Poruchy metabolismu lipidů a terapie statiny ve stáří
Cholesterol je esenciální komponentou prakticky všech fosfolipidových membrán lidského organismu, kde plní nejen úlohu membránové kostry, ale ovlivňuje také její propustnost a metabolickou aktivitu. Je zcela nezbytný pro zachování fluidity membrán, její sterické a chemické struktury a v neposlední řadě pro zachování její permeability. Kromě toho je cholesterol strukturální komponentou lipoproteinů a prekursorem steroidních hormonů. Je však také ústředním agentem aterosklerózy, jejíž terapie u seniorů má svá specifika.
Za normálních okolností je získávána část potřebného množství cholesterolu z potravy. Množství vstřebaného cholesterolu je do jisté míry závislé na jeho obsahu v potravě a jeho efektivita se pohybuje v rozmezí 50 až 60 procent. Touto cestou se může vstřebat kolem 250 až 500 mg cholesterolu za den. Za fyziologických okolností je lidský organismus schopen syntézy cholesterolu de novo a tato syntéza několikanásobně převyšuje absorpci z potravy. Syntetizovat cholesterol de novo dokáže, kromě bezjaderných erytrocytů, každá buňka lidského těla. Nejaktivnější syntéza však probíhá v hepatocytech, kůře nadledvin, kůži a enterocytech. Klíčovým enzymem v syntéze cholesterolu, a zároveň také cílovým enzymem hypolipidemické terapie, je enzym 3‑hydroxy‑3‑methylglutaryl‑koenzym A reduktáza. Kompletní biosyntéza cholesterolu je velice komplikovaný děj čítající kolem 20 enzymatických reakcí, a tak není překvapující, že vyšší organismy na vrcholu potravního řetězce využívají cholesterol syntetizovaný nižšími organismy. Zdá se být tedy logické, že syntéza cholesterolu probíhá, pro jeho energetickou náročnost, především mezi 2 a 4 hodinou ranní čili v době fyzické inaktivity organismu. Maximální syntéza cholesterolu u zdravých lidí bývá v rozmezí 500 až 1 000 mg/den.
Kde není cholesterol, tam není ateroskleróza
Jak už bylo zmíněno, jeví‑li se cholesterol pro lidské tělo jako zcela nezbytný a veskrze prospěšný, sehrává i svoji negativní roli, jíž je především jeho ústřední role v procesu aterosklerózy. Zjednodušeně lze říci, že kde není cholesterol, tam není ateroskleróza. Ateroskleróza je vnímána jako imunitně zánětlivý proces, který je odpovědí na poškození intimy. A právě oxidované lipoproteiny (a to jak LDL, tak i VLDL a intermediární lipoproteiny) jsou hlavními spouštěcími mechanismy zánětu v procesu aterosklerózy. Tyto oxidované částice, uložené v intimě, indukují expresi adhezivních molekul, chemokinů, cytokinů a jiných mediátorů zánětu jak v makrofázích, tak v intimálních buňkách cévní stěny.
Ateroskleróza a její rizikové faktory přestavují jeden z nejvýznamnějších zdravotních problémů západní civilizace. V České republice jsou kardiovaskulární onemocnění nejčastější příčinou mortality. Na kardiovaskulární onemocnění u nás umírá více než 50 % všech zemřelých a na kardiovaskulární onemocnění zemře přibližně 2× více nemocných než na zhoubná onemocnění. Přitom samotná ischemická choroba srdeční (ICHS) je příčinou přibližně 40 % všech úmrtí. Přes tyto alarmující údaje lze konstatovat, že za posledních 20 let došlo v ČR k poklesu standardizované kardiovaskulární mortality. Velkou částí se na tomto příznivém trendu podílela preventivní opatření, jako jsou změny životního stylu (snížení spotřeby masa a živočišného másla, zvýšení spotřeby rostlinných tuků, zeleniny a ovoce), ale i vzestup léčebné péče, jenž se týká podstatného zlepšení jak kardiovaskulární farmakoterapie, tak výrazného rozšíření revaskularizačních výkonů (PTCA, CABG). Přes výše zmíněný pozitivní trend se však stále nedaří zásadním způsobem snížit kardiovaskulární mortalitu. Jedním z možných vysvětlení tohoto jevu může být fakt, že u vysokého procenta nemocných s hyperlipoproteinémií nedosahujeme farmakointervencí cílových hodnot celkového cholesterolu, LDL cholesterolu a HDL cholesterolu. Tento fakt dokládají velice zajímavé údaje z retrospektivního průzkumu léčby statiny v ČR v letech 2009 až 2010 provedené prof. Hradcem a kolektivem. Sledovaní probandi byli rozděleni do tří skupin (primární prevence, sekundární prevence a nemocní s vysokým kardiovaskulárním rizikem), celkem bylo sledováno 3 248 nemocných. Z výsledků vyplývá, že cílových hodnot celkového cholesterolu u vysoce rizikových nemocných bylo dosaženo v 21,5 % a v LDL cholesterolu 19,5 procenta. Přitom průměrný věk sledované skupiny byl 63 ± 10,5 roku a lze se jen domnívat, že v kategorii starších seniorů bude situace ještě horší.
Mezi nejdůležitější nezávislé rizikové faktory aterosklerózy patří věk. V seniorské kategorii je tak přirozeně vyšší výskyt projevů aterosklerózy a komplikací z ní plynoucích. V ČR zaujímá kategorie seniorů 18 až 20 % populace a právě seniorská kategorie roste 2,5× rychleji než populace jako celek. Za fyziologických okolností dochází kontinuálně v průběhu stárnutí ke zvyšování koncentrace sérového cholesterolu. Tento vzestupný trend dosahuje maxima v rozmezí 65 až 70 let. Ve vyšších věkových kategoriích poté dochází postupně k poklesu sérových koncentrací cholesterolu.
Kauzalitu zvýšených plazmatických koncentrací cholesterolu a koronární aterosklerózy jako první prokázala dnes již „klasická“ Framinghamská studie. Tyto výsledky byly následně potvrzeny další epidemiologickou megastudií MRFIT, kde navíc byla prokázána nepřímá úměrnost koncentrace HDL cholesterolu na výskyt a úmrtnost na ICHS. Následovala celá řada velkých, především statinových studií (4S, WOSCOP ad.), které přinesly jasné důkazy o prospěšnosti snižování koncentrace cholesterolu na snížení mortality na kardiovaskulární onemocnění (ve studii 4S poklesla kardiovaskulární mortalita o 42 %). To, že aterosklerotický proces není rigidní a neměnný, ale že ho lze ovlivnit farmakologickou intervencí, potvrdila dále řada intervenčních studií. Jedna z největších angiografických studií REGRESS ukázala zpomalení progrese aterosklerózy a i částečnou regresi aterosklerotických lézí. Klinický benefit z léčby pravastatinem byl pozorován již po šesti měsících léčby. Dlouhou dobu zůstávala populace seniorů tak trochu „mimo zájem“ těchto studií. Populace starších seniorů (tzv. „old old“ = nad 75 let věku) se na celkových souborech podílela minoritně. Byl to vcelku přirozený jev, neboť populace polymorbidních starších seniorů byla předurčena k nezařazení do studie v důsledku různých randomizačních omezení. V důsledku toho byla relativní nouze o jasně průkazná data prospěšnosti terapie hypercholesterolémie u seniorů, což se odráželo v jakési skepsi k intervenci lipidových poruch seniorů. Tento fakt byl narušen dobře designovanými statinovými studiemi s vysokým procentem seniorů nebo přímo zaměřenými na seniorskou populaci. Závěry těchto studií se promítly do doporučení NCEP III panelu týkajících se terapie hypercholesterolémie u seniorů. První z nich Heart Protection Study (HPS) zařadila 20 536 osob ve vysokém kardiovaskulárním riziku (osoby s ICHS, ICH DK, DM). V aktivně léčené větvi (40 mg simvastatinu versus placebo) byli senioři nad 70 let zastoupeni 23,6 procenta. Ve všech primárních cílech (celková mortalita, fatální a nefatální příhody) bylo dosaženo vysoce statisticky významného poklesu v aktivně léčené skupině, a to ve všech věkových kategoriích bez rozdílu. Druhou zcela zásadní studií primárně alokovanou na seniorskou kategorii byla studie Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease PROSPER. Tato studie zařadila 5 804 probandů ve věkovém rozmezí 70 až 82 let s historií kardiovaskulárního onemocnění. V aktivně léčené skupině (pravastatin versus placebo) došlo k vysoce statisticky významnému poklesu kombinovaného endpointu (koronární mortalita, nefatální IM, fatální a nefatální CMP). Přestože v PROSPER studii byl zaznamenán trend vyššího výskytu nádorů, post‑hoc velká metaanalýza všech statinových studií tento trend nepotvrdila a platí i nadále, že terapie statiny je i v seniorské kategorii bezpečná.
Hypolipidemická terapie u seniorů má svá specifika
V souvislosti s výsledky výše zmíněných, ale i řady předchozích statinových studií se ukazuje, že příznivý vliv na projevy kardiální, ale i nekardiální morbidity a mortality nelze vysvětlit pouhým poklesem plazmatických koncentrací aterogenních lipidů. Aditivním efektem terapie statiny je jejich mimolipidový efekt. Právě vlivem statinů dochází ke stabilizaci aterosklerotických plátů (a tím pádem ke snížení jejich náchylnosti k ruptuře a tvorbě trombu) pomocí inhibice akumulace lipidů v makrofázích, inhibice proteolytické aktivity na úrovni syntézy metaloproteináz, modifikací funkce endotelu indukcí „up‑regulace“ eNOS. Statiny mají antioxidační efekt zprostředkovaný snížením citlivosti LDL lipoproteinů k oxidaci v důsledku snížení buněčné produkce bioreaktivních forem kyslíku a tvorbou specifických antioxidačních metabolitů. Zatímco je efekt na snižování plazmatických koncentrací aterogenních lipoproteinů společný všem statinům, jsou nelipidové účinky jednotlivých statinů rozdílné, pravděpodobně v důsledku rozdílů v chemickém složení. Navíc máme k dispozici údaje o nelipidových účincích statinů i v řadě jiných chorob než u aterosklerózy. Jedná se především o efekt statinů na kostní metabolismus a novotvorbu kosti, na rozvoj diabetes mellitus či makulopatie asociované s věkem. Využití statinů v těchto indikacích je předmětem výzkumu a v seniorské kategorii se tyto cesty využití jeví jako velice slibné vzhledem k incidenci osteoporózy či diabetes mellitus.
Nicméně výše zmíněné pozitivní výsledky snižování koncentrací aterogenních lipoproteinů spojené s poklesem kardiovaskulární i celkové mortality lze jednoznačně prokázat pro populaci seniorů do 80 let. V kategorii 80letých a starších bylo metaanalýzou několika observačních studií prokázáno, že nízká koncentrace celkového cholesterolu by mohla být spojena s vyšší celkovou mortalitou (Lewington, Anum, Petersen). Přes výše zmíněná zjištění však stále schází nemálo dat k tomu, aby bylo možné určit optimální koncentraci cholesterolu pro výše zmíněnou kategorii old old seniorů. Data některých studií naznačují, že by se mohlo jednat o hodnoty celkového sérového cholesterolu na hranici 6,0 mmol/l. Současně lze na základě výše zmíněných metaanalýz konstatovat, že schází dostatek důkazů k tomu, abychom mohli považovat hypocholesterolemickou terapii statiny v kategorii old old seniorů za prospěšnou, tudíž abychom v této kategorii zahajovali hypocholesterolemickou terapii.
V populaci seniorů je také vyšší výskyt srdečního selhání. V souvislosti s terapií hypolipidemiky (statiny) byly teoreticky nalezeny předpoklady pro pozitivní efekty ve vztahu k srdečnímu selhání. Byly to především efekty mimolipidové – protizánětlivé, antioxidační, zlepšující endoteliální dysfunkci a v neposlední řadě i v experimentálním pokusu prokázaný pozitivní vliv na srdeční remodelaci. Tyto teoretické předpoklady však nebyly v kategorii seniorů potvrzeny. Kjekshus et al ve studii s rosuvastatinem versus placebo u seniorů se systolickým srdečním selháním sice v post‑hoc analýze prokázali pokles nefatálních IM a nefatálních NCPM, nikoli však celkové mortality ve srovnání s placebovou větví. V současné době lze konstatovat, že nemáme dostatek důkazů pro jednoznačné doporučení užití terapie statinů u seniorů se srdečním selháním.
Hypolipidemická terapie u seniorů s sebou nese jistá specifika, která bychom měli mít na paměti při zahajování léčby.
Při stanovení rizika v primární prevenci koronárních a kardiovaskulárních chorob je všeobecně doporučováno využití údajů z Framinghamské studie. V seniorské kategorii však je minimálně problematická jejich prostá aproximace z mladších kategorií. Ve studii PROSPER bylo srovnáváno pozorované a kalkulované riziko kardiovaskulárních příhod v primárně preventivní kohortě. Zatímco odhad rizika infarktu myokardu byl uspokojivou aproximací u seniorů‑mužů, obdobné riziko seniorů‑žen bylo podhodnoceno. Navíc riziko cerebrovaskulárních příhod bylo podhodnoceno u obou pohlaví.
Ve stáří dochází ke změnám farmakokinetiky léčiv, které jsou dány změnami absorpce léčiv při sníženém prokrvení splanchnické oblasti a poruchách motility zažívacího traktu, změnami distribuce a transportu léčiv v důsledku změny distribučního objemu při změně procentuálního zastoupení tělěsných tekutin, tukové tkáně a svalové hmoty. Pro hydrofilní léčiva se distribuční objem zmenšuje, pro lipofilní naopak zvětšuje a s tím stoupá i riziko jejich kumulace s prodloužením eliminace. Biotransformace a eliminace léčiv bývá v seniorském věku narušena změnou funkční kapacity jater a ledvin. V souvislosti se stářím je potřeba myslet i na polypragmazii a možné lékové interference. Při terapii statiny je nejobávanější komplikací nežádoucí vliv statinů na příčně pruhované svalstvo a rozvoj statinové myositidy či rhabdomyolýzy. Až 55 % myopatií je způsobeno lékovou interakcí ovlivňující klíčový biotransformační enzym cytochrom P450 CYP 3A4. A právě řada léků běžně užívaných u seniorů ovlivňuje aktivitu tohoto enzymu (digitalis, kalciové blokátory typu dilthiazem či verapamil, makrolidová antibiotika, antifungální léky typu itrakonazol, warfarin apod.), čímž dochází ke kumulaci statinu a zvyšuje se riziko myopatie. Obdobně jsou senioři zvýšeně ohroženi statinovou hepatotoxicitou. Tato je přímo úměrná dávce, resp. kumulaci statinu. Oběcně lze říci, že senior je více křehký nemocný, a tudíž vyžaduje mnohem pečlivější sledování včetně častějších laboratorních kontrol.
Závěrem lze říci, že hypolipidemická terapie u seniorů je opodstatněná při vysokém kardiovaskulárním riziku v případě, že intervenovaná osoba má přiměřenou pravděpodobnost délky života, tj. netrpí onemocněními, která by zásadním způsobem ovlivňovala délku dožití (např. těžší stupeň demence, malignity, pokročilé fáze srdečního selhávání). Vždy je potřeba mít na paměti, že rozhodující není kalendářní věk, ale biologický věk. Smyslem terapie hypolipidemiky – statiny by mělo být dosažení cílových koncentrací aterogenních lipidů. Přes všechny výše zmíněné pozitivní efekty hypolipidemické terapie u seniorů chybí dostatek důkazů pro pozitivní efekt statinové terapie v kategorii 80letých a starších. Zde bude potřeba více prospektivních studií k definitivnímu potvrzení či vyvrácení prospěšnosti této terapie.
Zdroj: Medical Tribune