombinového komplexu (aPCC) a u dabigatranu antidotum idarucizumab, jehož cena však přesahuje 67 000 korun za jednu dávku. Pro všechna NOAC je pak na evropském trhu k dispozici andexanet alfa, nicméně 100 mg stojí 3 800 eur, přičemž minimální dávka je 400 mg. „Tento lék bude asi ještě hodně dlouhou dobu nedostupný, takže budeme muset s předávkováním NOAC bojovat jinou cestou, třeba aplikací PCC,“ komentoval MUDr. Vychodil.

Podrobněji se zastavil u toho, kdy je či není vhodné indikovat FFP. Podle guidelines European Society of Anaesthesiology (ESA) z roku 2016 má plazma „doporučení 1A“ pouze jediné – a sice v případě plazmaferézy u trombotické trombocytopenické purpury a hemolyticko‑uremického syndromu. „Zároveň je vysoce doporučena restriktivní transfuzní strategie pro redukci mortality. Podání plazmy je tudíž potřeba zvažovat velice pečlivě,“ zdůraznil. Další indikace FFP jsou podle něj především hematologické, tj. pro korekci deficitu koagulačních faktorů FV, FIX nebo proteázy štěpící von Willebrandův faktor (ADAMTS 13), s tím, že cílová koncentrace těchto faktorů je 15–20 procent.

„Mnoho lékařů si stále myslí, že pomocí plazmy lze docílit normokoagulace. Bohužel to není pravda, protože při jejím technologickém zpracování, zmražení a rozmražení dochází k diluci fibrinogenu a k poklesu koncentrace FVII o cca 15–30 procent,“ naznačil MUDr. Vychodil. Fakt, že FFP obsahuje nedostatečné množství fibrinogenu, znemožňuje dosáhnout doporučené úrovně tohoto koagulačního faktoru 1,5–2 g/l při závažných krváceních. „Bruce Spiess, bývalý prezident Association of Cardiac Anesthesiologists, řekl již v roce 2012, že pokud by americký regulátor měl údaje o plazmě, které máme dnes, nikdy by ji kvůli jejím bezpečnostním problémům neschválil pro podávání pacientům. Je to asi extrémní názor, ale zčásti s ním je určitě možné souhlasit,“ podotkl přednášející.

… navíc je spojeno s rizikem komplikací

Mezi nejzávažnější komplikace, ke kterým dochází po transfuzích plazmy, patří akutní poškození plic, jež závisí zejména na přítomnosti protilátek HLA‑DR, dále přetížení citrátem sodným, hypotermie, přenos infekcí, imunomodulace, objemové přetížení srdce nebo tromboembolie.

Je např. známo, že transfuze FFP je spojena s trojnásobně vyšším rizikem vzniku nozokomiální infekce u kriticky nemocných pacientů (Sarani et al., Critical Care Medicine 2008) nebo že nezávisle zvyšuje riziko multiorgánového selhání a syndromu akutní dechové tísně (Watson et al., Journal of Trauma 2009). Výskyt komplikací po podání plazmy přitom narůstá s každou aplikovanou jednotkou, v případě 4–6 jednotek je takřka dvojnásobný a minimálně 7 jednotek zhruba trojnásobný (Inaba et al., Journal of the American College of Surgeons 2010). MUDr. Vychodil taktéž upozornil na dvě randomizované klinické studie, které přinesly asi nejzásadnější argumenty, proč u chirurgických pacientů podávat raději PCC než FFP. Jak práce Webera et al., publikovaná v Anaesthiology 2012, tak práce Steinera et al., zveřejněná v Lancet Neurology 2016, byla předčasně ukončena, protože ve skupině léčené plazmou byl zaznamenán statisticky signifikantně vyšší podíl úmrtí.

Co říkají evropská doporučení

Z guidelines ESA 2016 pro management peroperačního krvácení vyplývá, že podání FFP není doporučeno k předoperační úpravě středně až těžce zvýšeného INR (1C), a pokud její užití není cílené, pak ani k úpravě koagulace (1C). Naopak je doporučena cílená léčba chybějících plazmatických koagulačních faktorů (1B), kdy jsou zdrojem koncentráty faktorů, kryoprecipitát a velké objemy plazmy – použití závisí na typu poruchy, míře krvácení a dostupných zdrojích. Pro terapii získaných poruch koagulace je výhodnější použití koncentrátů faktorů s ohledem na vyšší efektivitu (jednoduché dávkování, okamžitý účinek) a nižší riziko infekce (2C). Při řešení masivního krvácení u nemocných se získanými koagulopatiemi je vhodné použití „trauma protokolu“, následované cílenou léčbou hemoragie (2C).

U pacientů léčených antagonisty vitaminu K, kteří musejí podstoupit akutní operační výkon, guidelines ESA doporučují monitoraci INR a pro antagonizaci účinku warfarinu také podání PCC v dávce 25 IU/kg (1C). U krvácejících jedinců na warfarinu je vhodná okamžitá aplikace PCC v dávce 25–50 IU/kg a vitaminu K (1B). „Pokud není PCC dostupný, podáme vitamin K, jehož účinek se projeví už po šesti hodinách, a plazmu v dávce 15–20 ml/kg. Po 12 hodinách by mělo u velké části nemocných dojít k normalizaci koagulačních testů,“ upřesnil MUDr. Vychodil. Jednoduchým doporučením je podle něj nasazení kyseliny tranexamové, která může snížit perioperační ztráty či potřebu transfuzí a jež je u závažných traumat nebo peroperačních krvácení vysoce nákladově efektivní (1B). Použití rekombinantního FVIIa (rFVIIa) by pak mělo být omezeno pouze na jeho terapeutické indikace (1A). „Jedná se o léčbu krvácivých příhod a prevenci krvácení při operacích nebo invazivních procedurách de facto jen u hematologických pacientů. Evropské guidelines proto nedoporučují podávat rFVIIa jako ‚rescue therapy‘,“ komentoval přednášející a v této souvislosti se zmínil o observační studii s kardiochirurgickými pacienty, jejíž výsledky publikovali Alfirevic et al. v Annals of Thoracic Surgery 2014. Ukázalo se totiž, že v porovnání s kontrolní skupinou byla ve skupině léčené rFVIIa pozorována významně vyšší nemocniční mortalita (18 vs. 40 procent) a také četnější renální poškození (17 vs. 31 procent).

Rozvoj tromboembolií je u PCC zanedbatelný

„Víme, že v naší republice je zhruba 125 000 nemocných na warfarinu a přibližně 110 000 pacientů, kteří užívají NOAC. Ročně je přitom zaznamenáno cca 3 000 intracerebrálních krvácení, každé desáté při warfarinizaci,“ uvedl dále MUDr. Vychodil s tím, že bližší evidence bohužel chybí, protože SÚKL ani ÚZIS ČR přesná data nemají. Podle doporučených postupů České společnosti pro trombózu a hemostázu ČLS JEP, které se týkají managementu život ohrožujících krvácení u NOAC, je především u dabigatranu – ale i u inhibitorů FXa – vhodné aplikovat PCC v dávce 25 IU/kg (minimálně tři balení a následně observace; běžně je podáváno až deset balení). Výhodnější může být u apixabanu, rivaroxabanu a edoxabanu nasazení aPCC v dávce 50 IU/kg. Při ztrátě 50 procent krve během tří hodin je doporučeno intravenózně podat 3 g fibrinogenu, ev. jako rescue postup rFVIIa v dávce 90 μg/kg.

„Je době známo, že PCC snižuje závažné krvácení a antikoagulační efekt inhibitorů FXa u pacientů s intrakraniálním a gastrointestinálním krvácením, a to s klinickou účinností v rozsahu 65–69 procent podle různých studií,“ poznamenal MUDr. Vychodil s tím, že podíl tromboembolických příhod u takto léčených jedinců je nízký a dosahuje asi osmi procent (Schulman et al., Thrombosis and Haemostasis 2018). Mezi kontraindikace PCC patří hypersenzitivita na některou z komponent, akutní infarkt myokardu, heparinem indukovaná trombocytopenie II. typu, akutní trombotické komplikace a diseminovaná intravaskulární koagulace. Ta je však na rozdíl od minulosti aktuálně považována za kontraindikaci spíše relativní.

Jak dále připomněl, PCC se získává z krevní plazmy vhodných dárců, přičemž po kryoseparaci je z kryoprecipitátu supernatantu odstraněn antitrombin a FIX. Následně probíhá purifikace proteinů pomocí chromatografie s iontovou výměnou, dochází k inaktivaci čtyř koagulačních faktorů závislých na vitaminu K (FII, FVII, FIX a FX) a zároveň k přidání antitrombinu a heparinu pro neutralizaci FIXa a FXa. Poté se provádí chemicky i fyzikálně neutralizace virů a nanofiltrace, většinou se používá i pasterizace. „Je tedy zřejmé, že uvedené procesy prokazatelně eliminují potenciální přenos virové infekce, který při podávání PCC popisován není. Stejně tak jsou mizivé reakce na HLA‑DR či jiné protilátky,“ objasnil MUDr. Vychodil a dodal přitom, že riziko vzniku tromboembolií, které bylo v literatuře popisováno před 15–20 lety, je u současných přípravků PCC naprosto zanedbatelné. „Je to podobné, jako kdybychom porovnávali Volkswagen Golf první generace a nejnovější generace. Název zůstává stále stejný, ale došlo k výrazným změnám ve výrobě. Obdobně je tomu i v případě PCC, jejichž čistota je dnes mnohem vyšší. Mají téměř nulový podíl aktivních faktorů a obsahují inhibitory koagulace, jako jsou protein C, S a Z, které zaručují minimalizaci vzniku tromboembolických příhod při aplikaci většího množství koncentrátu,“ zdůraznil s tím, že hlavní riziko trombogenicity je spojeno s FIXa a s kumulací FII (delší poločas) při opakované indikaci PCC.

Jaké jsou další výhody?

„Podávání PCC je titrováno na základě protrombinového času nebo hodnoty INR, která by však měla být používána pouze u warfarinizace. Monitorace by měla optimálně probíhat pomocí metod tromboelastografie či rotační tromboelastometrie, přičemž v současnosti roste význam monitorování generace trombinu,“ vysvětlil přednášející. Jak dále podotkl, u nechirurgických pacientů by měla být podávána doporučená dávka PCC podle lékopisu, protože není možné zkontrolovat úroveň krvácení. U nemocných podstupujících chirurgický výkon pak není nutné upravit protrombinový čas na 100 procent, ale po konzultaci s chirurgem lze indikovat iniciální dávku 600–1 200 IU a sledovat odezvu in vivo. V SPC je přitom uvedeno následující dávkování PCC: 1,2 × hmotnost pacienta v kg × požadované navýšení protrombinového času v procentech.

Závěrem MUDr. Vychodil konstatoval, že oproti FFP se k hlavním výhodám terapie PCC řadí malý podávaný objem, okamžitá dostupnost a okamžitý účinek, nízké riziko trombózy a žádné riziko přenosu infekce, rozvoje akutního poškození plic, imunomodulace nebo objemového přetížení srdce. „Navíc je PCC lékem volby pro antagonizaci účinku warfarinu, v případě neutralizace antikoagulačního působení NOAC je pak jeho efekt srovnatelný,“ dodal s tím, že v ČR jsou na trhu dostupné tři PCC druhé generace. Jedním z nich je i přípravek Prothromplex Total NF, jenž obsahuje jasně definované a vyvážené množství čtyř koagulačních faktorů (FII, FVII, FIX a FX), antikoagulačních proteinů C a S, antitrombinu a nízkou dávku heparinu.

Zdroj: MT