Poddiagnostikovaná transthyretinová amyloidóza
Transthyretinová amyloidóza je poměrně častou, ale velmi málo diagnostikovanou příčinou srdečního selhání. I přes široké spektrum nespecifických symptomů a orgánových manifestací je nutné na toto onemocnění pomýšlet. Pro prognózu pacientů je klíčová včasná diagnostika a včasná indikace specifické terapie.
Transthyretinová amyloidóza (ATTR) je progresivní střádavé onemocnění, u něhož se dlouho mělo za to, že je vzácné. Pravděpodobnější však je, že ATTR je poddiagnostikované onemocnění. Rozlišují se dva typy ATTR, tzv. wild‑type (dříve též nazývaná senilní) transthyretinová amyloidóza (ATTRwt), jejíž příčinou je akumulace „wild‑type“ transthyretinu, a tzv. hereditární transthyretinová amyloidóza (ATTRh), vzniklá na podkladě patogenní mutace transthyretinu. Informace relevantní pro diagnostiku a léčbu ATTR v reálné klinické praxi sdělili na odborném sympoziu konaném v rámci XXVIII. kongresu České internistické společnosti ČLS JEP v Brně a podpořeném společností Pfizer tři přední odborníci na srdeční amyloidózy – MUDr. Renáta Aiglová z I. interní kliniky‑kardiologické FN Olomouc, prof. MUDr. Tomáš Paleček, Ph.D., z Centra pro choroby myokardu a perikardu II. interní kliniky – kliniky kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN Praha a doc. MUDr. Jan Krejčí, Ph.D., z I. interní kardioangiologické kliniky FN u sv. Anny v Brně.
ATTR, často přehlížená příčina srdečního selhání
MUDr. Aiglová připomněla, že transthyretin je produkován v játrech v podobě tetramerů. Následně dochází k jejich rozštěpení na dimery a monomery a ke genezi amyloidních fibril, které jsou akumulovány ve tkáni, např. myokardu, což vede k jeho strukturálnímu i funkčnímu postižení. Podstatné je, že u více než 57 procent ATTRh a 39 procent ATTRwt bývá stanovena špatná diagnóza (Gonzales‑Lopez et al., Eur Heart J 2017). ATTR byla ve zmíněné práci zaměněna za jiné choroby, jako je hypertenze, hypertrofická kardiomyopatie, ischemická choroba srdeční, srdeční selhání se zachovanou ejekční frakcí (HFpEF) nebo aortální stenóza. „Za možné příčiny špatně stanovené diagnózy lze považovat domněnku lékařů, že transthyretinová amyloidóza je vzácné onemocnění, ale může to být dáno i pozdním nástupem příznaků, velmi heterogenními projevy nebo využitím nedostatečně senzitivních diagnostických metod,“ vyjmenovala MUDr. Aiglová. Křivka přežití u pacientů s ATTR ukazuje velmi významné rozdíly mezi třemi stadii tohoto onemocnění – medián přežití v prvním stadiu je méně než šest let, zatímco ve třetím stadiu je to pouhé dva roky. Včasné stanovení diagnózy je tudíž pro ovlivnění prognózy pacientů klíčové.
Jaká může být klinická manifestace onemocnění, tzv. red flags? Typické jsou projevy kardiovaskulární (KV), oční a gastrointestinální, syndrom karpálního tunelu, spinální stenóza, nefropatie, autonomní neuropatie nebo periferní senzomotorická neuropatie.
KV projevy velmi často probíhají pod obrazem restriktivní kardiomyopatie, v počátečních stadiích ATTR může být přítomno HFpEF, přičemž s progresí onemocnění dochází ke zhoršení systolické funkce levé komory. Klinické příznaky jsou podobné příznakům při srdečním selhání – otoky, dušnost, slabost a nevýkonnost. „Největší podíl pacientů s transthyretinovou amyloidózou má zachovanou ejekční frakci, část má mírně sníženou a nejméně pacientů má sníženou ejekční frakci,“ zdůraznila MUDr. Aiglová. Nálezem na echokardiografii je pseudohypertrofie myokardu, hypertrofie volné stěny pravé komory a interatriálního septa, zvýšená echogenita myokardu (tzv. obraz hvězdného nebe), perikardiální výpotek, diastolická dysfunkce a v pokročilých stadiích též systolická dysfunkce a snížená longitudinální kontraktilita a apical sparing při 2D zátěžové analýze. Významnou součástí KV manifestace ATTR bývají také arytmie – fibrilace síní, převodní poruchy, nízká voltáž, obraz pseudoinfarktu, synkopy či presynkopy.
Co se týče neuropatických projevů, typicky bývá přítomna polyneuropatie nebo autonomní neuropatie, která má široké spektrum příznaků, jako je posturální hypotenze, porucha evakuace žaludku, erektilní dysfunkce a močová retence. Dále se může vyskytovat symetrická senzomotorická periferní polyneuropatie dolních končetin.
„Z očních manifestací je nutné zmínit zákaly sklivce, infiltrace rohovky či glaukom. Mezi typické gastrointestinální manifestace patří nechutenství, ztráta hmotnosti, průjem, zácpa a hepatomegalie. Renální projevy zahrnují asymptomatickou proteinurii, nefrotický syndrom nebo dokonce renální selhání,“ vyjmenovala MUDr. Aiglová. Zdůraznila, že velká většina pacientů s ATTR má syndrom karpálního tunelu, ale objevuje se i ruptura šlachy m. biceps brachii, stenóza míšního kanálu, makroglosie, periorbitální purpura a krvácivé diatézy.
Už bylo zmíněno, že ATTR je progresivní onemocnění – jeho progrese má známky klinické, funkční a laboratorní, ale zhoršování nemoci lze zaznamenat i na EKG a pomocí zobrazovacích metod. V klinické oblasti dochází k častějším hospitalizacím pro progresi srdečního selhání, zhoršení NYHA třídy nebo zhoršení šestiminutového testu chůze (6MWT) o 30 až 40 metrů během šesti měsíců. V laboratorním nálezu bývá patrný 30% vzestup NT‑proBNP a 30% vzestup koncentrací troponinu. Zobrazovací metody pak zachytí progresi hypertrofie stěny levé komory srdeční (až o dva milimetry), progresi diastolické a systolické dysfunkce a nově dochází k rozvoji převodní poruchy.
Jak shrnula MUDr. Aiglová, ATTR je poměrně častá, ale velmi málo diagnostikovaná příčina srdečního selhání. Má široké spektrum symptomů a orgánových manifestací, a právě proto je nutné na toto onemocnění vždy pomýšlet – pro prognózu pacientů je totiž velmi důležitá včasná diagnostika a včasná indikace specifické terapie.
ATTR srdce lze diagnostikovat neinvazivně
Typické nálezy při zobrazovacích vyšetřeních u pacientů a aktuálně platné diagnostické postupy u amyloidových kardiomyopatií popsal prof. MUDr. Tomáš Paleček, Ph.D., z Centra pro choroby myokardu a perikardu II. interní kliniky – kliniky kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN Praha. Uvedl, že na EKG je u pacientů se srdeční amyloidózou nejčastěji přítomna fibrilace síní a obraz jizvy na přední stěně, dalšími nálezy mohou být přítomnost raménkové blokády a prodloužený interval PQ. Při echokardiografii je pak patrná infiltrace extracelulárního prostoru amyloidními fibrilami, což vede k zesílení stěn nezvětšené levé komory o 12 a více milimetrů, a proto se hovoří o „pseudohypertrofii“, typicky difuzní či koncentrické. Může být také přítomno asymetrické zesílení septa komor, a to u ATTRwt, v Česku zdaleka nejčastější formy ATTR. „Ejekční frakce levé komory může být excelentní, hraniční, ale i snížená k hranici kolem čtyřiceti procent. Pro echokardiografisty je velmi důležité, že v terénu zesílení stěn mají pacienti, navzdory zachované ejekční frakci, výrazně sníženou longitudinální kontrakci stěn levé komory, což je časná známka amyloidové kardiomyopatie, která je ze své podstaty spojena s diastolickou dysfunkcí levé komory,“ zdůraznil prof. Paleček a doplnil, že restriktivní plnění se vyskytuje až ve finálních fázích onemocnění, a to u zhruba 30 procent pacientů. Jinak řečeno, absence restriktivního plnění nevylučuje srdeční amyloidózu. Mezi další echokardiografické známky srdeční amyloidózy patří dilatace síní (levé síně nebo biatriálně), zesílení stěny pravé komory, zesílení interatriálního septa a stěny síní, zesílení cípů atrioventrikulárních chlopní a perikardiální výpotek (zpravidla malý).
Magnetická rezonance poskytuje morfologicko‑funkční informace a na amyloidózu lze vyslovit podezření například v situacích, kdy je pacient odeslán na vyšetření v rámci diferenciální diagnostiky hypertrofické kardiomyopatie – zde je důležitá tkáňová charakteristika v podobě pozdního sycení kontrastní látkou (LGE). „U srdeční amyloidózy je unikátní to, že má typické vzorce pozdního sycení kontrastní látkou, difuzní subendokardiální či transmurální. Pokud má pacient zesílené stěny levé komory srdeční, je takové pozdní sycení téměř vždy obrazem amyloidové kardiomyopatie,“ upozornil prof. Paleček.
Důležitým vodítkem při diagnostice srdeční amyloidózy jsou koncentrace natriuretických peptidů a troponinu (BNP, NT‑proBNP) – je přítomna výrazná elevace, která je disproporční vůči tíži srdečního selhání. Jedinci ve stadiu NYHA II tak mají mnohastovkové až mnohatisícové zvýšení NT‑proBNP. „Kdy tedy myslet na srdeční amyloidózu? Shrňme si to – pokud objevíme zesílení stěn levé komory na ultrazvuku, spolu s dalšími suspektními echokardiografickými nálezy, a současně u pacienta detekujeme klinický scénář v podobě srdečního selhání, arytmie, převodní poruchy, fibrilace síní nebo aortální stenózy. Důležitými red flags jsou také extrakardiální manifestace – syndrom karpálního tunelu má v souboru našich pacientů až 80 procent jedinců, a to typicky pět až deset let před diagnózou amyloidózy. Příznačná je také disproporce zesílení stěn levé komory s normální či nízkou voltáží QRS na EKG, AV blokády, typický vzorec pozdního sycení na magnetické rezonanci a výrazná elevace NT‑proBNP,“ konstatoval prof. Paleček.
AL nebo TTR amyloidóza?
Další vyšetření cílí na to, zda má pacient primární amyloidózu. V séru a moči se vyšetřuje přítomnost volných řetězců (FLC) κ a λ a provádí se imunoelektroforéza v séru nebo v moči. Ukazuje se, že normální poměr FLC a absence M‑komponenty při IELFO prakticky jistě vylučuje AL amyloidózu (Katzmann et al., Clin Chem 2005). AL amyloidózu naopak signalizuje abnormální poměr FLC a přítomnost M‑komponenty. Takový pacient má být směrován na hematologické vyšetření, které AL amyloidózu dále potvrdí nebo nikoli.
Pokud je zjištěn normální poměr FLC a absence M‑komponenty, je podezření na ATTR. Jak uvedl prof. Paleček, v tuto chvíli přichází na pořad dne další neinvazivní vyšetření, DPD scintigrafie či jiný „kostní“ sken. DPD (99mTc‑3,3‑diphosphono‑1,2‑propanodikarboxylová kyselina) má vysokou afinitu k transthyretinovému depozitu v srdci. Stupeň 0–1 znamená, že není přítomna prakticky žádná akumulace, stupeň 2 nebo 3 je ale vysoce specifický pro ATTR. Kruciální práce z center zabývajících se srdeční amyloidózou (Gillmore et al., Circulation 2016) ukázala, že stupně 2 a 3 vychytávání DPD mají 91% senzitivitu a 80% specificitu pro ATTR. „Když je jasně pozitivní stupeň 2 a 3 na DPD scintigrafii a současně absence abnormálního poměru lehkých řetězců κ/λ a sérového paraproteinu, znamená to stoprocentní specificitu pro ATTR. A není nutná biopsie. ATTR je jediná amyloidóza, kterou lze takto neinvazivně diagnostikovat,“ zdůraznil prof. Paleček. Úloha DPD scanu je tedy klíčová v neinvazivní diagnostice a spolu s laboratorním vyšetřením způsobila doslova revoluci v diagnostice ATTR – a je také jedním z důvodů, proč křivka počtu diagnostikovaných s ATTR od poloviny minulého desetiletí rapidně roste. Prof. Paleček doplnil, že DPD scan může indikovat internista. V České republice je zaveden specifický léčebný program diagnostiky ATTR srdce a v jeho rámci je hrazena indikace DPD scintigrafie srdce. Byla také vytvořena síť pracovišť nukleární medicíny vykonávajících tuto diagnostiku. Pokud je diagnóza ATTR potvrzena, pacient by měl být směrován do péče jednoho ze čtyř specializovaných center v ČR. Jedno sídlí v pražském IKEM, druhé na II. interní klinice VFN, další je v Brně na I. interní kardioangiologické klinice FN u svaté Anny a čtvrté působí na I. interní kardiologické klinice LF UP a FN Olomouc. U pacientů s podezřením na amyloidózu srdce a nejasným výsledkem neinvazivních vyšetření (FLCκ/λ, IELFO či DPD) pro ATTR je nutné provést biopsii myokardu. Jak ale zdůraznil prof. Paleček, neinvazivní cesta je možná u naprosté většiny pacientů.
ATTR‑ACTivní léčba ATTR
„Srdeční amyloidóza není jedno uniformní onemocnění, jak už bylo řečeno, odlišují se dva hlavní typy, hematologická AL amyloidóza a ATTR. Diferenciální diagnóza je naprosto zásadní, když budeme přemýšlet o specifických léčebných postupech. Podpůrná terapie je u obou typů amyloidózy obdobná, respektive identická, ale zásadním způsobem se liší kauzální léčebné postupy,“ upozornil doc. MUDr. Jan Krejčí, Ph.D., z I. interní kardioangiologické kliniky FN u svaté Anny v Brně.
Bylo zmíněno, že jedním z projevů srdeční amyloidózy je srdeční selhání (SS). Nejčastěji se vyskytuje HFpEF. „Tito pacienti jsou takovou bolístkou kardiologie, ani v letos vydaných guidelines Evropské kardiologické společnosti pro léčbu srdečního selhání pro ně nemáme specifickou terapii, byť první vlaštovkou je studie, která ukázala prospěch z léčby inhibitorem SGLT‑2,“ připomněl doc. Krejčí. Prvním krokem je tedy diferenciální diagnostika HFpEF, a pokud je zjištěna srdeční amyloidóza, lze pacienta léčit specificky. „Pokud ale příčinu nenajdeme, jsou léčebné možnosti srdečního selhání omezené – podávání diuretik k úlevě od symptomů, ale v zásadě nelze ničím zlepšit prognózu nemocných,“ připustil doc. Krejčí a dodal důležitou informaci, že u pacientů s HFpEF je nezbytná opatrnost při dávkování diuretik, neboť je u nich nutné zachovat určitou výši plnicích tlaků k udržení tepového výdeje. V opačném případě lze relativně rychle indukovat hypoperfuzi, třeba i s renálním selháním. Jako nejefektivnější léčebný postup u pacientů se srdeční amyloidózou a SS se jeví kombinace kličkových diuretik a antagonistů aldosteronu – z důvodu prezervace kalémie a posílení diuretického efektu (Curr Treat Options Oncol 2020).
Nezanedbatelná část pacientů se srdeční amyloidózou má HFmrEF (srdeční selhání s ejekční frakcí ve středním pásmu) – dle guidelines ESC (Eur Heart J 2021) jde o EF sníženou pod 40 procent. Docent Krejčí uvedl, že u nemocných s HFmrEF existuje velké množství léčebných možností s příznivými daty, co se týče úlevy od symptomů i ovlivnění prognózy. Tyto studie ale nikdy nebyly specificky zaměřeny na pacienty se srdeční amyloidózou, kteří jsou jiní. Práce publikovaná v Amyloid (2017) sledovala prognózu nemocných s ATTR, kteří měli zavedenou léčbu buď betablokátory, nebo inhibitory ACE. Ukázalo se, že nemocní s ATTR měli spíše horší prognózu, pokud byli léčeni betablokátory nebo inhibitory ACE. „Existují ale i práce, které říkají, že s určitou obezřetností je možné tyto léky používat, nicméně s vědomím toho, že zejména betablokátory můžeme často indukovat hypotenzi, synkopální stavy nebo zhoršovat srdeční selhání, protože u pacientů s ATTR může být tato terapie někdy velmi špatně tolerována. Při léčbě inhibitory ACE zase u pacientů, zejména s AL amyloidózou, hrozí závažné hypotenze z důvodu vegetativní neuropatie. Nikdy bychom se k této terapii neměli nutit s tím, že pacientovi nabízíme lepší prognózu. Tak to bohužel není,“ musel konstatovat doc. Krejčí.
Dalším lékem, který je u srdečních amyloidóz často diskutován, je digoxin, který by u pacientů s průvodní fibrilací síní mohl být používán k redukci tepové frekvence, a to zejména v situaci, kdy nemocní netolerují betablokátor. Na druhou stranu, jedna z prací (Circulation 1981) ukázala, že digoxin se může vázat na amyloidní fibrily, vytvářet intramyokardiální toxicitu, a vést tak k vysokému riziku arytmií. „Jsou případy, kdy je možné digoxin podat, máme například data u pacientů s AL amyloidózou, ale je to pohyb po tenkém ledě,“ připustil doc. Krejčí.
K terapii SS u pacientů se srdeční amyloidózou je možné shrnout, že primární je opatrné dávkování diuretik, vzhledem k úzkému rozmezí optimálních plnicích tlaků levé komory. Pacienti se srdeční amyloidózou mají často hypotenzi a poruchy vedení vzruchu, což limituje použití „standardní léčby srdečního selhání“. Tato léčba navíc nemá žádná data o možném prognostickém efektu u osob se srdeční amyloidózou.
Fibrilace síní je také velmi často přítomna (15–60 % případů, především u pacientů s ATTRwt) a je velmi silným důvodem pro antikoagulační léčbu. Z antiarytmik lze užít amiodaron, propafenon, také betablokátory a velmi opatrně digoxin. Non‑dihydropyridinové blokátory kalciových kanálů (verapamil) jsou kontraindikovány. Jak upozornil doc. Krejčí, elektrická kardioverze je u pacientů s ATTR možná po pečlivé antikoagulaci a vyšetření jícnovou echokardiografií na nepřítomnost srdečních trombů (trombus v levé síni byl detekován až ve 28 procentech případů navzdory antikoagulaci). Radiofrekvenční ablace může být provedena, ale lze očekávat horší dlouhodobý efekt než u jiných indikací.
Co se týče podpůrné a symptomatické léčby srdeční amyloidózy, u pacientů se nikdy neprokázal příznivý efekt ICD na prognózu. Sekundárně preventivní implantace ICD se provádí jen u nemocných s odhadovanou prognózou delší než jeden rok. Primárně preventivní implantace ICD má velmi sporný (pokud vůbec nějaký) mortalitní benefit. Vždy je podle doc. Krejčího nutno pečlivě zvažovat celkový stav nemocného a dle toho individualizovat léčbu. Implantace pacemakerů pro bradykardické poruchy se provádí dle obvyklých kritérií, měla by být preferována BiV stimulace.
Mezi možnosti specifické léčby ATTR lze řadit potlačení produkce transthyretinu (tato parenterální farmaka jsou ještě stále ve fázi klinických studií, ale data se jeví jako velmi nadějná). K dispozici pro klinickou praxi je dnes tafamidis, selektivní stabilizátor transthyretinu. Váže se s vysokou afinitou k vazebným místům pro thyroxin na tetrameru TTR, brání disociaci tetrameru a vzniku monomerů, toxických meziproduktů a amyloidních fibril. „Čelíme narůstající incidenci ATTR, zejména wild‑type formy, a to nejen kvůli lepší diagnostice tohoto onemocnění, ale i kvůli celkovému stárnutí populace. Po mnoha letech nespecifické a podpůrné léčby je konečně k dispozici účinný, bezpečný a dobře tolerovaný lék, jehož účinek je doložen přesvědčivými daty ze studie ATTR‑ACT,“ řekl doc. Krejčí. Mezinárodní, dvojitě zaslepená a placebem kontrolovaná studie ATTR‑ACT (NEJM 2018) randomizovala 441 pacientů s ATTR buď k léčbě tafimidisem 80 mg, nebo 20 mg, nebo placebem po dobu 30 měsíců. Česká republika byla do studie zapojena jako jediná země střední a východní Evropy, zařadila deset pacientů. Průměrný věk nemocných byl 74 let, dominantně byli ve třídě NYHA II a III. Léčba tafimidisem vedla k 30% redukci mortality a 32% redukci hospitalizací pro SS. Dokumentováno bylo i zlepšení v šestiminutovém testu chůze, a co je také velmi podstatné, zlepšení kvality života. Léčba tafimidisem byla účinná jak u hereditární formy ATTR, tak u formy wild‑type. Subanalýza obou skupin (J Am Coll Cardiol HF 2021) ukázala, že nemocní s ATTRwt byli starší, častěji muži a jejich choroba byla méně pokročilá než u pacientů s hereditární formou. Měli také lepší prognózu.
„Lze shrnout, že specifická léčba přípravkem tafimidis významně snižuje mortalitu i morbiditu pacientů s ATTR. Pro maximalizaci efektu je ale nutné zahájit terapii včas, což podtrhuje nutnost včasné diagnostiky ATTR. Z této léčby jasně profitují pacienti v NYHA I a II. Pacienti ve třídě III a více už benefit z terapie nemají, což reflektují i nové doporučené postupy,“ uzavřel doc. Krejčí.