Podmínky úspěchu v klinickém zkoušení – rychlost a selektovaná populace

Metastazující nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC) dosud představoval diagnózu s mimořádně špatnou prognózou a limitovanými léčebnými možnostmi. V posledních letech zde však dochází k bouřlivému vývoji. Ten je dán především tím, jak se toto onemocnění diverzifikuje podle molekulárněpatologických znaků. Některá z alterací, na které lze v současnosti působit cílenou léčbou, je přítomna u poloviny pacientů. Na vstupu do praxe jsou desítky léků, které mají potenciál k prodloužení celkového přežití. Některé z nich byly poprvé podány člověku na jednotce studií fáze jedna hrudní onkologie, která pracuje při univerzitní nemocnici v belgických Antverpách. Toto pracoviště vede Christian Rolfo, MD, PhD.

Můžete trochu přiblížit vaši jednotku?

Jistě. Je to pracoviště zaměřené na rozvoj personalizované medicíny v onkologii, nebo jinak řečeno na rozhraní mezi preklinickými poznatky o onkogenních molekulárních drahách a jejich klinickým využitím. Z toho vyplývá, že velmi úzce spolupracujeme s molekulárními patology. Snažíme se léky testovat u maximálně přesně selektované populace. Rozhodně nechceme dělat studie jen pro studie. Nemůžeme už nadále zkoušet léky, u nichž máme jen slabé vědecké povědomí o jejich účinku. I když samozřejmě vždy se může stát, že látka, která si vede velmi slibně v preklinických modelech, při humánní aplikaci selhává.

Jak velká jednotka je?

Máme osm lůžek, což je relativně hodně. Podstatné je ale zázemí univerzitní nemocnice včetně špičkových výzkumných kapacit.

Fáze jedna se v České republice provádí jen velmi omezeně, především v Masarykově onkologickém ústavu v Brně. Co je podle vás klíčové pro rozvoj takového programu?

Podpora vlády a regulačních úřadů. Ty musejí chápat, co děláme. Pokud dokáží nastavit přehledná pravidla, zvyšuje se ochota farmaceutických společností s vámi spolupracovat. V Belgii se klade mimořádný důraz na rychlost vyřizování administrativy spojené s klinickými studiemi. Mimo jiné tu existuje limit 42 dní pro vydání povolení klinického hodnocení.

Taková vstřícnost je v českém prostředí těžko dosažitelná…

Asi ano, ale v tom nejste výjimka, i v USA jsou obvyklé tři měsíce.

A co další předpoklad úspěchu?

Z mého pohledu je pro nás mimořádně důležitý rozvoj biobankingu – banky sér a vzorků nádorové tkáně s co nejpřesnějším popisem klinické situace, ke které se váží.

Na čem pracujete teď?

O konkrétních látkách bych mluvit neměl, zaměřujeme se na protoonkogeny c‑KIT a c‑MET. Máme nejnovější protilátku PD‑1, o těchto lécích se mluví jako o průlomu roku. Začínáme pracovat s inhibitorem mutace BRAF nebo s léky s inovovaným mechanismem účinku založeným na inhibici abiogeneze.

Kolik studií u vás probíhá zároveň?

Kolem dvaceti, snažíme se tento počet kontinuálně zvětšovat. Rozšiřujeme se především směrem k malým firmám s biotechnologickým programem. Belgie je v tomto segmentu poměrně úspěšná, máme celou řadu takových společností s vlastním výzkumem a zajímavými produkty. Co na nich oceňuji, je transparence dat, se kterými přicházejí. Máme také vztahy s několika japonskými společnostmi, tam se také tomuto druhu výzkumu daří.

Jakou vidíte šanci, že taková malá firma vyvine produkt od prvního konceptu až po vstup na trh? Nebo jej v určitý okamžik zákonitě musí prodat nějakému silnému hráči?

Já si myslím, že se zbavovat své práce nemusí – a o podmínkách jsem už mluvil. Musí mít přesně selektovanou skupinu pacientů a musí mít výsledky rychle. Myslím, že současný vývoj nahrává právě malým, inovativním firmám.

Určitě je někdy problém najít dostatek pacientů s potřebnými molekulárními charakteristikami a ještě v dobrém výkonnostním stavu. Není na to Belgie příliš malá?

Máme pacienty i ze zahraničí. Evropská legislativa to nejen nezakazuje, ale i podporuje. A mnozí pacienti si nás našli sami a oslovili nás přímo.

Nyní na český trh vstupuje crizotinib, lék, u kterého první fáze proběhla právě u vás. V čem byla tato práce pro vás specifická?

Zkušenost s crizotinibem do značné míry ovlivnila náš pohled na klinické studie jako takové. Normální proces byl a bohužel mnohdy ještě je, že se lék zkouší napříč populací s daným onemocněním. Crizotinib byl prvním lékem, který od samého začátku byl podáván jen nemocným, u kterých byla definována struktura, kterou lék mohl ovlivnit. V tomto případě šlo o fúzní gen ALK1. To mimo jiné přináší zrychlení celého procesu. Když jsme byli schopni vhodné pacienty identifikovat, na léčbu odpovídá kolem osmdesáti procent pacientů, a to dokonce i takoví, kteří za sebou měli tři i více linií léčby. Tyto výsledky pak byly reprodukovatelné v čase a natolik přesvědčivé, že regulační úřady daly crizotinibu souhlasné stanovisko ještě před dokončením studie fáze tři. Převládlo přesvědčení, že by nebylo etické dostupnost léku odkládat.

Jak častý je tento molekulární cíl?

Mutace ALK1 se předpokládá u pěti procent pacientů, podle některých prací jen u tří. Je méně častá u nemocných se skvamózním karcinomem. Jsou ale značné rozdíly mezi jednotlivými zeměmi, jsou dány nejen etnickým původem, ale také rozšířením kuřáctví. Důležité je, že mutace ALK1 se převážně vyskytuje u osob bez kouření v anamnéze. Na ASCO 2012 byla prezentována práce, že crizotinib je účinný i u nemocných s přeskupením genu ROS1, který se vyskytuje asi u jednoho procenta pacientů.

Myslíte, že se ještě objeví další cíle?

Velmi pravděpodobně bude jistá aktivita i u pacientů s MET amplifikací.

Kdo by tedy měl být testován na přítomnost mutace ALK1? Každý pacient s NSCLC?

Myslím, že každý pacient, stejně jako každý by měl být vyšetřen na EGFR statut.

Zdroj: Medical Tribune