Přeskočit na obsah

Personalizovaná péče chrání zdraví hemofiliků na mnoha úrovních

Podpora pravidelné fyzické aktivity a zdravého životního stylu se u dětských i dospělých pacientů s hemofilií ukazuje jako stále důležitější – jak pro zachování normální kloubní a muskuloskeletální funkce, tak i jako prevence ostatních komorbidit. Významnou roli v optimálním nastavení pohybového režimu hraje profylaktická léčba řízená podle individuální farmakokinetické odpovědi nemocného na podávání chybějícího koagulačního faktoru. I tomu, jak hemofilikům pomoci harmonizovat sportovní aktivity s personalizovanou profylaxí, bylo na letošním virtuálním kongresu International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) věnováno satelitní sympozium společnosti Takeda.


„V posledních letech jsme svědky toho, že nejen v obecné populaci, ale také v populaci pacientů s hemofilií dochází k výraznému nárůstu prevalence civilizačních chorob. Je to nepochybně daň za to, že díky efektivnější léčbě se naši nemocní dožívají stále vyššího věku a také že jsou stále méně aktivní,“ připomněl úvodem prof. Giovanni Di Minno z Azienda Ospedaliera Universitaria Federico II, Neapol, Itálie. Např. kardiovaskulární choroby mohou pro hemofiliky představovat významné ohrožení – jak z hlediska chirurgické léčby, tak farmakoterapie, jež jsou asociovány se zvýšeným rizikem krvácivých komplikací (Limjoco et al., Haemophilia 2018).


Nebezpečí pandemie obezity

Jak dále uvedl, až dvě třetiny hemofiliků trpí dyslipidémií či hypertenzí a více než polovina nemá ani mírnou fyzickou zátěž. „V naší nedávno zveřejněné práci jsme zjistili, že v porovnání s obdobím 2007–2011 došlo v letech 2012–2016 u dospělých jedinců s hemofilií k dvacetiprocentnímu nárůstu prevalence nadváhy nebo obezity, u dětských pacientů pak dokonce k čtyřicetiprocentnímu. Můžeme tedy hovořit doslova o pandemii obezity u hemofiliků,“ zdůraznil prof. Di Minno a upřesnil, že s vysokou tělesnou hmotností se potýká skoro polovina dospělých a zhruba třetina dětí (Wilding et al., Obesity Reviews 2018). Upozornil také na svou zatím nepublikovanou studii, která potvrzuje, že hemofilici s BMI > 30, resp. s více než 25 procenty tělesného tuku mají v porovnání s těmi neobézními o více než 100, resp. 120 procent vyšší hodnotu skóre HEAD‑US (Haemophilia Early Arthropathy Detection by UltraSound), tedy mnohem horší poškození kloubů.

Ukazuje se rovněž, že pacienti s hemofilií a nadváhou mají tendenci se mnohem méně hýbat – a to už v období dospívání, jak naznačila recentní práce Burkeho et al., prezentovaná na EAHAD 2020. „Sedavý způsob života, se kterým se setkáváme spíše u starších osob, přitom vede k rozvoji svalové atrofie, nestability, omezené pohyblivosti, osteopenie či osteoporózy, přičemž se zvyšujícím se věkem dochází k dalšímu zhoršování příznaků. Proto je tak zásadní, aby naši nemocní zahájili pohybové aktivity již v dětství,“ apeloval přednášející s tím, že cvičení a sport zlepšují nejen zdraví kloubů, kostí a svalů, ale také kvalitu života a emoční i sociální pohodu hemofiliků. „Věřím, že zdravý životní styl je pro ně tou správnou cestou v mnoha ohledech,“ dodal.


Klíčem k úspěchu je personalizovaná profylaxe

Podle prof. Di Minna je však potřeba si uvědomit, že u nemocných s hemofilií může být větší fyzická zátěž, pokud není správně vedena, spojena s rizikem poranění, fyzického přetížení či traumatického krvácení. Proto je nutné u každého hemofilika dbát na bezpečnou, personalizovanou profylaxi a vytvoření individuálního plánu jednotlivých sportovních činností vzhledem k jejich rizikovosti. V této souvislosti se přednášející mj. zmínil o recentní italské studii SHAPE (Zanon et al., Blood Transfusion 2020), na níž se podílelo i jeho pracoviště a do které bylo zařazeno 42 dětí, adolescentů a dospělých s těžkou hemofilií A na dlouhodobé profylaxi oktokogem alfa (Advate), rekombinantním lidským koagulačním faktorem VIII (FVIII). „Po třech letech se ukázalo, že adherence k této profylaktické léčbě byla vysoká a že korelovala nejen s redukcí počtu epizod krvácení, ale také se zlepšením výkonnosti ve sportovních aktivitách – ať už míčových hrách, atletice, nebo vytrvalostních činnostech. Ve srovnání s pacienty, kteří terapii nedodržovali vůbec nebo jen málo, došlo u pacientů na dlouhodobé profylaxi při zvýšení fyzické zátěže mimo jiné i ke zlepšení ortopedického stavu kloubů, měřeného prostřednictvím Hemophilia Joint Health Score,“ komentoval prof. Di Minno.

„Pro budoucnost našich hemofiliků, zejména těch mladých, je tedy personalizovaná profylaxe směřující k prevenci krvácení, ochraně kloubního zdraví a zachování muskuloskeletální funkce naprosto kruciální. Profylaktické režimy přitom musejí zohledňovat nejen krvácivý fenotyp, ale i individuální farmakokinetický profil, životní styl, preference pacienta a také aktuální poškození kloubů,“ uzavřel.


Jak sladit sportování…

Fyzioterapeutka dr. Angela Forsythová, DPT, ředitelka programu REBUILD, zaměřeného na zlepšení fyzioterapeutické péče a klinických výsledků u hemofiliků, se v následujícím vystoupení zabývala tím, jak pacienty motivovat k pohybovým aktivitám, jak jim pomoci překonat potenciální bariéry a zlepšit kvalitu života. Připomněla, že World Federation of Haemophilia a National Haemophilia Foundation podporují pravidelné cvičení a sportování u nemocných s hemofilií. Upozorňují však, že z hlediska bezpečnosti je potřeba brát v potaz farmakokinetiku koagulačního faktoru a podle ní sladit profylaktickou léčbu s jednotlivými fyzickými aktivitami.

„Ve své brožuře National Haemophilia Foundation definuje různé kategorie pohybových činností a jejich rizikovost v obecné populaci. Do skupiny 1 například spadají plavání a turistika, které jsou dobře kontrolovatelné a jež mohou hemofilici de facto provozovat kdykoli, sami si volit frekvenci a intenzitu. Vyšší riziko krvácení představují sporty kategorie 2–2,5, jako jsou tenis, bowling, basketbal, fotbal nebo další týmové hry. V tomto případě už je potřeba dávat pozor na možný kontakt se spoluhráči, úrazy a celkově riskantnější průběh. A konečně aktivity ze skupiny 3, kam patří ragby, box nebo jiné bojové sporty a které se pojí s vysokým rizikem poranění hlavy či dalších traumat, u pacientů s hemofilií doporučeny nejsou,“ upřesnila dr. Forsythová a dodala: „Je zřejmé, že pokud chce nemocný provozovat rizikovější sporty, měl by to dělat v době, kdy je nejlépe chráněn, tedy když má zajištěnou vysokou koncentraci FVIII.“


… s obavami pacientů a jejich životním stylem

Jak dále uvedla, prospektivní klinické studie prokázaly, že profylaktická léčba může mít významný pozitivní dopad na kvalitu života lidí s hemofilií – zejména co se týká snížení bolesti, zlepšení fyzické aktivity i vnímání celkového zdraví.

Nejlepší výsledky přitom byly zaznamenány u hemofiliků na profylaxi dříve léčených „on‑demand“ a také u těch s výrazným poklesem krvácivých příhod v důsledku profylaxe (Oladapo et al., Haemophilia 2015). „Právě strach z krvácení patří k hlavním překážkám, které našim pacientům brání v tom, aby se více zapojili do sportování. Druhou velkou bariéru pak představuje neporozumění tomu, jaké výhody plynou z pravidelné pohybové činnosti,“ konstatovala dr. Forsythová s tím, že fyzioterapeuti mohou sehrát významnou roli v komunikaci a podpoře hemofiliků. „Měli bychom být schopni identifikovat všechny potenciální zábrany a najít strategie, jak je překonat a změnit chování našich nemocných. A protože každý z nás je originál, musíme pacientům ušít na míru i sportovní nebo cvičební program – s přihlédnutím k jejich současnému fyzickému stavu, motivaci a sociálním požadavkům. Jen díky pečlivému a individualizovanému přístupu můžeme dosáhnout úspěchu,“ zdůraznila přednášející.

Fyzioterapeuti jsou podle ní „základním kamenem“ plánování fyzických aktivit hemofiliků – jsou schopni provádět objektivní hodnocení muskuloskeletálního systému (rovnováhy, koordinace, flexibility, svalové atrofie, svalové síly, vytrvalosti, synovitidy, poškození kloubů apod.) a na základě toho spolu s preferencemi nemocného zvolit ty nejvhodnější a nejbezpečnější aktivity. Mohou také edukovat rodinu, učitele, trenéry či ostatní, kteří s hemofiliky pracují, o prevenci a léčbě krvácení. „Pokud dobře porozumíme fyzickým aktivitám pacienta, můžeme pomoci s výběrem optimálního profylaktického režimu, který je založen na farmakokinetice. Musíme znát prahové koncentrace FVIII, které ještě zajišťují ochranu, a usilovat o to, abychom nejnáročnější sportovní činnosti směřovali do periody s vyšší koncentrací koagulačního faktoru,“ objasnila dr. Forsythová.


„Trough level“ 1 % už zdaleka nestačí

Právě analýzou ideálních úrovní koncentrace FVIII u nemocných s hemofilií A se následně zabýval prof. Leonard A. Valentino, prezident a CEO National Haemophilia Foundation, New York, USA. „I když je absolutní riziko vzniku krvácení spojeného s fyzickou aktivitou u hemofiliků pravděpodobně malé, v případě intenzivní zátěže může být relativně zvýšeno,“ uvedl s tím, že evidence‑based dat je v této oblasti dostupných jen málo. Upozornil přitom, že podle expertního panelu a jeho konsensuálního stanoviska s využitím metodiky Delphi (Iorio et al., Haemophilia 2017) je minimální koncentrace FVIII 1–3 procenta pro prevenci krvácivých komplikací možná dostatečná jen při běžných, sedavých činnostech, avšak při těch rizikovějších včetně sportu jsou nutné vyšší koncentrace. Tento fakt podporuje i recentní práce Martina et al., zveřejněná v Haemophilia 2020, která mj. zjistila, že u hemofiliků bez onemocnění kloubů se v závislosti na míře rizikovosti pohybových aktivit pohybovaly průměrné minimální koncentrace FVIII v rozmezí od 4 do 38 procent, ideální pak od 9 do 52 procent. V případě pacientů, u nichž již došlo ke kloubnímu poškození, to bylo dokonce 7–47 procent, resp. 12–64 procent. „Je tedy zřejmé, že současná klinická norma ‚trough level‘ ve výši jednoho procenta není tou správnou strategií,“ komentoval prof. Valentino.

Zmínil se též o velmi zajímavých výsledcích, jež přinesla randomizovaná studie PROPEL. Zahrnuto do ní bylo 115 pacientů s těžkou hemofilií A, kterým byla podávána personalizovaná profylaktická léčba rurioktokogem alfa pegolem (Adynovi), tj. pegylovaným rekombinantním lidským FVIII s prodlouženým poločasem, a to se dvěma cílovými prahovými koncentracemi 1–3 procenta (referenční hodnota), resp. 8–12 procent. „Jednoznačně se prokázalo, že pacienti se zvýšenou úrovní profylaxe byli statisticky významně častěji bez krvácivých příhod oproti referenční skupině,“ uvedl s tím, že z hlediska roční míry krvácení (ABR) to bylo 62 vs. 42 % (p = 0,055), pro roční míru kloubních krvácení (AJBR) pak 85 vs. 65 % (p = 0,03) (Klamroth et al., ISTH 2019). Na letošním virtuálním kongresu ISTH pak byla Escuriolou‑Ettingshausenem et al. prezentována post hoc analýza studie PROPEL, která mj. stratifikovala ABR podle různých úrovní aktivity FVIII a poukázala na fakt, že minimální koncentrace FVIII ≥ 20 procent byly asociovány s redukcí všech typů krvácení – jak celkového, tak spontánního, kloubního či souvisejícího s poraněním.

„Když uvažujeme o individualizované profylaxi a optimalizaci farmakokinetického profilu, pak nás musejí samozřejmě zajímat nejvyšší koncentrace koagulačního faktoru, které jsou stěžejní pro prevenci krvácení během operačních výkonů nebo zvýšené fyzické aktivity. Z hlediska minimalizace rizika subklinických či spontánních krvácení je zase důležité vědět, jak vypadá plocha pod křivkou plazmatické koncentrace a kdy dosáhne nejnižší úrovně,“ konstatoval závěrem prof. Valentino.


Individualizace léčby s myPKFiT

„Víme, že univerzální přístup k profylaxi – ‚one size fits all‘ – není pro léčbu hemofilie ideální, pokud uvážíme variabilitu přípravků i samotných pacientů, u nichž se biologický poločas eliminace koagulačního faktoru po podání infuze může zásadně lišit. Někteří jedinci tudíž mohou dostávat zbytečně vysoké dávky, u jiných naopak může dojít k poddávkování. Personalizovaná péče na základě farmakokinetiky FVIII by opravdu měla být standardem terapie hemofiliků. Umožňuje totiž u daného člověka stanovit intervaly podání infuzí potřebných k zajištění prahové koncentrace, a to s ohledem na jeho životní styl i klinické podmínky,“ uvedl poslední přednášející doc. Peter L. Turecek, PhD, Senior Director of Global Medical Affairs, Takeda. Připomněl, že farmakokinetický profil FVIII musí být určen empiricky, protože ho nelze predikovat pouze na základě věku nemocného a jeho tělesné hmotnosti. „Existuje mnoho dalších parametrů, které musíme brát v potaz. Z těch biologických jsou to například von Willebrandův faktor či krevní skupina, dále se uplatňuje farmakodynamika, distribuce FVIII nebo metodika jeho testování. To znamená, jak se připravují vzorky, jak se provádí kvantifikace či modelování,“ upřesnil.

V současnosti podle doc. Turecka existuje několik nástrojů pro hodnocení farmakokinetiky pacientů s hemofilií typu A, založených na využití populačních farmakokinetických modelů FVIII. Tím prvním a nejdéle používaným je mobilní aplikace myPKFiT, jež je validována pro management léčby přípravky Advate a Adynovi. „Dříve ISTH doporučovala k posouzení farmakokinetiky jednotlivce získat alespoň devět až jedenáct vzorků krve v průběhu dvou až tří dnů a vyžadovala ‚washout periodu‘ trvající 72 hodin. Aktualizované guidelines však uvádějí, že pro populační farmakokinetické modelování stačí pouze dva až tři vzorky,“ připomněl přednášející. Aplikace myPKFiT, která pracuje s informacemi o pacientovi včetně údajů zjištěných při minimálním počtu odběrů krve, dokáže vypočítat výslednou farmakokinetickou křivku hemofilika a navrhnout optimální dávkovací schéma FVIII. Děje se tak za pomoci bayesiánské analýzy, statistické metody určené pro adjustaci individuálních dat vzhledem k populačnímu modelu. Tato aplikace tedy umožňuje sledovat odhadovanou současnou koncentraci FVIII a sdílet informace s ošetřujícím lékařem.


Vizí budoucnosti je interaktivní profylaxe

„Pokud vezmeme v úvahu, jak se terapie hemofiliků v průběhu času měnila, je zřejmé, že se s vývojem moderních technologií posouváme od individualizované profylaktické léčby ještě dále, k profylaxi interaktivní. Její podstatou by měl do budoucna být domácí monitoring s možností testovat skutečnou, nikoli výpočtem odhadovanou úroveň koagulačního faktoru v reálném čase,“ nastínil závěrem svého vystoupení doc. Turecek a dodal, že dalším krokem je proto, obrazně řečeno, přenést laboratoř k pacientovi. „Nyní musejí vzorky venózní krve a plazmy získané venepunkcí zpracovávat specializované diagnostické laboratoře. Díky ‚point‑of‑care‘ zařízením by však do budoucna bylo možné provádět měření koncentrace FVIII jednoduše, třeba z malé kapky krve získané z drobného vpichu do prstu, a přímo v místě, kde se nemocný nachází,“ vysvětlil doc. Turecek. Díky samotestování (principiálně obdobnému např. měření glykémie) jsou výsledky dostupné okamžitě jak pacientovi, tak i jeho ošetřujícímu lékaři, což vede k optimalizaci managementu péče o hemofiliky a přiblížení se precizní medicíně.

K VĚCI…
Začít s prevencí a profylaxí už v dětství se vyplatí
Zpestřením celého sympozia byla kazuistika fiktivního pacienta, 56letého Martina s těžkou hemofilií A a vícečetnými komorbiditami. Úkolem přednášejících bylo popsat, jak by ze svého úhlu pohledu řešili jeho management péče v současnosti a jak v případě, kdyby se pomocí stroje času mohli vrátit až do jeho dětství.
Pacient ve středním věku s těžkou hemofilií A je na profylaxi faktorem VIII (FVIII) s krátkým biologickým poločasem a roční mírou krvácení (ABR) 8. Je obézní (BMI 32), s nedávno diagnostikovanou dyslipidémií, prediabetik (HbA1c 46 mmol/mol), s krvácivým postižením pravého kotníku a levého kolena, v anamnéze má artropatii kotníku a implantaci náhrady kolenního kloubu. Vede sedavý způsob života, rád setrvává doma a před osmi lety přestal kouřit. Nyní se rozhodl, že by se chtěl cítit fyzicky lépe, mít více energie, méně bolestivých stavů a také by chtěl zabránit dalšímu zhoršení stávajícího poškození kloubů a ostatních komorbidit.
„Martin představuje dokonalý příklad našich nemocných, kteří často nejsou příliš aktivní a mají mnoho přidružených onemocnění. Jeho postižení je velmi komplexní, s výrazným poškozením kloubů. Úkolem našeho týmu je podpořit ho v jeho rozhodnutí změnit svůj životní styl a vytvořit pro něj individualizovaný plán pohybových aktivit. Nikdy totiž není pozdě s nimi začít,“ uvedla fyzioterapeutka dr. Angela Forsythová. Podle ní je potřeba identifikovat všechny překážky, které by nemocnému mohly bránit v naplňování stanoveného plánu. Z hlediska správného nastavení personalizované léčby je mj. důležité vědět, jaké jsou jeho sportovní zájmy a zda má dobrý přístup k jednotlivým sportovištím. „Je to právě fyzioterapeut, kdo může u Martina provést řadu objektivních měření či testů a může mu pomoci rozhodnout se o dalších opatřeních nebo úpravách jeho aktivit, aby dosáhl vytyčených cílů,“ konstatovala dr. Forsythová.
Jak dále zdůraznil prof. Leonard A. Valentino, pro pacienta s hemofilií je jedním z naprosto zásadních parametrů obezita, jež může vést k fyzické nečinnosti a špatnému stavu kloubů. „Dosažení ideální tělesné hmotnosti je tedy pro Martina cestou ke zlepšení celkového zdraví i kvality života. Pokud se nám u něj podaří snížit BMI, díky cvičení a dietě, pak můžeme léčbu individualizovat podle jeho farmakokinetického profilu a indikovat podávání rekombinantního FVIII s prodlouženým poločasem – a to dvakrát týdně s prahovými koncentracemi 5–10 procent před další infuzí a s optimalizací peaků. Díky tomu bude moci sportovat bezpečně, bez rizika krvácení,“ komentoval prof. Valentino.

Proti obezitě již v batolecím věku
„Pokud byste měli stroj času a mohli se vrátit o několik let zpět, co byste našemu fiktivnímu pacientovi poradili, aby zlepšil svoji prognózu a zůstal fit co nejdéle?“ položil otázku prof. Giovanni Di Minno. Jako první odpověděl, že kdyby byl Martin ještě batole, pak by dal jeho rodičům jediné hlavní doporučení – a sice, aby u svého dítě s hemofilií už v raném věku zabránili rozvoji obezity. „Ta se u našich pacientů stává pandemií a víme dobře, že je asociována s rozvojem diabetu, hypertenze i poškozením kloubů. Mnoho údajů z literatury navíc ukazuje, že pokud se u pacientů podaří redukovat tělesnou hmotnost, zároveň se snižuje potřeba konkomitantní léčby. U hemofiliků je to velmi důležité třeba s ohledem na kardiovaskulární onemocnění, jejichž terapie je obecně spojena s vyšším rizikem krvácivých příhod,“ vysvětlil prof. Di Minno.

Z aktivního dítěte aktivním dospělákem
Dr. Forsythová se podívala na Martina coby dítě školního věku, které dodržuje pravidelný profylaktický režim a v anamnéze nemá žádné závažné krvácení do kloubů ani jiné obtíže. „K tomu, abychom tento stav zachovali, je potřeba edukovat pacienta, jeho rodinu, učitele a kohokoli jiného, kdo s ním pracuje, aby zůstal fyzicky aktivní a aby jeho aktivity byly bezpečné. Zejména jeho rodičům je nutné zdůraznit, že životní styl jejich dítěte má nejvíce společného právě s nimi,“ uvedla přednášející. Klíčové je podle ní též vyhodnotit, zda se Martin obává cvičení či sportování, jaký je jeho běžný týdenní režim a jaké jsou jeho preference. „Můžeme mít sice určité představy o tom, které sporty by mohl dělat, ale k dosažení úspěchu je zásadní, aby dělal to, co má rád, co ho zajímá, a ev. mu můžeme nabídnout bezpečnější alternativy. V každém případě musíme evaluovat léčbu a poučit nemocného o prevenci – ať už jde o zlepšování kondice pomocí domácího cvičení či fyzioterapie, sladění sportovního plánu a infuzních režimů, nebo o znalost první pomoci v případě komplikací,“ dodala dr. Forsythová a svůj komentář zakončila konstatováním, že z aktivních dětí se stanou i aktivní dospělí.

Včasná profylaxe na základě farmakokinetiky
„Kdybychom se octli v Martinově dětství, pak bych přemýšlel o třech základních věcech,“ naznačil v úvodu svého příspěvku prof. Valentino. První by bylo včasné zahájení profylaktické léčby rekombinantním FVIII, vedené podle farmakokinetického profilu, která ve srovnání s terapií „on‑demand“ zlepšuje kloubní výsledky. Druhým stěžejním bodem by bylo pravidelné sledování nemocného a hodnocení fyzioterapeutem. A třetím aspektem by bylo zajištění skutečně komplexní péče zahrnující i cvičební programy, které by Martinovi pomohly zachovat dobrou pohyblivost kloubů, svalovou sílu i zdraví kostí a eliminovaly by nutnost rehabilitace. „Myslím si, že je vhodné začít s takovými opatřeními už v brzkém věku – pokud se totiž dítě naučí ‚zdravě myslet‘, může to mít pozitivní dopad na jeho dlouhodobé zdraví i v pozdějším životě,“ dodal prof. Valentino.

Moderní technologie pro optimalizaci léčby
Jak konstatoval doc. Peter L. Turecek, PhD, pokud by se Martin narodil dnes, tedy v éře umělé inteligence, měl by šanci využívat moderní technologie a harmonizovat díky nim své fyzické aktivity s nastaveným léčebným režimem. „Aplikace pro chytré telefony, které jsou určeny k řízení terapie podle farmakokinetické odpovědi na FVIII, pomáhají hemofilikům se o sebe lépe postarat a mj. předcházet skrytému krvácení do kloubů či jejich postupnému poškození,“ upřesnil s tím, že do budoucna by pacienti s hemofilií měli být z hlediska managementu terapie ještě flexibilnější. A to díky monitorování úrovně koagulačního faktoru v domácím prostředí, tudíž i v reálném čase.

Zdroj: MT

Sdílejte článek

Doporučené

Ke Comirnaty pro děti se vyjádří EMA

23. 11. 2021

Vakcína proti COVID‑19 uzpůsobená dětem mezi pěti a jedenácti lety by mohla být brzy k dispozici i v Evropě. Každým dnem se očekává vyjádření…