Pět let zkušeností s ARNI v ČR
Od roku 2016 je v naší republice registrován sakubitril/valsartan, první duální inhibitor receptoru pro angiotensin II a neprilysin (ARNI), který je využíván pro léčbu pacientů s chronickým srdečním selháním a sníženou ejekční frakcí levé komory. Nejen tomu, jaká je přítomnost a budoucnost dané fixní kombinace v managementu péče o takto nemocné, ale především tipům a trikům z běžné klinické praxe bylo na letošním virtuálním kongresu České kardiologické společnosti (ČKS) věnováno satelitní sympozium společnosti Novartis.
Jak na úvod poznamenal prof. MUDr. Miloš Táborský, Ph.D., MBA, první místopředseda ČKS a přednosta I. interní kliniky LF UP a FN Olomouc, chronické srdeční selhání (SS) představuje jakýsi začarovaný kruh, který se časem postupně zhoršuje. „Na dlouhodobé cestě pacienta od diagnostiky přes léčbu až po zhoršení jeho stavu a nutnost hospitalizace se musíme neustále snažit o nastavení účinné terapie, abychom prodloužili čas do progrese srdečního selhání a rehospitalizace,“ zdůraznil. Pokud se týká prevalence chronického SS, podle dat ÚZIS ČR vzrostl počet případů mezi roky 2012–2018 o více než 100 000 na téměř 290 000, přičemž jsou zdaleka nejvíce postiženy osoby ve věku ≥ 65 let a častěji muži. „Z naší práce, kterou jsme publikovali v Biomedical Papers 2020, jasně vyplývá, že čeští pacienti se SS jsou opravdu zatíženi dalšími komorbiditami – téměř všichni mají arteriální hypertenzi, většina ischemickou chorobu srdeční, takřka dvě třetiny arytmie, polovina těžké dyslipidémie, přes čtyřicet procent diabetes a zhruba čtvrtina renální insuficienci,“ konstatoval prof. Táborský s tím, že právě souběžný výskyt některých komorbidit dále zhoršuje prognózu nemocných.
Z recentní celonárodní populační studie pak mj. vyplývá, že zatímco prevalence chronického SS v posledních letech skutečně statisticky významně roste, počet hospitalizací z důvodu tohoto onemocnění signifikantně klesá. „Osobně to beru jako pozitivní marker toho, že se srdečním selháním skutečně zabýváme, jsme schopni v ambulantním režimu udržet stále více pacientů a že nedochází tak často k rehospitalizacím spojeným s dekompenzací,“ uvedl přednášející s tím, že příčiny úmrtí pacientů s chronickým SS se mění v závislosti na vývoji farmakologické i nefarmakologické léčby a jsou rozdílné u různých věkových skupin. Retrospektivní práce Conradové et al., zveřejněná v JAMA Cardiology 2019, na souboru takřka 90 000 jedinců s nově diagnostikovaným SS v letech 2002–2013 např. ukázala, že v průběhu času tito lidé méně umírali v důsledku kardiovaskulárních příčin a naopak výrazně více na onkologická onemocnění, infekční komplikace nebo chronické plicní nemoci. Což korelovalo i s vyšším rizikem úmrtí z nekardiovaskulárních příčin ve věkové skupině 80+ (RR = 1,32). „Pokud bychom se podívali na vývoj jednoroční mortality, zjistíme, že se nám ji bohužel příliš nedaří snižovat u mladších ročníků, tedy pětatřicátníků, čtyřicátníků a padesátníků, kteří by pochopitelně mohli zejména u těžších forem SS profitovat z transplantace či mechanických podpor srdce. Na to nesmíme zapomínat,“ upozornil prof. Táborský s odkazem na práci Christiansena et al., uveřejněnou v Circulation 2017.
Data ze studií s ARNI hovoří jasně
„Je pravdou, že v posledních pěti, možná deseti letech se snažíme léčit chronické SS velmi intenzivně, v běžné klinické praxi se nám to však napříč všemi segmenty ne vždy daří úplně optimálně,“ konstatoval prof. Táborský. Data z amerického registru CHAMP‑HF jasně dokládají, že cílovou dávku doporučené terapie pro SS se sníženou ejekční frakcí levé komory (EF LK) má opravdu relativně malý podíl nemocných. Obdobné výsledky přináší i český registr FAR NHL, kdy z 1 100 pacientů bralo maximální doporučenou dávku betablokátorů (BB) pouhých 17 procent a inhibitorů ACE (ACEi) či sartanů (ARB) 13,5 procenta.
V souvislosti s tím, jak ovlivnit prognózu jedinců s chronickým SS a sníženou EF LK, prof. Táborský podotkl, že k dispozici je rozsáhlá evidence, otázkou však zůstává, jak je využívána. Za připomenutí stojí hlavní závěry ze studie PARADIGM‑HF, která sledovala 8 442 předléčených nemocných se SS, EF LK pod 35 procent (vstupně pod 40 procent) a se zvýšenými plazmatickými koncentracemi natriuretických peptidů. Prokázáno bylo, že při použití sakubitril/valsartanu v dávce 97/103 mg 2× denně dochází v porovnání s ACEi enalaprilem k redukci mortality z KV příčin o 20 procent, rizika hospitalizace pro SS o 21 procent a celkové mortality o 16 procent. Další posun pak přinesla studie PIONEER‑HF u 881 jedinců hospitalizovaných s akutně zhoršeným SS, která ukázala, že pacienti profitují z terapie sakubitril/valsartanem již během několika málo týdnů od stabilizace akutní dekompenzace. Profesor Táborský připomněl, že explorativní kompozitní cílový ukazatel sestávající z úmrtí, rehospitalizace pro SS, zařazení na čekací listinu k transplantaci nebo nutnosti zavedení levostranné srdeční podpory byl po osmi týdnech sledování zaznamenán statisticky signifikantně méně často ve skupině s ARNI než při podávání enalaprilu (HR = 0,54 p = 0,001). „Mimořádně příznivý byl i parametr ‚number needed to treat‘ – to znamená počet osob, které je třeba léčit, aby se zabránilo jedné příhodě zahrnuté do uvedeného endpointu –, jenž byl na hodnotě 13,“ komentoval. Právě hospitalizace podle něj poskytují možnost optimalizovat léčbu SS, a především včas zahájit podávání sakubitril/ valsartanu. To ostatně dokládá i studie TRANSITION, kde byla tato fixní kombinace indikována při propuštění z hospitalizace pro SS nebo krátce po něm.
Převrat v nových evropských guidelines?
„Co se týká budoucnosti, je zřejmé, že pohled na terapii srdečního selhání s redukovanou ejekční frakcí se opravdu zásadně mění, přičemž je akcentován patofyziologicky orientovaný přístup. K dispozici máme čtyři lékové skupiny – kromě ARNI a BB ještě antagonisty mineralokortikoidních receptorů a inhibitory SGLT‑2 –, které dokážou postihnout všech pět klíčových patofyziologických cest. Pro specifické situace pak máme možnost využít také další přípravky. Definitivní rozuzlení toho, jak by mohla vypadat farmakologická i nefarmakologická léčba našich nemocných se srdečním selháním, přinese finální podoba aktualizovaných evropských guidelines, která bude koncem srpna prezentována v rámci kongresu European Society of Cardiology 2021. Jsem přesvědčen, že půjde o převratný dokument,“ naznačil prof. Táborský. Upozornil přitom, že již začátkem letošního roku vydala American College of Cardiology update doporučených postupů pro terapii SS, které jsou v zestručněné verzi k dispozici také v češtině (Špinar et al., Cor et Vasa 2021) a kde je zdůrazněno především nové postavení gliflozinů a sakubitril/valsartanu, který se v terapeutickém algoritmu stává preferenčním lékem volby. Lze předpokládat, že aktualizovaná evropská doporučení tento směr potvrdí.
„Závěrem bych chtěl apelovat na to, že ambulance srdečního selhání nejsou výsadou pouze kardiocenter, ale že by měly vznikat jako integrální součást zdravotního systému ČR napříč obory a regiony,“ dodal prof. Táborský.
Ne každý je ideálním kandidátem ARNI…
„Přestože jsme na sakubitril/valsartan dlouho nahlíželi jako na nový přípravek, musíme si uvědomit, že aktuálně už to není tak úplně pravda. Jedná se totiž o lék, který přešel do reálné klinické praxe a jenž by se měl stát etablovanou součástí farmakoterapie srdečního selhání. V průběhu pěti let, kdy je v ČR registrován, jsme získali s jeho podáváním řadu zkušeností. Také díky tomu si dnes můžeme dovolit nasazovat sakubitril/valsartan i u pacientů, kteří z pohledu populace sledované ve studii PARADIGM‑HF možná nejsou těmi nejoptimálnějšími kandidáty. Přesně takový je případ jedné naší pacientky,“ konstatoval úvodem dalšího vystoupení doc. MUDr. Jan Krejčí, Ph.D., z I. interní kardioangiologické kliniky LF MU a FN u sv. Anny v Brně, který představil kazuistiku mladé ženy, ročník narození 1984, s nově vzniklým SS.
Jednalo se o jinak zdravou pacientku, která v průběhu 14 dnů pozorovala zhoršování dechu, otoky dolních končetin a noční dušnost. V červnu 2020 byla přijata do jedné menší nemocnice na jižní Moravě, kde byla diagnostikována těžká systolická dysfunkce. „Protože se nedařilo její zdravotní stav zvládnout běžnými terapeutickými přístupy, převzali jsme nemocnou do péče našeho pracoviště, a to i z důvodu návaznosti na transplantační program, případně program implantace mechanických srdečních podpor,“ uvedl přednášející s tím, že při přijetí byla pacientka bez klidové dušnosti, ovšem se systolickým tlakem 100 mm Hg a s tachykardií (108 tepů/min). Užívala dobutamin (5 μg/kg/min), furosemid (2× 60 mg i.v.) a kalium‑kanreonát (200 mg i.v. 1× denně). V laboratorních nálezech byla přítomna lehká retence dusíkatých látek a zejména vysoká hodnota NT‑ -proBNP, konkrétně 2 751 ng/l. Echokardiografické vyšetření potvrdilo těžkou systolickou dysfunkci levé komory s EF LK okolo 10 procent. „Rozhodli jsme se proto navýšit dávku dobutaminu a naopak snížit dávku furosemidu, abychom nemocnou stabilizovali, což se podařilo a mohli jsme zahájit pátrání po etiologii srdečního selhání. Podle očekávání byly koronární tepny takto mladé ženy bez stenóz. Nicméně vyšetření MR dokumentovalo těžkou systolickou dysfunkci levé komory a nedetekovalo zjevné zánětlivé změny. Raději jsme ale provedli i endomyokardiální biopsii, která neprokázala nadlimitní celulární infiltraci, tudíž jsme mohli vyloučit akutní myokarditidu,“ vysvětlil doc. Krejčí.
… přesto se lze o nasazení sakubitril/valsartanu pokusit…
Zdravotní stav pacientky se následně vyvíjel poměrně příznivě (TK 115/80 mm Hg, TF 95/min), přičemž byl postupně redukován a vysazen dobutamin, furosemid byl podáván perorálně a taktéž spironolakton (25 mg denně). „V této situaci jsme začali uvažovat o zavedení některého z přípravků zasahujících do systému renin‑angiotensin‑aldosteron. Otázkou bylo, zda začít ramiprilem, nebo sakubitril/valsartanem – tedy zda se chovat konvenčně, nebo zkusit inovativnější přístup,“ komentoval přednášející.
V této souvislosti připomněl výsledky studie TRANSITION, do které bylo zařazeno 1 002 jedinců hospitalizovaných pro akutní dekompenzované SS. Cílem bylo zjistit, zda je u nich možné po stabilizaci stavu zahájit léčbu sakubitril/ valsartanem (24/26 mg nebo 49/51 mg 2× denně) ještě před propuštěním, nebo krátce po propuštění z nemocnice a zda po 10 týdnech terapie dosáhnou up‑titrací cílové dávky (97/103 mg 2× denně). Z výsledků vyplynulo, že oba přístupy jsou dobře proveditelné a srovnatelné, přičemž během 10 týdnů byla na cílové dávce zhruba polovina nemocných. „Pokud bychom se detailněji podívali na skupinu léčenou sakubitril/valsartanem už za hospitalizace, zjistíme, že zhruba 30 procent tvoří jedinci s de novo srdečním selháním a čtvrtinu bez předchozí léčby ACEi/ARB, což je i případ naší pacientky,“ konstatoval doc. Krejčí. Dodal také, že závěry studie TRANSITION a PIONEER‑HF se odrazily v updatu guidelines ESC pro srdeční selhání z roku 2019, kde je mj. uvedeno, že u pacientů hospitalizovaných pro nově vzniklé SS lze zahájit terapii ARNI spíše než ACEi/ARB, a to z důvodu jednoduššího managementu následující péče, kdy není nutné nejprve titrovat ACEi a pak switchovat na sakubitril/valsartan.
Nicméně v ČR je tento lék hrazen až jako náhrada ACEi nebo ARB u osob s chronickým SS s EF LK ≤ 35 procent a eGFR > 30 ml/min/1,73 m2, u kterých i přes optimální léčbu přetrvává symptomatologie třídy NYHA II–III. „Nejprve jsme proto nasadili ramipril v dávce 1,25 mg 1× denně a poté jsme přešli na sakubitril/valsartan. Vzhledem k tomu, že nemocná měla systolický tlak na hranici 100 mm Hg, zvolili jsme pouze poloviční iniciální dávku oproti doporučované – ve schématu 24/26 mg 1/2‑0‑1/2,“ naznačil doc. Krejčí s tím, že na echokardiografii přetrvávala těžká dysfunkce levé komory (EF < 20 procent) a na EKG monitoringu byly registrovány běhy nesetrvalých komorových tachykardií, tudíž byla indikována implantace kardioverteru‑defibrilátoru (ICD) a současně byla zahájena léčba bisoprololem (1,25 mg 1× denně). „Následující den po zavedení betablokátoru se u pacientky objevila symptomatická hypotenze a došlo k elevaci dusíkatých látek, takže jsme zredukovali dávku furosemidu, podávali tekutiny a vysadili ARNI, což bylo nejjednodušší řešení stabilizace stavu. Bisoprolol jsme museli zachovat právě kvůli arytmiím,“ objasnil přednášející. Posléze žena podstoupila nekomplikovanou implantaci jednodutinového ICD, cítila se dobře a byla propuštěna do domácího ošetření s farmakoterapií furosemidem, spironolaktonem a bisoprololem (2,5 mg 1× denně). „V doporučení jsme se zmínili o tom, že z důvodu hypotenze jsme léčbu ACEi/ARB či ARNI prozatím neindikovali, ale že je vhodné se o ni pokusit při ambulantní péči v místě bydliště,“ zdůraznil doc. Krejčí.
… neboť trpělivost růže přináší
Ke kontrole na jeho pracoviště se pacientka dostavila po třech měsících, její klinický stav se vyvíjel uspokojivě (TK 110/75 mm Hg, TF 74/min, EF LK 25–30 procent, NYHA II–III) a cítila se dobře. „Rozhodli jsme se proto pro změnu medikace, kdy jsme vysadili ramipril, nově nasadili sakubitril/ valsartan v úvodní dávce 24/26 mg 2× denně a snížili dávku furosemidu na polovinu,“ komentoval přednášející a dodal, že po týdnu proběhla telefonická kontrola zdravotní sestrou s domluvou o up‑titraci dávky a za tři týdny kontrola u spádového kardiologa. Po půl roce od propuštění z nemocnice byla pacientka již ve funkční třídě NYHA I–II, s EF LK 40–45 procent, tlakově i oběhově stabilizovaná (TK 120/85 mm Hg, TF 74/min) a s normálními laboratorními nálezy včetně hodnoty NT-proBNP (742 ng/l), přičemž došlo k navýšení dávky sakubitril/ valsartanu na 49/51 mg 2× denně.
Docent Krejčí v této souvislosti poznamenal, že z prognostického hlediska je pokles koncentrace natriuretických peptidů velmi významný, jak ostatně dokládá i subanalýza studie PARADIGM‑HF. Pokud se podaří redukovat hodnotu NT-proBNP pod 1 000 ng/l, pak mají nemocní nižší riziko úmrtí z KV příčin či hospitalizace pro SS (Zile et al., JACC 2016). „Navíc se nám podařilo pacientku dostat alespoň na polovinu doporučované dávky sakubitril/ valsartanu, což je patrně taktéž spojeno s prognostickým benefitem. Mohli bychom tedy konstatovat, že její dosavadní průběh onemocnění lze pokládat za uspokojivý a že jsme k tomu snad přispěli správně vedenou léčbou,“ shrnul doc. Krejčí s tím, že ne každý nemocný je optimálním kandidátem léčby ARNI, nicméně že i v takových případech se lze o nasazení sakubitril/valsartanu pokusit. Důležité je podle něj příliš nespěchat, být spíše opatrnější a trpělivý.
Co limituje titraci léčby v postakutní fázi SS?
Tématem optimalizace farmakoterapie chronického SS v postakutní fázi navázal MUDr. Daniel Rob z II. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze. Připomněl nejprve, že pokud je pacient hospitalizován pro akutní dekompenzaci SS, je ohrožen nejen vyšší nemocniční, ale i 12měsíční mortalitou a také rehospitalizací, a to zhruba dvojnásobně v porovnání se stabilizovanými jedinci (Maggioni et al., European Journal of Heart Failure 2013). „O tyto extrémně rizikové pacienty tedy musíme pečovat velmi intenzivně a musíme se aktivně snažit jejich další rizika minimalizovat. Zároveň však víme, že terapeutické přístupy k akutnímu srdečnímu selhání se v nemocnicích za poslední roky příliš nezměnily. A právě tady je příležitost pro optimalizaci následné farmakologické léčby podle současných guidelines do maximálně tolerované dávky, tudíž i pro zlepšení prognózy našich nemocných,“ zdůraznil MUDr. Rob a stejně jako oba předchozí přednášející podotknul, že poměrně značná část pacientů však stále nedostává doporučenu léčbu, a pokud ano, pak většina užívá nízké dávky, jak potvrzuje řada observačních studií.
V klinické praxi podle něj existuje hned několik překážek, které zabraňují dostatečně rychlé titraci léčby SS v postakutní fázi. Značně limitujícím faktorem je např. hypotenze nebo progredující renální insuficience, ale rovněž kašel, jenž znemožňuje nasadit ACEi a někdy i sakubitril/ valsartan. S bariérami na straně pacientů je možné se vypořádat poměrně dobře především díky vhodné komunikaci a edukaci. „Největší prostor pro zlepšení je podle mého názoru hlavně na straně lékařů. Práce s takto nemocnými je časově náročná – zdaleka nestačí půlroční a často ani čtvrtletní kontroly, ale je vhodné zavést i telefonické kontroly. Velmi se nám také osvědčilo zapojit do programu titrace medikace zaškolené zdravotní sestry,“ uvedl MUDr. Rob a dodal, že nebezpečný může být i „mýtus“ stabilního pacienta: „To, že se nám pacient jeví jako klinicky stabilní, neznamená, že můžeme rezignovat na další terapeutické intervence. Naopak, právě v tomto momentě máme příležitost u něj léčbu titrovat, protože to bude snášet lépe, než kdyby byl dekompenzovaný.“
Hospitalizace jako příležitost pro změnu…
S ohledem na optimalizaci terapie jedinců hospitalizovaných s akutním zhoršením SS se MUDr. Rob zmínil o studii PIONEER‑HF, která porovnávala sakubitril/valsartan s enalaprilem a jejímž primárním cílem byly změny natriuretických peptidů. Prokázáno bylo, že u pacientů léčených ARNI došlo již po prvním týdnu k výraznému snížení koncentrace NT-proBNP, přičemž statisticky signifikantní rozdíl mezi oběma rameny byl pozorován až do konce osmitýdenního sledování. „Z mého pohledu je ještě zajímavější, že už po dvou měsících terapie sakubitril/valsartanem byl zaznamenán de facto poloviční výskyt rehospitalizací a také numericky nižší výskyt úmrtí,“ uvedl. I přesto se ukazuje, že více než 90 procent pacientů hospitalizovaných v USA pro SS se sníženou EF LK, kteří splňovali kritéria nasazení ARNI, bylo propuštěno bez sakubitril/valsartanu a jen minimum z nich ho dostávalo v prvních třech měsících po dimisi (Carnicelli et al., Journal of Cardiac Failure 2020).
„U takto nemocných bychom měli jednoznačně začít s optimalizací terapie již za hospitalizace a stanovit jasný plán titrace i kontrol, což ostatně ve svém vystoupení demonstroval pan docent Krejčí. Důležité je přitom pacienta aktivně zapojit do jeho léčby, požádat ho, aby si pravidelně měřil tlak a srdeční frekvenci, vážil se a sledoval symptomy, jako jsou dušnost nebo otoky dolních končetin. A pokud dojde k náhlému zhoršení, aby neprodleně kontaktoval svého ošetřujícího lékaře. Díky velmi časnému záchytu dekompenzace jsme pak schopni předejít hospitalizaci,“ upozornil MUDr. Rob s tím, že z hlediska logistiky péče je vhodné referovat nemocné do specializovaných ambulancí pro SS.
… jak naznačuje i kazuistika z praxe
Následně pak prezentoval kazuistiku 69letého muže s anamnézou dlouhodobě stabilního chronického SS (EF LK 40 procent), ve funkční třídě NYHA II. V roce 2009 a 2016 prodělal infarkt myokardu, který byl řešen perkutánní koronární intervencí, dále se léčil s diabetem 2. typu, arteriální hypertenzí a dyslipidémií. „V srpnu 2018 byl na naši kliniku přijat pro akutní dekompenzaci SS, kdy již dva týdny před tím pozoroval progredující dušnost a otoky dolních končetin do poloviny bérců,“ uvedl MUDr. Rob a dodal, že pacient vykazoval klidovou dušnost, měl mírnou hyposaturaci a poslechově plicní chrůpky při bazích bilaterálně. Užíval standardní terapii stabilní ischemické choroby srdeční a pro léčbu SS měl indikovánu maximální dávku ramiprilu, poloviční dávku bisoprololu a terapeutickou dávku spironolaktonu. „Pozastavili jsme se ovšem nad antidiabetickou medikací, kdy měl pacient předepsán metformin, ale také gliklazid a inzulin, přičemž u kardiaka tuto kombinaci vůbec nepovažujeme za ideální,“ podotknul přednášející. Ve vstupním laboratorním vyšetření byla patrna výrazná elevace NT-proBNP (1 552 ng/l) a normální CRP, nejednalo se tedy o infekční příčinu akutní dekompenzace SS.
Během hospitalizace byl nemocný rychle kompenzován pomocí intravenózně podaného furosemidu, na koronarografii měl stacionární nález a na kontrolní echokardiografii byl zjištěn pokles EF LK na 31 procent. „Přistoupili jsme ke změně farmakologické léčby, kdy jsme ramipril zaměnili za sakubitril/valsartan ve střední dávce 49/51 mg 2× denně. Do chronické medikace jsme taktéž zařadili perorální furosemid a doporučili jsme úpravu antidiabetické terapie,“ komentoval MUDr. Rob a upřesnil, že kontrolní SPECT vyšetření myokardu potvrdilo pouze fixní poruchu perfuze v oblasti septa, bez možnosti další revaskularizace. Už při první kontrole byl pacient velmi spokojen, pozoroval výrazný ústup dušnosti (NYHA I) a cítil se lépe než mnoho měsíců před hospitalizací. Echokardiografie dva měsíce po propuštění ukázala návrat EF LK k 41 procentům. „Rovněž se nám podařilo přesvědčit ošetřujícího diabetologa, aby nasadil inhibitor SGLT‑2. Při dalších kontrolách došlo dokonce k normalizaci koncentrace NT-proBNP na hodnotu 74 ng/l, což vidíme poměrně vzácně,“ shrnul.
Závěrem pak MUDr. Rob mj. konstatoval, že hospitalizace pacienta nejen pro akutní dekompenzaci SS, ale třeba i pro běžnou koronarografii nebo implantaci ICD představuje příležitost pro změnu nastavení medikace s cílem aktivně minimalizovat riziko dalšího zhoršení stavu.
Zdroj: MT