Personalizovaná profylaxe jako metoda volby u hemofilie A
Profylaktická terapie řízená podle individuální farmakokinetické odpovědi pacienta na podávání chybějícího koagulačního faktoru se zejména u těžkých hemofiliků začíná uplatňovat stále častěji. Především toho, zda se u nemocných s hemofilií A vyplatí cílit na vyšší minimální koncentrace faktoru VIII (FVIII), se na digitálním kongresu Koagulace a krvácení 2020 týkala prezentace z WFH od doc. Dr. Roberta Klamrotha z Vivantes Klinikum im Friedrichshain, Berlín, Německo.
Úvodem doc. Klamroth připomněl slavnou nizozemskou práci Uijla et al., publikovanou v Haemophilia 2011, která se zaměřila na pacienty s různou mírou závažnosti hemofilie a jež mj. potvrdila jasný vztah mezi reziduální aktivitou FVIII a tendencí ke vzniku krvácivých komplikací. „V případě, že koncentrace faktoru klesla pod pět procent, počet krvácení do kloubu výrazně vzrostl, zatímco u hemofiliků s ‚trough level‘ nad deset procent se blížil nule,“ komentoval přednášející a dodal, že na základě dlouhodobých zkušeností je zřejmé, že z hlediska personalizované profylaxe není minimální koncentrace FVIII na úrovni jednoho procenta dostačující pro prevenci hemoragií a postižení kloubů.
„Pokud chceme u našich pacientů terapii skutečně individualizovat, pak musí zohledňovat nejen věk, hmotnost a krvácivý fenotyp, ale právě také farmakokinetický profil, stav kloubů, adherenci k léčbě, fyzickou aktivitu, životní styl a jejich cíle či potřeby,“ zdůraznil.
FVIII na úrovni 1–3 %, nebo 8–12 %?
Následně se doc. Klamroth podrobněji věnoval multicentrické, randomizované, otevřené klinické studii fáze IIIb/IV PROPEL, o níž již referoval na kongresu ISTH 2019. Zařazeni byli již dříve léčení pacienti se závažnou hemofilií A (FVIII < 1 %) ve věku 12–65 let, s těžkým krvácivým fenotypem, průměrnou roční mírou krvácení (ABR) ≥ 2 a bez přítomnosti inhibitorů. Nejprve podstoupili jednorázové podání profylaktické léčby rurioktokogem alfa pegolem (Adynovi), tj. pegylovaným rekombinantním lidským FVIII s prodlouženým poločasem, které umožnilo vyhodnocení jejich farmakokinetického profilu. Poté byli hemofilici randomizováni k personalizované profylaxi rurioktokogem alfa pegolem, a to se dvěma cílovými prahovými koncentracemi – buď v rozmezí 1–3 procenta (referenční hodnota), nebo 8–12 procent. Během prvních šesti měsíců byla terapie vedena na základě farmakokinetiky a prováděly se úpravy, dále následovala půlroční evaluační fáze pro vyhodnocení hlavních cílů studie. „Jasně bylo doporučeno, aby pacienti byli do obou terapeutických ramen randomizováni bez ohledu na jejich individuální charakteristiky, jako jsou biologický poločas, úroveň aktivity FVIII nebo krvácivý fenotyp,“ komentoval doc. Klamroth.
Z hlediska účinnosti byl primárním cílovým ukazatelem podíl nemocných, kteří po šestiměsíčním hodnocení dosáhnou celkového ABR 0 (všechna krvácení). Jako sekundární cílový ukazatel byl testován podíl hemofiliků, u kterých bude dosaženo spontánního ABR 0, spontánní roční míry kloubních krvácení (AJBR) taktéž 0 a dále dosažení celkového ABR. Zároveň proběhlo sledování bezpečnosti profylaktické terapie rurioktokogem alfa pegolem, především přítomnosti inhibitorů a vazebných protilátek proti FVIII. „Důležité je, že výsledky primární i sekundární účinnosti jsme získali jak analýzou celého souboru, tedy všech pacientů s minimálně jednou infuzí, tak i per‑protocol analýzou, do níž byli zařazeni pouze jedinci, kteří studii dokončili kompletně,“ zdůraznil přednášející.
Ze 135 hemofiliků, kteří podstoupili úvodní screening, bylo nakonec randomizováno 115 pacientů – 57 do ramene s nižší a 58 s vyšší cílovou koncentrací, přičemž studii dokončilo 56, resp. 50 z nich. Pokud se týká základních charakteristik, v obou skupinách se nijak zásadně nelišily. Průměrný věk činil 31 let, průměrná hodnota ABR (pro všechna krvácení) v posledních 12 měsících byla 13,3 a zhruba 70 procent mělo alespoň jeden cílový kloub. Jediný významnější rozdíl spočíval v tom, že ve skupině, které byla podávána vysoká dávka rurioktokogu alfa pegolu, byl vyšší podíl nemocných s minimálně čtyřmi postiženými klouby – 8,8 vs. 17,2 procenta.
Jde to i bez krvácení „Z analýzy celého souboru vyplynulo, že oproti referenčnímu rameni byli pacienti se zvýšenou úrovní profylaxe jednoznačně častěji bez hemoragických příhod,“ konstatoval doc. Klamroth s tím, že s ohledem na celkové ABR to bylo 42 vs. 62 procent (p = 0,055), spontánní ABR 60 vs. 76 procent (p = 0,1) a spontánní AJBR pak 65 vs. 85 procent (p = 0,03). V případě per‑protocol analýzy byly rozdíly ještě významnější – a sice 40 vs. 67 procent (p = 0,02), resp. 60 vs. 81 procent (p = 0,04), resp. 65 vs. 91 procent (p = 0,008). „Pokud bychom se dále podívali na průměrný výskyt všech krvácení za rok, zjistíme, že jedinci léčení vysokými dávkami jich měli minimálně dvakrát méně, u spontánních to bylo dokonce třikrát méně,“ dodal, přičemž podrobnější data ukazuje tabulka.
Důležité podle doc. Klamrotha bylo, že se potvrdil úzký vztah mezi biologickým poločasem a individualizovanou profylaktickou terapií, který přinesl velmi dobré výsledky „trough levels“ v obou skupinách. V průběhu času se minimální koncentrace FVIII u nemocných s nízkými dávkami zcela jasně pohybovala mezi jedním a třemi procenty, a to od počátku studie až do jejího konce. Totéž platilo pro vyšší dávky s cílovým rozmezím 8–12 procent, ačkoli v prvních třech měsících byly koncentrace o trochu vyšší.
Bezpečnost zachována
Pokud jde o spotřebu rurioktokogu alfa pegolu, logicky byla menší u pacientů se sníženou úrovní profylaxe – průměrný počet infuzí za týden činil 2,3 vs. 3,6 a za rok 118 vs. 192, průměrná profylaktická dávka v jedné infuzi se vyšplhala na 33 vs. 40,3 IU/kg, což odpovídalo hodnotám 3 861 vs. 7 478 IU/kg ročně. „Zajímavé je, že došlo k přesahům mezi oběma skupinami a že jsme mohli pozorovat výraznou variabilitu ve farmakokinetice našich hemofiliků. Nicméně díky profylaktické léčbě řízené podle individuální farmakokinetické odpovědi je dávkování léku spolehlivé,“ konstatoval doc. Klamroth.
Jak dále uvedl, potvrzena byla i bezpečnost podávání rurioktokogu alfa pegolu, neboť nebyla zaznamenána žádná úmrtí, tromboembolické příhody, těžké alergické reakce či jiné nežádoucí účinky vedoucí k přerušení léčby. „V rameni s vyšší cílovou minimální koncentrací FVIII byla u jednoho pacienta hlášena závažná komplikace, přičemž byl jednou pozitivně testován na přítomnost inhibitorů s výsledkem 0,6 BU v osmém týdnu. Všechny následující testy ale byly negativní a nebyly zjištěny žádné protilátky proti FVIII ani žádný dopad na farmakokinetiku, takže se možná jednalo o laboratorní chybu,“ vysvětlil přednášející a dodal, že hemofilikům je tudíž možno aplikovat i zvýšené dávky chybějícího faktoru při zachování bezpečnosti terapie.
Zvyšovat „trough level“ smysl má
„Jaký závěr tedy můžeme ze studie PROPEL vyvodit?“ položil řečnickou otázku doc. Klamroth a odpověděl, že za prvé vyzdvihla důležitost personalizované profylaxe pro pacienty s hemofilií A, za druhé pak skutečnost, že s vyšší minimální koncentrací FVIII lze dosáhnout nejen setrvale nižšího výskytu hemoragických příhod, ale u většího podílu hemofiliků také nulového krvácení. „Snad jsem tedy dokázal jasně demonstrovat, že ve vyspělých zemích, kde jsou k dispozici velké finanční zdroje, má smysl zvyšovat ‚trough level‘,“ uzavřel.
Zdroj: MT