Plní se mi sen o personalizované onkologické léčbě

 

* Na letošních Brněnských onkologických dnech jste české odborníky seznámil s výsledky studie první fáze klinického zkoušení inhibitoru mutovaného onkogenu BRAF u pacientůn s maligním melanomem, na níž jste se sám podílel. Šlo o vůbec první humánní použití látky PLX4032, což je vysoce selektivní inhibitor, jenž působí na mutaci BRAFV600E. Jak je tato mutace častá?

Nacházíme ji až u 8 % vsech solidních nádorů. U melanomu se vyskytuje u 50 % pacientů, u kolorektálního karcinomu je to 10 %, karcinomu prostaty 8 %, karcinomu štítné žlázy 15 procent. Důležité je, že relativně četná je i u některých diagnóz s velmi limitovanými terapeutickými možnostmi, např. u nádorů ze zárodečných buněk, jako je primární mediastinální nádor, nebo u karcinomu žlučníku a žlučových cest, kde ji lze detekovat přibližně u 15 až 25 % nemocných. Zde je potřeba jakékoli účinné léčby obzvláště naléhavá. Zajímavé je, že už z klinického obrazu a demografické charakteristiky pacienta lze získat informace, které jsou v této souvislosti relevantní. Například pokud u nemocného s melanomem vidíme početné tmavé nevy, je u něj pravděpodobnost mutace BRAF přibližně 60 %, u melanomu, který začal na sliznici, to je třeba jen 10 procent. Podobné rozdíly se dají najít i u kolorektálního karcinomu. U mužů mladších 70 let s levostranným nádorem se tato mutace téměř nevyskytuje, zatímco ve skupině žen starších 70 let ji kolegové detekovali u 37 % nemocných.

* Mohl byste shrnout výsledky zmíněné studie první fáze, kdy byla nová látka podána převážně pacientům s melanomem?

Do této studie bylo zařazeno 55 pacientů. Z nich 24 mělo pokročilý melanom s potvrzenou mutací BRAFV600E, další tři pacienti s potvrzenou mutací měli karcinom štítné žlázy. Ostatní byli nemocní s melanomem, karcinomem rekta nebo vaječníků, u nichž mutace nebyla detekována. Objektivní parciální remisi podle kritérií RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) jsme zaznamenali u devíti nemocných (z 16 léčených už účinnými dávkami PLX4032, kteří měli mutovaný BRAF, to je 69 %). Pozorovali jsme regresi metastatických lézí na všech místech, kam melanom obvykle metastazuje, včetně jater, plic a kostí. K menší odpovědi, která nesplňovala kritéria RECIST, došlo u dalších čtyř nemocných. Celkově tedy léčba vedla u 90 % pacientů k objektivní remisi či regresi tumoru, medián času do progrese byl 8,5 měsíce (rozmezí 1 až 25+). U pacientů bez mutace nedošlo k žádné léčebné odpovědi a čas do progrese onemocnění byl méně než dva měsíce, což odpovídá dosavadním pozorováním u této skupiny nemocných. Na základě těchto dat došlo k rychlému rozšíření studie. Sem vstoupilo 32 pacientů, všichni už s pozitivní mutací. Již také byla stanovena maximální terapeutická dávka ve výši 960 mg účinné látky dvakrát denně. Až na jednoho pacienta všichni tito nemocní na léčbu zareagovali a dosáhli minimálně stabilizace choroby. Většina z nich přitom měla velmi špatnou prognózu, například proto, že měli metastázy mimo plíce či zvýšenou koncentraci LDH. Dosáhli jsme přežití bez progrese onemocnění (PFS) v délce osmi měsíců a objektivní odpovědi u 26 pacientů (80 %), z toho u dvou pacientů došlo k úplné odpovědi (CR). To je naprosto bezprecedentní aktivita u těchto nemocných s velmi pokročilým metastatickým melanomem. Pro srovnáni, u standardně léčených pacientů s metastazujícím melanomem je celkové přežití kolem devíti měsíců a doba do progrese kolem dvou měsíců.

* O celkovém přežití na této léčbě ještě asi nejde mnoho říci ...

Ještě je brzy, ale vše nasvědčuje tomu, že zde bude zřetelný posun.

* Jak probíhají další fáze zkoušení tohoto léku?

Druhá i třetí fáze běží téměř paralelně. Na fázi dvě se podílí deset center, většinou v USA, ale i v Austrálii, kde je o léčbu melanomu z pochopitelných důvodů velký zájem.
Nábor proběhl velmi rychle, zařazeno je 123 nemocných, kteří mohli být předléčeni jednou i více standardními terapiemi (dacarbazin, IL-2, carboplatina/taxol). Primárním cílem je zlepšení PFS na více než šest měsíců a počet léčebných odpovědí větší než 50 procent. Je možné, že při splnění těchto kritérii vydá FDA souhlasné stanovisko ve zrychleném schvalovacím řízení. Zároveň běží studie fáze tři, kam je zahrnuto 680 pacientů v USA, Austrálii i Evropě léčených randomizovaně buď PLX4032, nebo dacarbazinem v první linii léčby. Primárním cílovým ukazatelem je celkové přežití. Dá se říci, že tato studie má velmi čistý design. V případě splnění primárního cíle, zlepšení přežití z dnešních devíti na více než 12 měsíců, bude tento lék prvním novým schváleným lékem na metastatický melanom od roku 1992, kdy byl v USA schválený interleukin 2.

* Je BRAF mutace samostatným negativním prognostickým faktorem, tak jako je HER-2 pozitivita negativním faktorem u karcinomu prsu?

K přesné odpovědi nám chybějí prospektivní data, zatím máme k dispozici jen retrospektivní studie, jež nepotvrdily horší prognózu těchto nemocných u melanomu (na rozdíl od kolorektálního karcinomu). Pro nás tato otázka byla klíčová, i když jsme si ji kladli obráceně. Ptali jsme se, zda se pacientům na léčbě PLX4032 nedaří tak dobře proto, že BRAF mutace je pozitivním prognostickým faktorem. Dnes už víme, že tomu tak není, skutečně jde o efekt léčby. Tato mutace BRAF je tedy prvním prediktivním faktorem odpovědi na tuto cílenou léčbu pomocí PLX4032.

* U léků s podobným mechanismem účinku je častým problémem rezistence. Je tomu tak i v případě této látky?

Celkem pochopitelně ano. Na výzkumu tohoto problému pracuje především N. Rosen z Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, ale i týmy z UCLA, Moffitt Center v Tampě a samozřejmě náš tým. Ukazuje se, že mechanismus rezistence na PLX4032 je zvláštní. Není to tak, že by se objevila nová mutace receptoru, ale mění se konformace vazby léku a receptoru. Receptor je pak znovu schopen aktivovat signální dráhu. Jednou z potenciálních cest, jak toto překonat, je používat PLX4032 v kombinaci s jinou látkou. V úvahu přicházejí mTOR inhibitory, ale například i sorafenib.

* Dá se předpokládat, že v budoucnu budou na mutaci BRAF testováni všichni onkologičtí nemocní?

U nemocných s melanomem zcela jistě, u nemocných s jinými nádorovými onemocněními je to též pravděpodobné.

* Jak je takové vyšetření náročné?

Nepříliš. Je k tomu zapotřebí deset sklíček nebo parafinový bloček s tkání. Trvá to pět pracovních dní, k samotnému vyšetření se používá PCR test. Snažíme se, aby tato vyšetřovací metoda byla schválena FDA a byla k dispozici na konci klinického zkoušení PLX4032. Je to poprvé, kdy jde vývoj léku a příslušného testu ruku v ruce.

* Pracujete v programu první fáze klinického zkoušení nových léčiv. Je šance, že by se tyto klinické zkoušky časné fáze prováděly častěji i v Česku?

Zkoušky první fáze se v poslední době globalizují, objevují se plány zahrnout do časného klinického vývoje i Čínu, kam se poslední dobou přesouvá stále více farmaceutického základního výzkumu. V Evropě existují velice dobrá centra v Barceloně, Madridu či Royal Marsen Hospital ve Velké Británii, ale například i v Nizozemsku. Střední a východní Evropa, včetně ČR, je velmi aktivně zapojena do zkoušek druhé a třetí fáze. U nás k naprosté špičce patří Masarykův onkologický ústav v Brně. Vím o úsilí rozšířit aktivitu i na zkoušky první fáze, zejména v kardiologii, například v nově plánovaném centru experimentální medicíny v Brně. Vzhledem k tomu, že vedení těchto zkoušek vyžaduje specializované znalosti, velice rád podpořím tyto snahy, pokud bude moje pomoc potřebná. Také z toho důvodu úzce spolupracuji s MOÚ a Lékařskou fakultou Masarykovy univerzity v Brně a jsem pravidelným účastníkem Brněnských onkologických dnů.

* Vaše práce související s PLX4032 má ohlas v těch nejprestižnějších časopisech, a dokonce i v denním tisku. Článek o projektu otiskly New York Times, New England Journal of Medicine vydá článek o první fázi zkoušení a Nature si vyžádal souhrn dosavadního vývoje z hlediska laboratorního výzkumu. Jaký je to pocit, být u takového potenciálně úspěšného, možná panonkologického léku od samého začátku?

Je to samozřejmě velmi dobrý pocit a alespoň částečné splnění mého snu o personalizované léčbě zhoubných nádorů.

Zdroj: Medical Tribune