Pětiletý pokrok v diagnostice a léčbě IPF
Idiopatická plicní fibróza (IPF) patří k idiopatickým intersticiálním pneumoniím s nejhorší prognózou, kde se střední doba přežití nemocných navzdory pokrokům v léčbě pohybuje jen mezi třemi až pěti lety. Problémem vedle náročné léčby zůstává i obtížná diagnóza tohoto onemocnění. Od 1. do 2. dubna 2019 se odborníci na léčbu IPF z regionu střední a východní Evropy (CIPF) sešli v Ženevě, aby projednali nejnovější vývoj v této oblasti a zhodnotili výsledky, kterých bylo za pět let od zahájení fungování platformy CIPF dosaženo.
Platforma CIPF byla iniciována společností Boehringer Ingelheim, jejímž cílem bylo vytvořit tým odborníků z různých oborů, kteří by přispěli ke zlepšení léčby tohoto vzácného a nebezpečného onemocnění a rozvinuli mezinárodní i mezioborovou spolupráci. Nejenže diagnostika IPF vyžaduje multidisciplinární přístup a vysokou erudovanost lékařů, ale kromě toho stále přetrvává neuspokojená potřeba bezpečné a účinné léčby, která by mohla zásadně změnit průběh IPF a zpomalit progresi onemocnění.
Jak v úvodu media workshopu připomněla anglická lékařka pracující i v primární péči dr. Rosemary Leonardová z Cambridge University, IPF je oslabující a smrtelné plicní onemocnění, které postihuje odhadem tři miliony lidí na celém světě. Vzniká jako uniformní patologická odpověď plicní tkáně na infekční i neinfekční agens. V postižené plíci se postupně mění jemná a vzdušná tkáň v husté nepropustné vazivo, čímž je znemožněn přestup kyslíku z plicních sklípků do krve, a tím možnost okysličení celého těla. Dochází k poškození výstelky alveolů a k progredujícímu a nekontrolovatelnému jizvení. IPF se obvykle objevuje ve vyšším věku, typicky v šesté a sedmé dekádě života, častěji u mužů. K potenciálním rizikovým faktorům patří zejména kouření, faktory prostředí a genetická predispozice.
„Progrese IPF je nepředvídatelná. Funkce plic nemocného časem nevratně klesá, a i když se prognóza u těch, kterým byla IPF diagnostikována, liší, medián přežití od stanoveni diagnózy se pohybuje jen mezi dvěma až třemi roky. Z toho je zřejmé, že IPF by měla být věnována stejná pozornost jako onkologickým chorobám,“ uvedla dr. Leonardová. Prognóza IPF je závažnější než řada nádorových onemocnění, pětileté přežití se pohybuje mezi 20 a 40 procenty nemocných.
Výsledky pětileté spolupráce CIPF
Úspěchy, kterých bylo v rámci platformy CIPF v uplynulých pěti letech dosaženo, zhodnotil prof. Alan Altraja z University of Tartu v Estonsku. „Při pohledu zpět můžeme být velmi pyšní na to, čeho se nám podařilo dosáhnout. Specializovaná péče o IPF začínala před několika lety na velmi nízkých číslech. Nyní má již několik zemí regionu střední a východní Evropy specializovaná střediska se zaměřením na intersticiální plicní procesy (IPP) a díky uspořádaným workshopům se zvýšilo povědomí a znalosti o IPP i v radiologii a patologii. Dalším obrovským úspěchem je, že již existují mezinárodní doporučení pro léčbu IPF,“ uvedl prof. Altraja.
Jak připomněl, léčbu IPF zásadně ovlivňují včasnost stanovení diagnózy, multidisciplinární přístup k léčbě, vzdělávací programy či výzkumné projekty v oblasti IPF a sdílení nejnovějších poznatků na mezinárodní úrovni, včetně aktuálních odborných doporučení. Významnou roli zastávají pacientské skupiny a registry. Zde připomněl zejména důležitost a přínos registru EMPIRE vzniklého v ČR pod vedením prof. MUDr. Martiny Vašákové, Ph.D., z Pneumologické kliniky 1. LF UK a Thomayerovy nemocnice v Praze. V současné době jde o nejobsáhlejší databázi pacientů s IPF v Evropě, do níž je zapojeno již 11 zemí (Rakousko, Bulharsko, Chorvatsko, ČR, Maďarsko, Izrael, Makedonie, Polsko, Srbsko, Slovensko a Turecko). Jeho cílem je hodnocení incidence, prevalence a úmrtnosti IPF v regionu střední a východní Evropy a stanovení základních charakteristik pacientů s touto diagnózou. Cenným údajem, sledovaným v rámci registru, jsou informace o léčbě pacientů v rámci daného regionu. Účelem je nashromáždění co největšího množství dat týkajících se léčby IPF a jejich následná podrobná vědecká analýza (k 11. 4. 2019 obsahoval registr údaje více než 3 000 pacientů).
K vývoji, zejména v posledních dvou letech, došlo také v oblasti plicní rehabilitace, paliativní péče či managementu komorbidit. Jedním z výsledků mezinárodní spolupráce je i 2nd opinion assessment, který nabízí Basel University ve Švýcarsku (www.usb.ch/ipf). Jak lékaři univerzity připomínají, CT je velmi důležitou součástí stanovení diagnózy IPF, avšak vzhledem k tomu, že jde o vzácné onemocnění, přesná interpretace CT snímků bývá často problémem i pro kvalifikované odborníky. Vzhledem k tomu, že nové léčebné možnosti dnes nabízejí slibné výsledky v redukci ročního poklesu FVC (forced vital capacity – usilovná vitální kapacita) a snížení rizika akutních exacerbací a do budoucna slibují i pokles mortality, důležité je včasné a správné stanovení diagnózy.
Přínos klinických studií
Prioritou posledních let bylo hledání účinné farmakologické léčby IPF, včetně dokončení řady klinických studií. Dr. Yochai Adir z Lady Davis Medical Centre, Haifa, Izrael, vysvětlil, že v minulosti medikamentózní léčba zahrnovala různé modality od podávání kortikosteroidů až po cytotoxickou terapii, která pacientům často více škodila, než pomáhala. „Mnoho klinických studií hodnotilo efektivitu různých terapií, avšak převážně s negativním výsledkem. V roce 2012 byla publikována prospektivní randomizovaná klinická studie hodnotící odpověď na léčbu IPF azathioprinem v základním režimu (aza + prednison a N‑acetylcystein – NAC). Tato studie oznámila signifikantní nárůst morbidity a mortality spojený s imunosupresivní léčbou,“ popsal situaci v nedávné minulosti. Od doby, kdy je pro léčbu IPF k dispozici antifibrotická terapie, se hodně změnilo.
Nová éra v léčbě IPF začala v roce 2014. Tehdy fáze III klinické studie ASCEND s pirfenidonem potvrdila zpomalení poklesu vitální kapacity plic (FVC – rozdíl mezi maximálním nádechem a maximálním výdechem). Další zlom přinesly výsledky klinických studií INPULSIS, které potvrdily účinnost léčby IPF nintedanibem. Výsledky studií (INPULSIS‑1 a INPULSIS‑2) porovnávaly nintedanib v dávce 150 mg dvakrát denně s placebem. U nemocných na nintedanibu došlo za rok k poklesu FVC o 114,7 ml oproti 239,9 ml u pacientů na placebu (rozdíl 125,3 ml; 95% CI 77,7–172,8; p < 0,001). Ve studii INPULSIS‑2 došlo k poklesu FVS o 113,6 ml u nemocných užívajících nintedanib vs. 207,3 ml pacientů na placebu (rozdíl 93,7 ml; 95% CI 44,8–142,7; p < 0,001). I když ve studii INPULSIS‑1 nebyl statisticky významný rozdíl v době do akutní exacerbace mezi oběma skupinami, ve studii INPULSIS‑2 byl tento rozdíl signifikantní (HR = 0,38; 95% CI 0,19–0,77; p = 0,005). Data z těchto studií potvrzují, že nintedanib zpomaluje progresi nemoci zpomalením poklesu funkce plic o 50 procent u širokého spektra pacientů s IPF a významně, o 68 procent, snižuje riziko validovaných akutních exacerbací IPF.
„Ještě před několika lety byl ve většině zemí střední a východní Evropy nedostatečný přístup ke schválené specifické antifibrotické terapii. Možnosti léčby v regionu za posledních pět let podstatně vzrostly, a to především díky práci a vytrvalosti lékařů v terénu. Ve třech klinických studiích bylo prokázáno, že nintedanib, jedno z léčiv, které je v současné době schváleno pro léčbu IPF, trvale zpomaluje progresi onemocnění u pacientů s IPF. Nejnovější údaje ze studie INPULSIS‑ON navíc potvrzují, že tento lék zpomaluje progresi IPF i po čtyřech letech, a to s akceptovatelným bezpečnostním profilem,“ dodal dr. Adir.
Právě z výsledků zdvojené studie fáze III INPULSIS, která zahrnovala 1 066 pacientů z 24 zemí, vychází schválení Evropské komise. Splňuje‑li v ČR pacient podmínky pro úhradu antifibrotické léčby ze zdravotního pojištění, může být léčba kterýmkoli antifibrotikem (nintedanibem nebo pirfenidonem) zahájena bezodkladně v jednom z center pro diagnostiku a léčbu intersticiálních plicních procesů.
Přetrvávající problém včasné diagnózy
Ačkoli v uplynulých letech došlo k pokroku a významným úspěchům, které zvýšily pochopení toho, jak IPF diagnostikovat a léčit, stále existuje řada nezodpovězených otázek, zejména pokud jde o včasnou diagnostiku pacientů. Jak potvrdila i dr. Sonye Karen Danoffová, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, USA, ačkoli je přesná a včasná diagnostika IPF nezbytná pro optimální léčbu tohoto onemocnění, pro nespecializované lékaře je často obtížná. Proto je důležité, aby v případě podezření byl pacient odeslán na specializované pracoviště a diagnóza byla stanovena lékařem centra pro diagnostiku a léčbu intersticiálních plicních procesů.
Vzhledem k nespecifickým symptomům IPF totiž často dochází ke stanovení chybné diagnózy, což potvrzuje skutečnost, že stanovení správné diagnózy průměrně trvá jeden až dva roky od objevení klinických symptomů onemocnění, i to, že u zhruba u poloviny pacientů je napoprvé diagnóza určena chybně. IPF je často zaměňována s CHOPN, astmatem nebo chronickým srdečním selháním. Pro potvrzení diagnózy je proto třeba vycházet z klinických, radiologických a někdy i histopatologických vyšetření.
Pacienti s IPF trpí zpočátku nespecifickými symptomy, jako je suchý kašel a zadýchávání, což časnou diagnózu znesnadňuje. Jak ale dr. Danoffová upozorňuje, pro většinu nemocných IPF je charakteristický výrazný vrzavý, trhavý zvuk připomínající rozevírání suchého zipu (velcro‑rales fenomén), tzv. krepitus, při poslechu plic, podle něhož lze nemoc identifikovat. Schopnost rozpoznat tento zvuk by podle ní umožnila i lékařům v primární péči významně urychlit diagnózu pacientů s IPF, což v případě této progresivní choroby pomůže díky možnosti včasného zahájení léčby zpomalit průběh choroby a prodloužit období s lepší kvalitou života. V případech pokročilejšího stadia onemocnění se objevují další symptomy, např. tzv. paličkovité prsty, kdy dochází ke zbytnění posledního článku prstů. Charakteristické změny lze pozorovat i na nehtech, které získávají tvar hodinového sklíčka.
V případech, kdy lze identifikovat příčinu onemocnění, bývá IPF vyloučena, jelikož etiologie tohoto onemocnění je dosud neznámá. Někdy bývá potřebná i biopsie plic, a to přesto, že její výsledky nejsou vždy přesvědčivé. I proto je potřeba je hodnotit spolu s výsledky CT.
Co přinese budoucnost?
Výzev a problémů v oblasti diagnostiky a léčby IPF je stále mnoho. Prof. Luca Richeldi, Catholic University of the Sacred Heart v Římě, hovořil o tom, co skrývá budoucnost pro pacienty s IPF/PF‑ILD: „Skutečnost, že antifibrotická léčba, jako je nintedanib, je nyní součástí oficiálních mezinárodních guidelines pro léčbu IPF, ukazuje, jak dlouhou cestu jsme od dostupnosti prvních antifibrotických léků urazili. Nyní zbývá zajistit začlenění těchto postupů do klinické praxe, a co je nejdůležitější, potřebujeme najít způsob, jak nabídnout všem pacientům s IPF co nejúčinnější a nejbezpečnější léčbu,“uvedl prof. Richeldi.
Mezi nejdiskutovanější témata současné doby podle něho patří spolehlivost diagnostických kritérií, léčba pacientů v pokročilém stadiu onemocnění, posuzování progrese onemocnění, personalizovaná medicína, krevní biomarkery a zobrazovací technika, problematika dalších progresivních fibrotizujících intersticiálních plicních onemocnění, ale i otázka kombinované léčby, na kterou prof. Richeldi poukázal. Je tedy kombinovaná terapie budoucností léčby v případě IPF? On sám, ačkoli pro to zatím není dostatek studiemi ověřených dat, věří, že stejně jako u jiných onemocnění bude i v případě IPF hrát právě kombinovaná terapie důležitou roli.
Jak se diskutující shodli, pokud stojíme před otázkou, jakou antifibrotickou léčbu zvolit, je vždy nutno brát na zřetel komorbidity pacienta, pacientovy preference, eventuálně nezbytnost užívat antirefluxní léčbu. Rovněž zdůraznili potřebu komplexní péče o nemocné, která zahrnuje mimo jiné i dechovou rehabilitaci, možnou indikaci k transplantaci plic, ev. DDOT (dlouhodobá domácí oxygenoterapie). Pro zvýšení informovanosti je třeba i nadále pořádat edukační semináře pro spádové pneumology a praktické lékaře a spolupracovat s pacientskými organizacemi.
Konference CIPF dnes patří k významným událostem v regionu, kde se odborníci setkávají a diskutují o nejnovějším vývoji v oblasti respirační medicíny. Stala se platformou pro výměnu zkušeností a osvědčených postupů, napomáhá v pochopení IPF a dalších IPP.
Zdroj: MT