Perspektivy: Hepcidin, anémie chronických chorob a rezistence na erytropoetin

Anémie chronických chorob

Anémií chronických chorob se často komplikují chronické infekce, autoimunitní onemocnění (např. revmatoidní artritida, nespecifické střevní záněty, systémový lupus erythematodes a vaskulitidy), hematologické i solidní nádory nebo chronická rejekce transplantovaných orgánů. Také chronické onemocnění ledvin bývá často provázeno zánětem (tzv. syndrom MIA – malnutrice, zánět, ateroskleróza) a renální anémie způsobená deficitem erytropoetinu se může kombinovat se současně přítomnou anémií chronických chorob.

Anémie chronických chorob (ACD) je normocytární normochromní anémie, kterou je třeba v praxi odlišit zejména od (obvykle mikrocytární a hypochromní) sideropenické posthemoragické anémie (SA) z nedostatku železa v důsledku krevních ztrát. V praxi se také poměrně často vyskytuje i kombinace obou typů anémie (viz tab. 1). K odlišení sideropenické anémie a anémie chronických chorob přispívá nejvíce stanovení hodnot sérového feritinu, sérového solubilního receptoru pro transferin a jejich vzájemný poměr.

Rezistence na erytropoetin

V patogenezi anémie chronických chorob hrají rozhodující roli tři faktory: 1) snížená tvorba erytropoetinu, 2) snížená odpověď na erytropoetin a 3) porucha metabolismu železa.

U pacientů s chronickým selháním ledvin je nepochybně rozhodujícím faktorem anémie snížená renální produkce erytropoetinu. Vzhledem k častému výskytu chronického zánětu (nebo alespoň mikrozánětu s elevací CRP) přispívá ale poměrně často (ve 23–50 %; Weiss, 2005) k těžké anémii vedle čistě renální anémie i anémie chronických chorob (diabetické komplikace, infekce shuntu, katétrová sepse, bioinkompatibilita membrán, dialyzát).

Zvýšená produkce prozánětlivých cytokinů (IL1, TNFα, IL6, interferonuγ, ale i IL4 a IL13) se tradičně pokládá za hlavní mediátor jak snížené erytropoézy, tak snížené odpovědi na erytropoetin (Macdougall, 2002; Cooper et al., 2003). Uremičtí pacienti mají ve srovnání s kontrolami s normální renální funkcí snížené počty erytroidních kolonií (colony forming unitserythroid, CFUE), počet erytroidních kolonií je dále významně snížen u uremických pacientů s klinickými a laboratorními známkami zánětu (Macdougall, 2002). Interferonγ, IL1 i TNFα snižují expresi erytropoetinu na CFUE, inhibují proliferaci a diferenciaci CFUE i BFUE (burst forming uniterythroid) a indukují jejich apoptózu.

Pacienti se sníženou odpovědí (rezistencí) na erytropoetin mají ve srovnání s erytropoetinsenzitivními pacienty významně kratší dožití (Macdougall, 2002). Důvodem mohou být jak komplikace vedoucí k aktivaci prozánětlivých cytokinů (viz výše, pacienti s rezistencí na erytropoetin mají vyšší CRP – Macdougall, 2002), tak i současné podávání vyšších dávek parenterálního železa, které může stimulovat mechanismy oxidačního stresu.

Nedávná analýza faktorů, které ovlivňují rezistenci na erytropoetin (LópezGómez et al., 2008), na velkém souboru 1 710 pacientů potvrdila, že rezistence na erytropoetin významně ovlivňuje dožití pacientů zřejmě i v souvislosti s vyšším zastoupením komorbidit (kardiovaskulárních komplikací, infekcí i tumorů).

Význam chronického zánětu byl demonstrován např. negativní korelací mezi indexem rezistence na erytropoetin (poměr týdenní dávky erytropoetinu a koncentrace hemoglobinu) se sérovým albuminem nebo vyšším indexem rezistence na erytropoetin u pacientů s permanentním katétrem ve srovnání s pacienty s nativní fistulí. Zatímco index rezistence na erytropoetin negativně koreloval se saturací transferinu, korelaci mezi indexem rezistence na erytropoetin a sérovým feritinem nebylo možno prokázat.

Zvýšené sérové koncentrace feritinu tedy nejsou dobrým ukazatelem rezistence na erytropoetin. Důležitým faktorem v patogenezi anémie chronických chorob je omezená dostupnost železa pro erytropoézu, které je hůře absorbováno z trávicího traktu a zvýšeně deponováno ve vazbě na feritin v jaterních buňkách a makrofázích. Prozánětlivé cytokiny (IL1, IL6, IFNγ, TNFα) stimulují transkripci feritinu a snižují expresi ferroportinu, transportního proteinu, který je nezbytný pro uvolnění železa z enterocytů a makrofágů.

Hepcidin, hormon regulující metabolismus železa

Rozhodující roli v regulaci metabolismu železa hraje ale nedávno (v roce 2000, Krause et al., 2000; Park et al., 2001) objevený hormon hepcidin (Ganz et al., 2006; Kemna et al., 2008; Swinkels et al., 2008). Lidé a ostatní savci nemají žádný účinný mechanismus, jak se zbavit nadbytečného železa, regulace zásob železa je uskutečňována na úrovni regulace jeho střevní absorpce. Nedojdeli při zvyšujících se zásobách železa k výraznému omezení jeho další střevní absorpce (jak je tomu u hereditární hemochromatózy), dochází ke kumulaci železa v játrech a řadě dalších orgánů.

Hepcidin je 25aminokyselinový peptid, produkovaný zejména hepatocyty. Zvýšený příjem železa v dietě (ale i parenterální podání železa) indukuje zvýšenou syntézu hepcidinu v játrech. Molekulární detaily aktivace hepcidinu železem nejsou zcela jasné, určitou roli zřejmě hraje receptor pro transferin 2, receptor pro BMP (bone morphogenetic protein) a rovněž nedávno indentifikovaný protein hemojuvelin. Kongenitální deficit hepcidinu nebo hemojuvelinu vede k hemochromatóze. Vlastním senzorem deficitu železa je zřejmě serinová proteáza matriptáza2 (TMPRSS6 – Du et al., 2008), která inhibuje produkci hepcidinu prostřednictvím degradace hemojuvelinu (Silvestri et al., 2008).

Hepcidin blokuje uvolňování železa z enterocytů (a tím zastavuje jeho střevní absorpci) i z makrofágů tím, že se váže na ferroportin a indukuje jeho internalizaci a degradaci v lysosomech.

Produkce hepcidinu ale není vázána jen na stav zásob železa. Jaterní syntéza hepcidinu je inhibována u pacientů s anémií a hypoxií, mobilizace železa z trávicího traktu a makrofágů je nezbytná pro aktivaci erytropoézy a dostatečnou účinnost erytropoetinu. Naopak zánět, např. prostřednictvím IL6, stimuluje jaterní syntézu hepcidinu. Anémie chronických chorob je tak spojena s dlouhodobou stimulací produkce hepcidinu, který inhibuje střevní absorpci železa a uvolňování železa z makrofágů, a významně tak přispívá k rezistenci na erytropoetin.

Sérové koncentrace hepcidinu u pacientů s renální anémií a anémií chronických chorob

Stanovení hepcidinu by významně přispělo k diagnostice anémie chronických chorob a (i u pacientů s chronickým selháním ledvin) k zjištění příčin rezistence na erytropoetin. Hepcidin reaguje např. na zvýšený příjem železa v dietě mnohem rychleji než feritin, informuje nás tedy o krátkodobé regulaci metabolismu železa.

Měření hepcidinu ale není (vzhledem k velikosti molekuly a malým rozdílům mezi hepcidinem u různých savčích druhů) snadné. Pacienti s chronickou renální insuficiencí mají zvýšený sérový prohepcidin (prekursor hepcidinu), ještě vyšší koncentrace prohepcidinu byly nalezeny u dialyzovaných pacientů s chronickým selháním ledvin a po transplantaci ledvin (Malyszko et al., 2006).

Koncentrace prohepcidinu ale zřejmě korelují s koncentracemi hepcidinu jen velmi volně a měření prohepcidinu se pro klinickou praxi nedoporučuje.

Vlastní hepcidin lze v současné době spolehlivě měřit pouze pomocí hmotnostní spektrometrie (Swinkles et al., 2008). Pomocí této metody bylo možno prokázat korelaci mezi hepcidinem a feritinem.

Podání lipopolysacharidu stimulovalo vzestup sérových koncentrací i močové exkrece hepcidinu, pacienti se sideropenickou anémií měly hodnoty hepcidinu ve srovnání s kontrolami sníženy.

Velmi nedávno byla prezentována první úspěšná imunoanalýza hepcidinu (Ganz et al., 2008; Brugnara, 2008). Pomocí této eseje bylo možno prokázat zvýšené sérové koncentrace hepcidinu u pacientů se zvýšeným CRP, mnohočetným myelomem a chronickým selháním ledvin, naopak u pacientů se sideropenickou anémií byly koncentrace hepcidinu na hranici detekce.

Je tedy zřejmé, že dosavadní informace o koncentracích hepcidinu u pacientů s chronickými zánětlivými onemocněními a s chronickým selháním ledvin jsou z metodických důvodů velmi omezené.

Širší dostupnost imunoeseje (ELISA) by výrazně usnadnila možnost zařadit vyšetření hepcidinu do panelu metod, které bychom mohli mít k dispozici i u našich pacientů s chronickým selháním ledvin s (předpokládanou nebo prokázanou) rezistencí na erytropoetin.

Opakované vyšetření hepcidinu by mohlo odlišit pacienty s akutní elevací hepcidinu v důsledku akutního zánětlivého onemocnění od pacientů s chronickým zánětlivým onemocněním.

Sérová koncentrace hepcidinu by se podobně jako CRP mohla stát také jedním z prediktorů prognózy dialyzovaných pacientů. Je také možné, že v budoucnu by u pacientů s dlouhodobě vyššími sérovými koncentracemi hepcidinu mohly být cílové hodnoty hemoglobinu definovány odlišně od pacientů s normálním koncentrací hepcidinu. Na odpovědi na tyto zajímavé a pro naše pacienty důležité otázky si ale budeme muset ještě několi měsíců, event. i let počkat.

Zdroj: