Plicní fibróza: nová data posouvají možnosti léčby IPF a PPF

Idiopatická plicní fibróza (IPF) i progresivní plicní fibróza (PPF) představují závažná progresivní onemocnění spojená s postupným poklesem plicních funkcí, významnou symptomatickou zátěží a vysokou mortalitou. Na odborném media workshopu společnosti Boehringer Ingelheim byla prezentována data ze studií FIBRONEER-IPF a FIBRONEER-ILD, v nichž nerandomilast významně zpomalil pokles usilovné vitální kapacity (FVC) a vykázal příznivý profil bezpečnosti a snášenlivosti. Diskuse se zaměřila také na význam včasné diagnostiky a dlouhodobé perzistence antifibrotické léčby.

Plicní fibróza (PF) se může rozvinout u třetiny až poloviny pacientů s intersticiálním plicním onemocněním (ILD). Tato skupina představuje přibližně dvě stě plicních chorob postihujících plicní intersticium, tedy tkáně a prostory v okolí plicních sklípků. Mezi nejčastější formy patří idiopatická plicní fibróza (IPF), nejčastější forma progresivního ILD. U IPF dochází k postupnému zjizvování plic od počátku onemocnění a její přesná příčina není dosud známa. Druhou významnou diagnózou je progresivní plicní fibróza (PPF). U PPF se intersticiální plicní onemocnění v průběhu času zhoršuje a vede k narůstajícím obtížím a zjizvování plic. Jedná se o skupinu diagnóz, kdy je plicní postižení přidruženo k primárnímu onemocnění, např. SSc-ILD nebo RA-ILD

IPF: závažné onemocnění s vysokou mortalitou

Více než polovina pacientů s IPF podle dostupných dat zemře během pěti let od stanovení diagnózy. Přestože je onemocnění spojeno s vysokou mortalitou, zůstává ve srovnání s některými jinými závažnými diagnózami relativně málo známé. Pacienti často čelí významnému poklesu kvality života, vysoké emoční zátěži v důsledku progredující dušnosti a ztráty soběstačnosti.

Významným problémem je také pozdní diagnostika a dostupná léčba. „Ačkoli je včasná diagnóza a léčba zásadní, i přesto se diagnóza opozdí v průměru o dva roky a 40 procent diagnostikovaných pacientů zůstává bez léčby,“ uvedl prof. Arschang Valipour z Karl-Landsteiner-Institutu pro výzkum plic a plicní onkologii na Klinice Floridsdorf ve Vídni.

Současná léčba dokáže průběh onemocnění zpomalit, nikoli však vyléčit. Jednou z výzev zůstává také snášenlivost antifibrotické terapie. Pacienti se mohou potýkat především s nevolností, průjmem a fotosenzitivitou. Tyto nežádoucí účinky mohou vést k odkládání zahájení léčby nebo k jejímu předčasnému ukončení. Přerušení či odložení nasazení terapie přitom může znamenat pokračující pokles plicních funkcí, zhoršování příznaků a další pokles kvality života. Podle prezentovaných údajů léčbu během prvních šesti měsíců přeruší přibližně každý druhý pacient.

„Po deseti letech se pro pacienty s IPF poprvé objevuje další možnost léčby. Nové léčebné přístupy se zaměřují také na lepší toleranci terapie, která může umožnit většímu počtu pacientů zahájit léčbu včas a pokračovat v ní delší dobu, a tím potenciálně přispět k prodloužení jejich života. Lepší dlouhodobá adherence k léčbě může být u progresivního onemocnění významným přínosem,“ zdůraznil prof. Valipour.

FIBRONEER-IPF: významné zpomalení poklesu plicních funkcí

Multicentrická, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie fáze III hodnotila účinnost a bezpečnost nerandomilastu u dospělých pacientů s IPF, a to jak v monoterapii, tak i v kombinaci se standardní antifibrotickou léčbou, nintedanibem nebo pirfenidonem. Primárním cílem bylo zjistit, zda nerandomilast zpomaluje pokles plicních funkcí spojený s progresí IPF.

Do studie bylo zařazeno 1 177 účastníků, kteří splnili zařazovací i vyřazovací kritéria. Pacienti byli náhodně a rovnoměrně rozděleni do tří léčených ramen, a to k perorální léčbě placebem nebo jednou ze dvou dávek nerandomilastu (9 mg nebo 18 mg). Primárním parametrem byla absolutní změna plicních funkcí v 52. týdnu léčby, hodnocená jako změna usilovné vitální kapacity (FVC) v ml oproti výchozí hodnotě u pacientů léčených nerandomilastem ve srovnání s placebem. Hlavním sekundárním kompozitním cílovým parametrem byla doba do první akutní exacerbace IPF, první hospitalizace z respirační příčiny nebo úmrtí.

„Ve studii FIBRONEER-IPF vedla léčba nerandomilastem 18 mg 2× denně u celkové populace ke statisticky významnému, 38% zpomalení poklesu FVC oproti placebu v 52. týdnu. Nerandomilast 18 mg 2× denně vedl ke zlepšení přežití pacientů s IPF, což se projevilo numerickým snížením rizika úmrtí o 34 procent ve srovnání s placebem během trvání studie,“ připomněl prof. Valipour s tím, že přípravek zároveň vykazoval u pacientů s IPF příznivý profil bezpečnosti a snášenlivosti.

Nejčastějším nežádoucím účinkem (NÚ) byl průjem, který byl ve většině případů mírné až střední intenzity a nejčastěji se objevoval během prvních tří měsíců léčby. Léčbu nerandomilastem v dávce 18 mg v monoterapii z důvodu průjmu ukončilo pouze jedno procento pacientů s IPF.

PPF: progresivní fenotyp napříč intersticiálními plicními nemocemi

Progresivní plicní fibróza není samostatnou diagnózou, ale označením pro progresivní průběh různých fibrotizujících ILD. Je charakterizována zhoršováním příznaků, poklesem plicních funkcí, radiologickou progresí a spojena s významnou mortalitou. Jak upozornila prof. Anna-Maria Hoffmann-Voldová z Oslo University Hospital a University Hospital Zurich ve Švýcarsku, fibrotizace plic může souviset i se základním onemocněním, jako je revmatoidní artritida nebo systémová sklerodermie, případně může být důsledkem expozice inhalovaným látkám, například azbestu, oxidu křemičitému či plísním. „Navzdory léčbě však dochází k další progresi tohoto onemocnění,“ doplnila.

Příznaky PPF se mohou u jednotlivých pacientů lišit. Mezi nejčastější však patří přetrvávající suchý kašel, dušnost a únava. Více než polovina pacientů s diagnózou PPF podle prezentovaných údajů zemře do pěti let od stanovení diagnózy. Přesto zůstává toto onemocnění méně známé a nedostatečně diagnostikované. Také u PPF je proto zásadní včasná diagnostika a léčba. V průměru se diagnóza stanoví až s odstupem 15 měsíců a u poloviny pacientů zůstává onemocnění neléčeno.

Jak upozorňuje prof. Hoffmann-Voldová, také v tomto případě má současná antifibrotická léčba časté NÚ, například nauzeu a průjem, které mohou vést k odkládání léčby či jejímu předčasnému ukončení. Přerušení terapie přitom může znamenat riziko dalšího zhoršování plicních funkcí. „Nové léčebné možnosti s lepší snášenlivostí mohou umožnit časnější zahájení léčby, dlouhodobou adherenci k terapii a současně zpomalit pokles plicních funkcí, což může být přínosné u progresivního onemocnění, jako je PPF,“ dodává.

FIBRONEER-ILD: zpomalení progrese plicního postižení

Multicentrická, dvojitě zaslepená, randomizovaná klinická studie fáze III hodnotila účinnost a bezpečnost nerandomilastu při zpomalování poklesu plicních funkcí u dospělých pacientů s PPF, a to jak s antifibrotickou léčbou nintedanibem, tak i bez ní. Do studie bylo zařazeno 1 178 účastníků, kteří splňovali kritéria pro zařazení a vyřazení. Pacienti byli náhodně rovnoměrně rozděleni k perorální léčbě placebem nebo jednou ze dvou dávek nerandomilastu (9 mg nebo 18 mg).

Primárním cílovým parametrem byla absolutní změna plicních funkcí, hodnocená jako změna FVC oproti výchozí hodnotě v 52. týdnu u pacientů léčených nerandomilastem ve srovnání s placebem. Hlavním sekundárním kompozitním cílovým parametrem byla doba do prvního výskytu kterékoli ze složek kompozitního cílového parametru během trvání studie: první akutní exacerbace ILD, první hospitalizace z respirační příčiny nebo úmrtí.

„Ve studii FIBRONEER-ILD prokázal nerandomilast 18 mg 2× denně statisticky významné, 41% snížení poklesu FVC v 52. týdnu v porovnání s placebem. Zároveň nerandomilast 18 mg 2× denně snížil riziko úmrtí pacientů s PPF oproti placebu o 49 procent během trvání studie.

I v tomto hodnocení potvrdil příznivý profil bezpečnosti a snášenlivosti u pacientů s PPF. Průjem byl ve většině případů při dávce 18 mg mírný až středně závažný a vyskytl se během prvních tří měsíců. Léčbu kvůli němu ukončilo jedno procento pacientů,“ shrnula prof. Hoffmann-Voldová.

Proč je důležité mluvit o zdraví plic?

Onemocnění plic mohou dlouho zůstávat stranou pozornosti. Lidé často reagují až na významné potíže, protože první příznaky – například kašel, dušnost nebo únava – mohou být nenápadné a nespecifické. Snadno je proto přisoudí jinému onemocnění, věku nebo nedostatečné kondici. Výsledkem může být pozdní návštěva lékaře a oddálení správné diagnózy.

„Zdraví plic přitom stále věnujeme menší pozornost než například kardiovaskulárním či onkologickým onemocněním, přestože správná funkce plic je pro život nezbytná. Větší důraz na zdraví plic může pomoci otevřít včasnou diskusi o příznacích, podpořit jejich správné vyhodnocení a vytvořit prostor pro dřívější diagnostiku a léčbu. Mluvit o zdraví plic zároveň umožňuje upozornit na společné problémy napříč různými plicními onemocněními – od rozpoznání prvních příznaků přes diagnostiku až po dlouhodobou péči,“ zdůraznila prof. Katarzyna B. Lewandowska z National Research Institute of Tuberculosis and Lung Diseases ve Varšavě.

PPF a IPF jsou progresivní onemocnění, při nichž dochází k postupnému zjizvování plicní tkáně, což zhoršuje schopnost plic správně pracovat a zajišťovat výměnu plynů. Vzniklé poškození plicní tkáně je nevratné. S postupujícím onemocněním se mohou zhoršovat nejen plicní funkce, ale také každodenní fungování a celková kvalita života.

„Plicní fibróza ovlivňuje více než jen zdraví plic. Může zasáhnout i další oblasti života, včetně vztahů, plánů do budoucna a emoční pohody. Lidé s touto diagnózou jsou také ohroženi akutními exacerbacemi, kdy se příznaky náhle a velmi rychle stanou závažnými. Co nejčasnější zpomalení zhoršování plicních funkcí je proto zásadní,“ uvedla prof. Lewandowska s tím, že toto onemocnění má vyšší mortalitu než například karcinom prostaty, u něhož pětileté přežití přesahuje 98 procent, nebo karcinom kůže s pětiletým přežitím kolem 95 procent, zatímco u IPF je mírně nad 40 procenty a u PPF okolo 35 procent.

Prof. Lewandowska také zdůraznila, že současná antifibrotická léčba může mít omezení, která ovlivňují její dlouhodobou perzistenci. Míra přerušení antifibrotické léčby je vysoká. Až 66 procent pacientů s IPF léčbu přeruší, přičemž až 25 procent z nich tak činí kvůli zatěžujícím nežádoucím účinkům. „Přerušení terapie vystavuje pacienty riziku dalšího poklesu plicních funkcí a pokračující progrese onemocnění. U nemocných s IPF léčených antifibrotickou terapií je přitom dlouhodobá perzistence léčby zásadní jak pro zlepšení klinických výsledků, tak i pro snížení rizika mortality v průběhu času.“

IPF i PPF jsou progresivní onemocnění, u nichž je cílem léčby zpomalit pokles plicních funkcí a oddálit další zhoršování klinického stavu. Data studií FIBRONEER-IPF a FIBRONEER-ILD ukazují na potenciál nerandomilastu významně ovlivnit rychlost poklesu FVC při příznivém profilu bezpečnosti a snášenlivosti. Současně však zůstává zásadní včasné rozpoznání onemocnění a zahájení léčby, stejně jako schopnost pacienta v terapii dlouhodobě pokračovat. Právě lepší snášenlivost léčby a její dlouhodobá perzistence mohou být důležitými předpoklady pro dosažení jejího plného klinického přínosu. V péči o pacienty s plicní fibrózou tak vedle nových terapeutických možností nabývá na významu také včasná diagnostika, pravidelné sledování progrese a individualizovaný přístup k dlouhodobé léčbě.