Pohled na nová doporučení GOLD 2020

SOUHRN

Článek se zabývá některými novými aspekty aktualizovaných doporučení GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, Globální iniciativa pro chronickou obstrukční plicní nemoc) 2020, hlavně s ohledem na doporučení ve farmakoterapii. Verze GOLD 2020 pouze částečně reviduje doporučení GOLD 2019 na základě nových vědeckých publikací z doby od ledna 2018 do července 2019, jde o celkem 62 nových článků, které byly zavzaty. Stále platí, že chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) je časté respirační onemocnění charakterizované progresivní obstrukcí dýchacích cest s akcelerovaným poklesem plicních funkcí. Rozhodující pro léčbu je včasná a správná diagnostika. V léčbě CHOPN se uplatňují farmakologické i nefarmakologické postupy, pilířem farmakoterapie je přitom především inhalační bronchodilatační léčba. U pacientů s častými exacerbacemi a u nemocných s překryvem CHOPN a astmatu (tzv. ACO) jsou indikovány navíc inhalační kortikosteroidy (IKS), uplatňují se zde i fixní trojkombinace, kde je jejich indikace v aktualizovaném vydání GOLD diskutována, včetně jejich vlivu na mortalitu nemoci. Před indikací IKS se doporučuje vyšetřování hodnot eozinofilů. Doporučení GOLD 2020 také zdůrazňují význam aktivního životního stylu, pohybové aktivity a plicní rehabilitace, nutričního poradenství. Je kladen důraz na správnou diagnostiku exacerbace CHOPN a na její diferenciální diagnostiku. Diskutuje se otázka nutnosti plošné systémové terapie kortikosteroidy či antibiotiky v době exacerbace. Doporučení GOLD 2020 vyzdvihují význam individualizace terapie a nutnosti sebevzdělání pacienta o nemoci a vztahu k ní a léčbě v kooperaci se zdravotníky (selfmanagement). Léčba farmakologická i nefarmakologická se přizpůsobuje aktuální situaci a potřebám. Velmi narůstá zájem o biomarkery CHOPN. Hledají se takové, které půjde dobře měřit a budou vypovídat o normalitě či patologii procesů, farmakologické odpovědi či jiné terapeutické intervenci. Dokument GOLD 2020 označuje C‑reaktivní protein (CRP) a prokalcitonin za indikátory možného nadužívání antibiotik při léčbě exacerbací, i když víme že hnisavé sputum je dobrým, citlivým a relativně specifickým indikátorem vysokého zastoupení bakterií v hlenu během epizod exacerbace.

Klíčová slova: GOLD 2020 · CHOPN · diagnostika · bronchodilatační léčba · inhalační fixní trojkombinace · exacerbace CHOPN

SUMMARY

The article deals with some new aspects of the updated GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) 2020 recommendation, especially with regard to the recommendations in pharmacotherapy. GOLD 2020 only partially revises recommendations GOLD 2019 based on new scientific publications from January 2018 to July 2019, there are a total of 62 new articles that have been accepted. It is still true that chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a common respiratory disease characterized by progressive airway obstruction with accelerated decline in lung function. Timely and correct diagnosis is crucial for treatment. Pharmacological and non‑pharmacological procedures are used in the treatment of COPD, while the mainstay of pharmacotherapy is inhaled bronchodilator treatment. In addition, inhaled corticosteroids (ICS) are indicated in patients with frequent exacerbations and in patients with COPD and asthma overlap (ACO), fixed triple combinations are also applied and their indication is discussed in the new GOLD, including influence on disease mortality. Examination of eosinophil levels is recommended before indication for ICS. GOLD 2020 also emphasizes active lifestyle, physical activity, pulmonary rehabilitation and nutritional counseling. Emphasis is placed on the correct diagnosis of exacerbations of COPD and its differential diagnosis. The question of the need for area therapy of total corticoids or antibiotics during exacerbation is discussed. GOLD 2020 emphasizes the individualization of therapy and the need for self‑education of the patient about the disease and its relationship to it and treatment in cooperation with health professionals (self‑management). Pharmacological and non‑pharmacological treatment is adapted to the current situation and needs. Interest in COPD biomarkers is growing. They are looking for those that can be well measured and will indicate the normality or pathology of the processes, pharmacological responses or other therapeutic interventions. GOLD 2020 identifies CRP and procalcitonin as indicators of possible antibiotic overuse in the treatment of exacerbations, although we know that purulent sputum is a good sensitive and relatively specific indicator of high bacterial counts in mucus during exacerbation episodes.

Key words: GOLD 2020 · COPD · diagnostics · bronchodilator treatment · inhalation fixed triple combination · exacerbation of COPD

CO JE NOVÉHO V DEFINICI CHOPN?

Chronická obstrukční plicní nemoc je dle GOLD 2020 definována jako heterogenní onemocnění (syndrom) charakterizované trvalými plicními příznaky a omezením proudění vzduchu v důsledku průduškových a/nebo alveolárních změn obvykle způsobených významnými expozicemi škodlivým částicím plynů a současně vlivem faktorů jedince (genetika) včetně abnormalit vývoje plic.

Významné plicní patologické změny (například emfyzém plic) v případě chybění průduškové obstrukce vyžadují ještě detailnější zhodnocení.

Nejběžnější plicní příznaky zahrnují dušnost, kašel a/nebo produkci sputa. Příznaky mohou být zpočátku nedostatečně hlášeny, pacienti bývají zvýšeně unavení, mohou trpět svalovou slabostí, v pokročilém stadiu i úbytkem hmotnosti, někteří jsou anxiózní nebo depresivní. Onemocnění může být provázeno exacerbacemi, které přispívají k vyšší morbiditě a mortalitě.

V GOLD 2020 je zdůrazněna obtížnost odlišení některých případů chronického astmatu, protože jasné odlišení je někdy nelehké i za použití funkčních a zobrazovacích technik. V rámci diferenciální diagnostiky je tedy nutné rozpoznat průduškové astma (asthma bronchiale) a přesah obou nemocí ‒ tzv. syndrom ACO (asthma and chronic obstructive pulmonary disease overlap), ale také městnavé srdeční selhání nebo jiné příčiny bronchiální obstrukce.

Progredující chronický zánět u CHOPN postupně postihuje i jiné orgány a vznikají mimoplicní postižení, jež nacházíme hlavně v kardiovaskulárním a v muskuloskeletálním systému, skeletu (osteoporóza), v centrálním nervovém systému (deprese), v endokrinním systému (diabetes mellitus) i jinde. CHOPN je rovněž prokázanou prekancerózou pro vznik bronchogenního karcinomu. Komorbidity je nutné diagnostikovat a léčit, neboť ovlivňují také morbiditu i mortalitu CHOPN.

Nejvýznamnějším rizikovým faktorem pro rozvoj CHOPN je kouření cigaret. Mezi další rizikové vlivy patří pasivní kouření a expozice znečištěnému ovzduší, v rozvojovém světě je to navíc i domácí znečištění produkty spalování biomasy – až ve 30‒40 %. V tomto případě se CHOPN vyskytuje často i u žen nekuřaček. Přechod na tzv. čistá paliva nebo snížení expozic produktům spalování může redukovat rizika vývoje CHOPN u nekuřáků. Průřezová analýza ukázala vztah mezi okolním množstvím polétavých pevných částic velikosti PM 2,5/10 a prevalencí CHOPN.

MANAGEMENT CHOPN POHLEDEM GOLD 2020

Diagnóza CHOPN se opírá o přítomnost rizikových faktorů a typické klinické příznaky. Správnost klinické diagnózy je vždy nutné potvrdit pomocí funkčního vyšetření plic s nutným průkazem bronchiální obstrukce.

GOLD stále dělí pacienty podle stupně obstrukce (postbronchodilatačních hodnot) do čtyř stadií: na nemocné s lehkou (1. stupeň post‑BDT FEV₁ > 80 % náležitých hodnot), střední (2. stupeň dle post‑BDT FEV₁ 50–80 % náležitých hodnot), těžkou (3. stupeň dle post‑BDT FEV₁ 30–50 % náležitých hodnot), resp. s velmi těžkou (4. stupeň dle post‑BDT FEV₁ < 30 % náležitých hodnot) obstrukcí. Vždy je nutné naplnit kritérium FEV₁/VC_max < 0,7 (usilovně vydechnutý objem vzduchu za první sekundu/nejvyšší hodnota usilovné vitální kapacity plic; lépe méně než dolní limit normálních hodnot).

Kromě spirometrie je k dispozici celé spektrum dalších rozšiřujících metod funkčního vyšetřování, jako je měření transfer faktoru (TL_CO) a transfer koeficientu (K_CO), analýza krevních plynů a vyšetření plicní hyperinflace – poměry RV/TLC (zbytkový objem/celková kapacita plic, residual volume/total lung capacity) a IC/TLC (inspirační kapacita/ celková kapacita plic, inspiratory capacity/total lung capacity) ‒, zátěžové testy, např. šestiminutový test chůzí (six minutes walking test, 6MWT), případně kyvadlové testy (ISWT a ESWT), a zejména bicyklová či běhátková spiroergometrie (cardio‑pulmonary exercise test, CPET). Rovněž zobrazovací metody nyní představují nezbytnou součást diagnostiky CHOPN. Vedle skiagramu hrudníku je to výpočetní tomografie s vysokým rozlišením (high resolution computed tomography, HRCT), která je velmi užitečná. Tato vyšetřovací metoda určí přesnou distribuci a rozsah plicního emfyzému, přítomnost bronchiektazií, popisuje postižení dýchacích cest, identifikuje i další případné formy onemocnění (fibrotické změny apod.), nebo někdy odhalí i počínající bronchogenní karcinom. Všichni nemocní by měli mít provedeno i EKG a echokardiografické vyšetření k vyloučení sekundární plicní hypertenze. U všech pacientů je doporučeno jednou za život vyšetřit sérovou hodnotu alfa‑1‑anti‑trypsinu (nejlépe hned v době diagnózy, a to mimo období infekce a exacerbace nemoci). Zjišťujeme saturaci hemoglobinu kyslíkem a v případě jejího snížení pak analyzujeme krevní plyny a prokazujeme tak přítomnost respirační insuficience 1. nebo 2. typu.

K validnímu zjištění příznaků jsou podle GOLD vhodné dva základní dotazníky. Prvním z nich je CAT neboli test hodnocení příznaků CHOPN (COPD Assessment Test), který je komplexní a hodnotí celou škálu příznaků, ne pouze dušnost. Zcela asymptomatický jedinec má hodnotu 0, za málo symptomatického považujeme jedince s hodnotami CAT ≤ 10, maximální skóre je 40. Druhým dotazníkem je mMRC – modifikovaná škála dušnosti (modified Medical Research Council dyspnea scale), jejímž úkolem je kvantifikovat pouze úroveň dušnosti. Hodnota škály mMRC je od 0 do 4 (hodnota 4 znamená nejvýraznější dušnost). U pacientů hodnotíme počty akutních exacerbací (AE) přítomných v posledním roce, a zvláště pak i ty, které vyžadovaly hospitalizaci. Po vstupním vyhodnocení a kategorizaci pacienta do skupin A–D můžeme zahájit vlastní léčbu, která je komplexní a v čase se vyhodnocuje a přizpůsobuje (tab. 1). Vlastní vstupní farmakoterapii úvodně zahajujeme dle stanovené kategorie (tab. 2) a v čase eventuálně měníme dle převažujícího léčebného cíle (dušnost, exacerbace), následnou pokračující farmakoterapii uvádí tabulka 3.

Preferovaným léčivem u CHOPN v iniciálním podání jsou LAMA (long‑acting muscarinic antagonists) – inhalační anticholinergika s dlouhodobým účinkem (kategorie B i C), nebo méně častěji iniciálně monoterapie LABA (long‑acting beta‑agonists) – inhalační ß2 agonisté s dlouhodobým účinkem (kategorie B). V případě četných symptomů (hodnota CAT obvykle přesahující 20) jsou vhodné kombinace LAMA/LABA (kategorie B a hlavně D). Do popředí se dostala především moderní duální fixní bronchodilatační terapie, která je v současnosti k dispozici v různých kombinacích a inhalačních systémech. Užití inhalačních kortikosteroidů (IKS) vždy v kombinaci s LABA (ev. + LAMA ve formě fixních triple kombinací) je dle nového doporučení řízeno klinickými aspekty (exacerbace) a koncentrací eozinofilů (tab. 4). Kombinace IKS/LABA je ještě doporučena v léčbě pacientů se současným výskytem CHOPN a asthma bronchiale – jedná se o tzv. fenotyp překryvu (ACO). Opatrnost je nezbytná, pokud nemocní mají časté pneumonie a nízkou koncentraci eozinofilů. Samotné užití IKS u CHOPN není doporučeno. Step‑down terapie se užívá hlavně v případech, kde jsou v rámci kombinací IKS podávány zbytečně. Je možné jejich postupné vysazení u nedostatečné odpovědi, špatné úvodní indikace nebo při riziku pneumonie.

Nedávno publikované studie s triple kombinacemi (LABA/LAMA/IKS) v porovnání s LAMA, LABA/LAMA nebo LABA/IKS ukazují mimo jiné i na snížení celkové mortality při podávání triple kombinace (Lipson 2018, Vestbo 2018). Studie Impact dokládá pokles celkové mortality léčených pacientů o 42,1 % oproti léčbě dvojkombinací IKS/LABA nebo LABA/LAMA a snížení celkové mortality o 28,6 % oproti léčbě LABA/LAMA. Poukazuje se i na snížení výskytu kardiovaskulárních a respiračních úmrtí a úmrtí v souvislosti s CHOPN. Je potřeba zdůraznit, že žádná z dosud provedených studií s triple kombinacemi neměla jako primární cíl ovlivnění mortality.

Studie ukazují, že největší přínos pro snížení mortality po zahájení léčby triple kombinací budou mít velmi symptomatičtí nemocní se středně těžkou až těžkou obstrukcí a anamnézou častých a/nebo těžkých exacerbací. Deeskalační terapie, pokud se u těchto pacientů uvažuje o ukončení léčby IKS (například pro nežádoucí účinky), se má provádět s velkou opatrností.

Doporučení GOLD 2020 zmiňují také nedávno provedené čtyři velké studie fáze III, které se zabývaly rolí mepolizumabu – monoklonální protilátky proti interleukinu 5 (anti‑IL‑5) – a benralizumabu – protilátky proti podjednotce α receptoru pro IL‑5 – u pacientů trpících těžkou CHOPN s opakovanými exacerbacemi a periferní eozinofilií i přes intenzivní inhalační terapii. Studie ukázaly 15–20% snížení rizika těžkých exacerbací, ale účinek nebyl statisticky významný a byl značně variabilní mezi těmito studiemi a dávkami. Nebyl zaznamenán efekt na FEV₁ nebo na kvalitu života a na samotnou eozinofilii. Pouze mepolizumab prokázal v post hoc analýze určitý potenciál u eozinofilní CHOPN vyžadující časté podávání celkových kortikosteroidů. GOLD doporučuje tuto léčbu dále studovat.

Dokument GOLD 2020 doporučuje hlavně nutnost vzdělávat pacienty v programech, které podpoří pacientův postoj k jeho nemoci a k vedení léčby (self‑management education). Doporučuje i vedení písemného plánu jeho léčby. Farmakoterapeutické i nefarmakologické postupy nejsou rigidní a přizpůsobují se aktuální situaci. Doporučení se týkají aktivního životního stylu, pohybu, plicní rehabilitace (tab. 1). Jednoznačně je potřeba řešit snížení expozice všem rizikovým faktorům. Posuzují se různé metody léčby závislosti na kouření. E‑cigarety jsou hodnoceny s ohledem na pomoc při odvykání se značnou rezervou. Byly navíc popsány případy těžkého poškození plic, eozinofilní pneumonie, alveolární hemoragie a bronchiolitidy včetně úmrtí. Zdá se, že případy souvisejí s produkty s obsahem THC (tetrahydrocannabinol), často z neoficiálních, nelegálních dodávek (dle zahraničních autorů).

Nezbytná je diagnostika a léčba všech komorbidit (multioborová spolupráce), prevence a léčba exacerbací farmakologickými i nefarmakologickými postupy.

Důkladná pozornost je v GOLD 2020 věnována i doporučení bronchologických postupů při léčbě emfyzému, ale tato problematika je již mimo obsah tohoto článku. Exacerbace CHOPN jsou i v GOLD 2020 nadále definovány jako akutní zhoršení respiračních příznaků, jež vyžadují další terapii. Exacerbace mají negativní dopad na celkové zdraví, počty hospitalizací a rehospitalizací a pro progesi nemoci a tím i mortalitu. Hlavními příznaky jsou zhoršená dušnost, někdy i zvýšený objem produkce hlenu, často hnisavého, kašel a pískoty. Vzhledem k tomu, že nemocní s CHOPN mají četné komorbidity, je nutné v rámci diferenciální dignostiky vyloučit ostatní příčiny dušnosti dříve, než diagnostikujeme exacerbaci a zahájíme její léčbu (tab. 5).

Ukazuje se, že kolonizace Pseudomonas aeruginosa v dýchacích cestách nezávisle předurčuje zvýšené riziko hospitalizací pro exacerbace a celkovou mortalitu.

Je zmíněna i pozitivní úloha vitaminu D a jeho imunomodulační role. Hodnoty vitaminu D jsou u nemocných s CHOPN snížené, proto je doporučeno, aby u všech pacientů hospitalizovaných pro exacerbace byly tyto hodnoty vyšetřeny k vyloučení těžkého deficitu vitaminu D (< 10 ng/ml) a případně byl tento vitamin suplementován.

Při aplikaci inhalačních bronchodilatancií pomocí nebulizátoru by měla být preferována forma poháněná vzduchem nad formou kyslíkovou k zamezení rizika zvýšení koncentrace PaCO2 (parciální tlak oxidu uhličitého v arteriální krvi).

Běžnou praxí je podávání celkových kortikosteroidů při léčbě exacerbace. Ukazuje se však, že příliš dlouhé podávání způsobuje zvýšené riziko pneumonií a mortalitu. I krátkodobé podávání může být někdy spjato z rizikem pneumonie, sepse či úmrtí a vždy bychom měli zvažovat léčbu kortikosteroidy pouze u významné exacerbace (středně těžká až těžká). Ukazuje se, že kortikosteroidy při léčbě exacerbací méně fungují u nemocných s nízkými hodnotami eozinofilů. Je zapotřebí provést studie, které by jasně definovaly konkrétní potřebu zahájení léčby kortikosteroidy. V současnosti se ale řídíme doporučenými postupy.

Jak s antibiotiky? Zdá se, že barva sputa předurčuje bezpečné zahájení antibiotické léčby. Hnisavé sputum má 94,4% senzitivitu, ale pouze 52% specificitu pro vysokou bakteriální nálož. Nedávná randomizovaná studie prokázala, že pokud je zahájení léčby antibiotiky řízeno dle hodnoty CRP, dochází k významnému snížení preskripce antibiotik bez jakéhokoliv negativního dopadu na pacienta (studie z UK Primary Care). Podobně dopadla i nizozemská studie u nemocných hospitalizovaných pro exacerbaci CHOPN. Samozřejmě je nutno tyto závěry, než se dostanou do všeobecných doporučení, dále prověřit.

Nově byla provedena i studie s nízkou dávkou teofylinu přidaného k inhalačním kortikosteroidům, která neprokázala snížení rizika exacerbací oproti placebu během jednoročního sledování.

ZÁVĚR

Léčba CHOPN se za poslední roky výrazně změnila, farmakoterapie je jen součástí komplexní terapie této nemoci. Možnosti terapie rozšiřují stále nové molekuly nebo jejich kombinace. Klasické fixní kombinace, tj. inhalační kortikosteroid plus β2 agonista s dlouhodobým účinkem (LABA), resp. s ultradlouhodobým účinkem (U‑LABA), a duální bronchodilatační fixní kombinace a nyní i fixní trojkombinace (IKS + LABA + LAMA) stále upevňují svoji pozici v léčebném schématu CHOPN. Triple kombinace pravděpodobně ovlivňují i celkovou mortalitu. Léky jsou podávány inhalačně a jsou dostupné v různých inhalačních systémech, proto je nezbytná trvalá a opakovaná edukace pacientů. Při zahajování léčby kortikosteroidy se nově opíráme o biomarker – eozinofilii. Biologická terapie používaná v léčbě astmatu zatím efektivitu u CHOPN neprokázala. Velmi se rozvinuly nefarmakologické postupy léčby (zejména v oblasti bronchologie – léčba emfyzematického fenotypu). Důraz je kladen hlavně na pohybovou aktivitu nemocných a komplexní plicní rehabilitaci, selfmanagement a nutnost pravidelných kontrol s opakovanými hodnoceními tíže nemoci a budoucích rizik. Nezbytné je nutriční poradenství a včasné načasování indikace pacienta pro transplantaci plic, pokud pacient dospěje do preterminálního stadia. Komplexní přístup a terapie se neustále zdokonalují a postupně se zlepšují vyhlídky našich pacientů v boji s touto smrtelnou nemocí.

LITERATURA

Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease 2020, www.goldcopd. org

Zdroj: MT