Přeskočit na obsah

Perorální kladribin v klinických studiích i v reálné praxi

Sympoziu společnosti EMD Serono (Merck KGaA) na společném kongresu Americké a Evropské společnosti pro léčbu a výzkum roztroušené sklerózy (ACTRIMS/ECTRIMS 2020), které se konalo virtuálně z Washingtonu, předsedal profesor Gavin Giovannoni (Londýn, Spojené království).


První přednáškou o rozdílných přístupech k léčbě roztroušené sklerózy (RS) na základě známých imunitních dějů zahájil Gavin Giovannoni program odborného sympozia.


Management roztroušené sklerózy a imunitní odpověď

Prvním principem je imunomodulace, při níž je aplikována účinná látka pravidelně do organismu a její efekt přetrvává po dobu podávání, aniž by došlo k imunodepleci. Příkladem jsou interferony a glatiramer acetát. Další metodou je chronická imunosuprese, kdy při aplikaci léku dochází k dočasné imunosupresi, která trvá pouze v souvislosti s dobou aplikace. Třetím principem je imunodeplece, která je buď trvalá (deplece B lymfocytů), nebo intermitentní, následovaná repopulací imunokompetentních buněk a vede k ovlivnění imunity i po ukončení období aplikace léku.


Pulsní rekonstituční terapie

Kladribin je analog nukleosidu deoxyadenosinu, u nějž substituce vodíku chlórem způsobuje rezistenci k odbourávání enzymem adenosin deaminázou (ADA). Díky vysokému poměru deoxycytidinkinázy (DCK) vůči 5‘‑nukleotidáze (5‘‑NT) se aktivní trifosfátová forma kladribinu – 2‑chlorodeoxyadenosin trifosfát (Cd‑ATP) – preferenčně kumuluje v T a B lymfocytech. Kladribin tak vede k selektivnímu poklesu dělících se i nedělících se T a B buněk, které hrají klíčovou roli v etiopatogenezi roztroušené sklerózy.

Profesor Giovannoni vysvětlil, že po prvním pulsu kladribinu dochází k úbytku počtu lymfocytů a během následujících 48 týdnů dojde k částečné obnově. Po druhém pulsu je deplece výraznější, nicméně lymfopenie nedosahuje u většiny léčených ani třetího stupně, maximální pokles není níže než na 500–800 buněk v mikrolitru. Kolem stého týdne od první aplikace je počet lymfocytů vyšší než 1 000/μl a jeho trend je nadále stoupající.

Kladribin neovlivňuje (nebo ovlivňuje jen mírně) buňky přirozené imunity (NK buňky, neutrofily a monocyty), působí selektivně převážně na buňky adaptivní imunity (B lymfocyty, CD4+Th, CD8+T cytotoxické lymfocyty). To znamená, že není narušena první linie obrany proti infekci, což je v současné pandemii COVID‑19 velmi důležité. NK buňky klesají asi na 50 procent původního počtu, počet neutrofilů a monocytů je ovlivněn minimálně.

Počet lymfocytárních subsetů je ovlivněn různou měrou. K největší depleci dochází u CD19+ B lymfocytů (téměř až k nulovým hodnotám), počet CD4+ T lymfocytů klesá po druhém pulsu až k 250/μl, relativně nejmírnější pokles vykazují CD8+ T lymfocyty (ze 400 na 250/μl). Tento subset je odpovědný za clearence viru při infekci.

Velmi pozitivní data ohledně infekcí poskytuje studie CLARITY. V prvních dvou letech (týden 0–96) se jakákoli infekce vyskytla u 47,7 procenta pacientů užívajících kladribin a u 42,5 procenta na placebu, přičemž vážných bylo 27,0 procenta u kladribinu a 23,4 procenta u placeba. Výskyt infekcí na kladribinu byl tak srovnatelný s placebem, s výjimkou herpes zoster virus (HZV). Proto je doporučeno u pacientů s negativními protilátkami proti HZV očkování s předstihem čtyři až šest týdnů před zahájením léčby, a to jen za předpokladu normálních počtů leukocytů.

V postmarketingové surveillance bylo sledováno více než 18 000 pacientů léčených kladribinem a neobjevily se žádné signály, které by svědčily pro nová bezpečnostní rizika, nevyskytl se žádný případ progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) nebo jiné virové infekce, které nebyly pozorovány ve studiích.


Data z reálné praxe

Po celém světě vzniklo mnoho iniciativ, které založily registry sbírající data z klinické praxe (RWD, real world data), což je zejména nyní v souvislosti s pandemií velmi důležité, uvedl profesor Giovannoni. Příkladem dat z robustního registru je COVID‑19 in MS: Italian registry study. Itálie byla první evropskou zemí, která byla těžce postižena pandemií COVID‑19 a která také publikovala první RWD z registru pacientů s RS a COVID‑19, a to v časopise Lancet.

Význam RWD pak představil profesor Ravi Dukkipati (WellSpan Health, York, Pensylvánie, USA). Rozdíl mezi randomizovanými klinickými studiemi (RCT) a RWD profesor Dukkipati přirovnal k odlišnosti prostředí akvária a fauny korálového atolu. WellSpan Health bylo zapojeno do studie CLARITY, do níž zařadilo 66 pacientů s remitentní‑relabující RS (RR RS) při splnění indikačních kritérií platných v USA. V tomto souboru byli pacienti léčeni i více než čtyřmi předchozími liniemi léků modifikujících chorobu (DMT), a to jak perorálními léky, přípravky podávanými injekčně i v infuzích. Lymfopenie se vyskytla u 53 procent léčených kladribinem, nauzea u 4,5 procenta, bolesti hlavy udávalo 19,7 procenta, infekce horních dýchacích cest 6,1 procenta a v jednom případě (1,5 %) došlo k reaktivaci pásového oparu. Všechny udávané nežádoucí účinky měly přechodný charakter. V souboru nebyly přítomny žádné závažné nežádoucí účinky. Tato zjištění jsou v souhlase s americkým SPC. Monitorování výskytu nežádoucích účinků pokračuje.

Nejobecnějším nežádoucím účinkem, který vyplývá z mechanismu působení kladribinu, byla lymfopenie: u pěti pacientů (7,6 %) se objevila lymfopenie 3. stupně (méně než 500–200/μl), 2. stupeň (méně než 800–500/μl) se vyvinul u 16 nemocných (24,2 %). Lymfopenie prvního stupně (do 800/μl) byla přítomna ve 14 případech (21,2 %) a největší podíl nemocných (31, tj. 47,0 %) byl bez lymfopenie. Jak podotkl profesor Dukkipati, ve studiích zaznamenalo 87 procent pacientů léčených kladribinem lymfopenii. Současná léčba s dalším hematotoxickým lékem může přispívat k prohloubení tohoto nežádoucího účinku. V odůvodněných případech je proto vhodné pravidelné sledování počtu lymfocytů.


Data z databáze CoViMS

Spojeným úsilím National MS Society, Consortium of MS centers v USA a Multiple Sclerosis Society v Kanadě byl založen registr, který sbírá informace o pacientech s RS, s neuromyelitis optica spectrum disorders (NMOSD) a s dalšími demyelinizačními chorobami, u nichž se vyvinul COVID‑19. Z dat z registru vyplývá, že onemocnělo 265 žen (tj. 74,4 %) z celého souboru, RR RS mělo 245 (65,5 %) nemocných, primárně progresivní RS 21 (5,9 %) a sekundárně progresivní RS 61 lidí (17,1 %). Celkem u 171 pacientů byla přítomna alespoň jedna komorbidita: nejčastěji šlo o hypertenzi (21,9 %), u 14 procent šlo o morbidní obezitu, u 12,4 procenta o diabetes, u 8,4 procenta o chronické plicní onemocnění a další. Z COVID‑19 se uzdravilo 57 procent pacientů s demyelinizačním onemocněním, uzdravuje se 30,3 procenta, zemřelo 6,2 procenta a bezpříznakový průběh udávalo 3,4 procenta, přičemž průběh se nepodařilo zjistit asi ve třech procentech.


Časné zkušenosti ze Spojeného království

Profesor Wallace Brownlee (Londýn, Spojené království) se podělil o zkušenosti svého pracoviště (National Hospital for Neurology and Neurosurgery and Queen Square Multiple Sclerosis Centre, NHNN) s léčbou perorálním kladribinem u 100 pacientů, z nichž má 48 rychle progredující těžkou RR RS a 52 nemocných RR RS. Při zahájení léčby a v jejím průběhu byla u všech pacientů splněna indikační kritéria (monitorace počtu lymfocytů, sledování pacientů s lymfopenií pod 500/μl ohledně zvýšeného rizika infekce). Všichni pacienti dokončili první rok léčby, druhý rok pak zatím 72 pacientů. Demografický a klinický profil populace pacientů byl takřka totožný jako ve studii CLARITY: 38 procent tvořili muži, průměrné trvání RS bylo necelých osm let, průměrné EDSS činilo 2,8, resp. 2,7.

Ve dvanáctiměsíčním období před zahájením léčby kladribinem měli pacienti nula až pět relapsů (nejčastěji – 49 nemocných – měli dva relapsy). Na kladribin byli pacienti převedeni ze všech typů dostupné terapie (infuzní, perorální i injekční) pro ztrátu účinnosti nebo pro bezpečnostní riziko předchozí léčby.

Lymfopenie v prvním roce léčby dosáhla maxima po dvou až třech měsících od podání prvních tablet a dosáhla maximálně závažnosti třetího stupně (9 pacientů), přičemž u 21 nemocných nebyla lymfopenie zaznamenána. V porovnání se studií CLARITY byl výskyt lymfopenie méně častý (bez lymfopenie 21 % vs. 10,2 % ve studii) a její tíže byla mírnější (4. stupeň: 0 % vs. 0,7 %; 3. stupeň 9,0 % vs. 24,9 %). Pacienti nad 40 let měli častěji lymfopenii 2. stupně (46 %) než mladší nemocní (27,9 %), u nichž převažovala lymfopenie 1. stupně.

Ve 12. měsíci nedošlo sice k obnově původního počtu lymfocytů, ale jejich průměrný počet převyšoval 1 000/μl. Druhý rok léčby dokončilo 64 pacientů. Průměrná lymfopenie byla výraznější než v předchozím roce, průměrně dosahovala druhého stupně závažnosti (u jediného pacienta byl zaznamenán stupeň 4) a ve 24. měsíci od zahájení léčby kladribinem přetrvávala lymfopenie (v průměru) prvního stupně.

Z pozorovaných nežádoucích účinků byla pozorována již zmiňovaná lymfopenie (79 pacientů), následovaná únavou (26 nemocných), bolestí hlavy (v 16 případech), bolestí v krku (9 pacientů). Dále byla pozorována nauzea a zvracení, alopecie, kožní erytém. U jednoho pacienta se rozvinula hrudní infekce, v jednom případě urosepse, ve čtyřech případech došlo k reaktivaci herpes simplex, nebyl pozorován herpes zoster a nevyskytla se žádná malignita. „Kladribin byl většinou pacientů dobře snášen,“ komentoval profesor Brownlee.

Tři pacienti byli hospitalizováni pro infekční komplikace: v prvním případě šlo o urosepsi v osmém týdnu po první dávce kladribinu při lymfopenii 890/μl; v druhém případě se jednalo o bronchitidu za šest měsíců po první dávce při počtu lymfocytů 1 130/μl; třetí případ představoval COVID‑19 mírného průběhu za tři týdny po druhém pulsu při lymfopenii 480/μl. Všichni pacienti se zcela uzdravili.

Dva pacienti léčbu kladribinem ukončili: první pro přetrvávající radiologickou aktivitu RS – byl převeden na infuzní terapii, druhý pro perzistující lymfopenii (< 800 lymfocytů/μl) po 18 měsících po první dávce – zůstává bez léčby.

Kladribin vykazoval vysokou účinnost v kritériu ročního výskytu relapsů (ARR). Před zahájením léčby byl ARR 1,82, v prvním roce léčby pak činil ARR 0,18. Účinnost v porovnání s CLARITY znázorňuje tabulka 1. Limitací srovnání souboru NHNN s CLARITY je fakt, že sledování pacientů v NHNN je možné vyhodnotit po jednom roce, všichni nemocní ještě nedokončili celý dvouletý cyklus.

Do databáze England Blueteq (spravovaná NHS) bylo od listopadu 2017 do března 2020 zařazeno 1 208 pacientů, z nichž 1 191 (98,6 %) dokončilo první rok léčby kladribinem. Deset pacientů (0,8 %) bylo převedeno na jinou DMT a sedm nemocných (0,6 %) ukončilo léčbu kladribinem, ale nezahájilo jinou.

Závěrem profesor Brownlee konstatoval, že RWD u kladribinu jsou konzistentní s daty ze studie CLARITY, přestože se charakteristiky pacientské populace mohou lišit.


Poznatky z MSBase

Data z velké mezinárodní databáze (MSBase), která obsahuje informace o více než 71 000 pacientů s demyelinizačními chorobami, představila profesorka Susanne Hodgkinsonová (Liverpool Hospital and University od New South Wales, Sydney, Austrálie).

Jak profesorka Hodgkinsonová upozornila, existují odlišná indikační kritéria kladribinu, která jsou stanovena místními regulatorními autoritami, takže se charakteristika pacientů může lišit podle země, kde jsou léčeni.

K 4. červnu 2020 byla v MSBase soustředěna data 660 pacientů léčených kladribinem z devíti zemí (především z Evropy a Austrálie), 496 pacientů mělo RR RS, průměrný věk nemocných byl 45 let; průměrné EDSS 2,5. Celková doba sledování činila 340 pacientoroků, ARR byl 0,12 (před zahájením léčby kladribinem činil ARR 0,38), časné ukončení léčby bylo poměrně vzácné (2,4 %).

„Zatím nám chybějí guidelines, jak postupovat při změně léčby, které by vycházely z dat klinických studií, takže zkušenosti reálné praxe nám napomohou tento nedostatek překlenout,“ řekla profesorka Hodgkinsonová. Data 20 pacientů ze Sydney RR MS B‑cell‑depletion therapy switchers group (Sydney group), do níž byli zařazeni pacienti převedení z terapie spočívající v depleci B lymfocytů, porovnávala s výsledky studie CLARITY. Charakteristiku pacientských populací uvádí tabulka 2.

Absolutní počet lymfocytů u pacientů v Sydney group po ukončení terapie přípravky působícími depleci B lymfocytů vzrostl, po převedení na kladribin klesal a dosáhl svého minima (v Sydney group) ve 4. měsíci. Následně stoupal až do 7. měsíce, kdy dosáhl normálních hodnot. Po převedení na kladribin poklesl počet CD4+ a CD8+ T lymfocytů; pokles však nepřesáhl hranici, za níž již nelze kladribin podat, upřesnila profesorka Hodgkinsonová. Naopak mírně vzrostl počet CD19+ B lymfocytů, což se odrazilo i v produkci imunoglobulinů (IgG), která byla v podstatě stabilní.

Ve studii CLARITY v léčbě prvního roku byl nadir B lymfocytů (medián 0,018 × 109/l, tj. 18/μl) ve druhém měsíci po podání prvních tablet. Nadir počtu CD4+ a CD8+ T lymfocytů (medián 0,385 × 109/l, tj. 385/μl, resp. 0,239 × 109/l, tj. 239/μl) nastal ve čtvrtém měsíci po podání prvních tablet.

V Sydney group byla nejčastějším nežádoucím účinkem (> 20 %) infekce horních dýchacích cest, bolest hlavy a lymfopenie.

Pro sledování pacientů infikovaných SARS‑CoV‑2 s RS vyvinula MSBase speciální elektronický formulář, který je dostupný na internetových stránkách MSBase.

Závěrem profesorka shrnula, stejně jako předchozí přednášející, že RWD, přestože vycházejí z klinických výsledků u velice odlišné pacientské populace, potvrzují závěry klinické studie.


Inferferon beta z pohledu registrů těhotných

Doktorka Kerstin Hellwigová (klinika v Bochumi, Německo) se věnovala vlivu subkutánního interferonu beta‑1a (IFNβ‑1a) na graviditu z pohledu dat shromážděných v registrech. Podle rozhodnutí FDA byl nedávno IFNβ‑1a vyjmut z kategorie C (studie na zvířatech naznačují riziko pro plod, neexistuje studie na ženské populaci), a to na základě velké americké populační kohorty žen, které byly v těhotenství exponovány interferonům beta. Data z této kohorty jasně prokázala, že neexistuje riziko ohrožení plodu. V současnosti jsou již pětadvacetileté zkušenosti s interferony beta. V USA bylo léčeno více než 145 000 pacientů subkutánním IFNβ‑1a a reprodukční toxicita nebyla prokázána.

Následně Kerstin Hellwigová uvedla kazuistiku osmadvacetileté ženy, u níž byla diagnostikována RS v roce 2012 a poprvé otěhotněla v lednu 2017 (EDSS 1,0). Ukončila injekční terapii a v březnu 2017 přichází relaps (ataxie, diplopie, EDSS 3,5). Po porodu zdravého dítěte v září 2017 se vrátila k aplikaci IFNβ‑1a, nekojila. Pacientka otěhotněla podruhé.

V květnu 2020 bylo pro země EU do SPC subkutánního IFNβ‑1a doplněna informace o plánování gravidity. Došlo k tomu na základě robustních dat z evropského registru těhotenství s expozicí IFNβ (2 447 gravidit) a norského registru (3 054 těhotenství). Data z těchto registrů prokazují, že neexistuje riziko vrozených anomálií u dětí, jejichž matky byly exponovány IFNβ, ani zvýšené riziko spontánních potratů.

Interferon beta‑1a se ve velmi malém množství dostává do mateřského mléka, což neznamená zdravotní riziko pro dítě a umožňuje kojení.

Kerstin Hellwigová na závěr shrnula, že neexistuje riziko ani pro matku, ani pro plod související s aplikací IFNβ‑1a.

Zdroj: MT

Sdílejte článek

Doporučené

Naši bližní peněžní

3. 12. 2021

Peníze jsou cokoli, co je prostředkem směny, nositelem hodnoty a účetní jednotkou. Penězi byly kousky bronzu, drahých kovů, perly, sůl, mušličky…

Pardubice mají nový pavilon psychiatrie

23. 11. 2021

Nový pavilon psychiatrie přináší důstojné prostředí pro léčbu duševních onemocnění a větší kapacitu. V Pardubické nemocnici byl po dvou letech…

Ke Comirnaty pro děti se vyjádří EMA

23. 11. 2021

Vakcína proti COVID‑19 uzpůsobená dětem mezi pěti a jedenácti lety by mohla být brzy k dispozici i v Evropě. Každým dnem se očekává vyjádření…