Poruchy metabolismu lipidů u pacientů s chronickým onemocněním ledvin a možnosti terapeutického ovlivnění hypolipidemiky

Souhrn

Kardiovaskulární riziko se u pacientů s chronickým onemocněním ledvin s postupným poklesem glomerulární filtrace nepochybně zvyšuje. Progrese renálního selhání i kardiovaskulární morbidita a mortalita jsou spojeny s hyperlipidémií a dyslipidémií, charakterizovanou hypertriglyceridémií a snížením HDL cholesterolémie. Hyperlipidémii i dyslipidémii lze ovlivnit léčbou hypolipidemiky včetně inhibitorů 3‑hydroxy‑3‑methylglutaryl‑CoA reduktázy (statiny) a deriváty kyseliny fibrové (fibráty), úpravou dietního režimu a v některých extrémních případech i dalšími postupy, např. bariatrickou chirurgií. Je zřejmé, že úspěšnost léčby poruch metabolismu lipidů a zejména dopad na kardiovaskulární riziko a vývoj renálního selhání závisí na stupni postižení ledvinných funkcí. Existují přesvědčivé údaje o tom, že prospěch z léčby hypolipidemiky ve smyslu redukce kardiovaskulárního rizika a pravděpodobně také zpomalení progrese renální insuficience mají nemocní s chronickým onemocněním ledvin ve stadiu 1–3. Pacienti, kteří jsou již léčeni hemodialýzou, profitují z léčby ovlivňující koncentraci LDL cholesterolu ve smyslu redukce kardiovaskulárního rizika pouze omezeně. Bariatrická chirurgie vede i u pacientů s chronickým onemocněním ledvin ke snížení hyperlipidémie, ale je spojena s rizikem rychlého zhoršování renálních funkcí v důsledku depozice oxalátů.

Klíčová slova: dyslipidémie ■ renální insuficience ■ diabetes mellitus ■ ischemická choroba srdeční ■ ateroskleróza ■ metabolický syndrom

Summary

Cardiovascular risk in patients with chronic kidney disease no doubt increases as glomerular filtration rates progressively declines. Progression of renal failure as well as cardiovascular morbidity and mortality are associated with hyperlipidemia and dyslipidemia, characterized by hypertrigyleridemia and a decrease in high-density lipoprotein (HDL) cholesterolemia. The hyperlipidemia and dyslipidemia can be modulated by lipid-lowering agents including hydroxymethylglutaryl-CoA reductase inhibitors (statins) and fibric acid derivatives (fibrates), diet modification and, in some extreme cases, by other procedures, e.g., bariatric surgery. Clearly, the success of management of lipid metabolism abnormalities and, particularly, the impact on cardiovascular risk and development of renal failure depend on the degree of kidney function impairment. There are compelling data showing that those benefiting from lipid-lowering therapy in terms of cardiovascular risk reduction and, possibly, also slowing progression of renal insufficiency are patients in chronic kidney disease stages 1-3. Patients already receiving renal replacement therapy in the form of hemodialysis draw only limited benefit – in terms of cardiovascular risk reduction – from therapy modulating low-density lipoprotein (LDL) cholesterolemia. While, in patients with chronic kidney disease, bariatric surgery leads to a decrease in hyperlipidemia, it is associated with a risk of rapid worsening of renal function due to oxalate deposition.

Key words: dyslipidemia ■ renal insufficiency ■ diabetes mellitus ■ coronary heart disease ■ atherosclerosis ■ metabolic syndrome

Úvod

S postupným poklesem glomerulární filtrace dochází ke zvyšování celkové i kardiovaskulární mortality. Kardiovaskulární mortalita je u pacientů s chronickým onemocnění ledvin (chronic kidney disease, CKD) asociována s přítomností zánětu, hodnocené např. elevací pozitivních proteinů – reaktantů akutní fáze nebo cytokinů a proteinů se vztahem k nutrici (albumin, prealbumin). Mezi známé lipidové kardiovaskulární rizikové faktory, které se uplatňují při renálním selhání, patří snížení koncentrace HDL (high‑density lipoprotein) cholesterolu a zvýšení koncentrace triglyceridů (TG). Léčba poruch metabolismu lipidů má tedy u pacientů s CKD dva důvody: redukci kardiovaskulárního rizika a prevenci další progrese onemocnění ledvin. Vztah mezi dyslipidémií a kardiovaskulárním rizikem, stejně jako možnost léčbou dyslipidémie toto riziko snížit, jsou podmíněny stupněm renálního onemocnění. U pacientů s pokročilým onemocněním ledvin jsou možnosti léčby limitované.

Chronické onemocnění ledvin a metabolický syndrom

Metabolický syndrom (MS) je definován jako současný výskyt fyzikálních a laboratorních symptomů: centrální obezity a dalších dvou abnormalit (hypertenze, inzulinová rezistence, snížení koncentrace HDL cholesterolu, zvýšení triglyceridů, hyperkoagulační stav a zánět).

Všechny tyto abnormality se u pacientů s renální insuficiencí vyskytují se zvýšenou prevalencí, ale jsou také spojeny s progresí ztráty funkce ledvin. Proto je obtížné určit, zda je zvýšená prevalence těchto rizikových faktorů u pacientů s pokročilým selháním ledvin výsledkem renální insuficience per se nebo zda vzniká v důsledku metabolického syndromu. Všechny projevy MS však představují atraktivní terapeutický cíl a jejich úspěšná léčba prostředek ke zpomalení progrese selhání ledvin a zároveň redukci kardiovaskulárního rizika pacientů s chronickým onemocněním ledvin. Léčba některých symptomů MS, zejména hypertenze a hyperglykémie u diabetiků, vede ze zlepšení renálního onemocnění, zatímco vliv léčby na další složky MS je méně probádaný.

HDL cholesterol a chronické onemocnění ledvin

Snížená hodnota HDL cholesterolu, apoA1 a zvýšení triglyceridémie (TG) korelují s mortalitou hemodialyzovaných pacientů. Hypertriglyceridémie a snížení HDL cholesterolu jsou spojeny s výskytem obezity a metabolického syndromu a představují faktory s přímým vztahem k selhání ledvin. Snížení HDL cholesterolu v rámci obezity vzniká v důsledku nadprodukce very‑low‑density lipoproteinů (VLDL) játry při zvýšené nabídce volných mastných kyselin (free fatty acid – FFA) v játrech a dodávaných ze střeva. Při metabolismu VLDL dochází k přenosu triglyceridů do HDL prostřednictvím CETP (cholesterol ester transfer protein), destabilizaci HDL a urychlení jeho katabolismu. Obezita je proto spojena jak ze zvýšením triglyceridů, tak se snížením HDL cholesterolu. Mechanismy, které vyvolávají zvýšení TG a snížení HDL u pacientů s chronickým onemocněním ledvin, mohou být odlišné. Maturace HDL částic je zahajována interakcí apoA1 s ATP‑binding cassette transportérem 1; transportér následně zprostředkuje eflux cholesterolu a fosfolipidů z makrofágů bohatých na lipidy na čás‑ tice apoA1, které obsahují méně tuků (obr. 1).

Vzniká tak částice nascentní HDL, ze které poté v důsledku reakce s LCAT (lecithin‑cholesterolacyltransferázou) vzniká v procesu maturace HDL částice HDL3. Lecithin‑cholesterolacyltransferáza se uplatňuje před zapojením CETP, a tak snižuje HDL mechanismy, které jsou nezávislé na zvýšení sekrece VLDL játry. Částice HDL3, tedy forma HDL typická pro metabolický syndrom, obsahuje důležité antioxidační enzymy, včetně paraoxonázy 1. Aktivita LCAT je u pacientů s renálním selháním významně snížena, což vede k akumulaci diskoidálních pre‑HDL se sníženou antioxidační kapacitou.

Dosud přesně neznáme děje, které vedou ke snížení aktivity LCAT, ale je popsána řada inhibitorů LCAT, např. malonyldialdehyd a akrolein. Obě substance jsou u dialyzovaných pacientů zvýšeny a mohou být potenciálním pojítkem.

Exprese genu pro LCAT v játrech je u potkanů s částečnou renální insuficiencí snížena. Ke snížení HDL u dialyzovaných nemocných proto může docházet k mechanismům, které nejsou kauzálně závislé na obezitě. Zatímco koncentrace HDL cholesterolu koreluje se skladbou těla hemodialyzovaných pacientů, korelační koeficient mezi HDL a BMI nebo tukovou tkání je menší než 0,1. 

Vliv léčby dyslipidémie na prognózu pacientů ve vztahu ke stadiu chronického onemocnění ledvin

Low‑density lipoprotein (LDL) je kardiovaskulární rizikový faktor u pacientů ve stadiu 1–3 chronického onemocnění ledvin (CKD); tento vztah je však inverzní (někdy hovoříme o reverzní epidemiologii), protože u hemodialyzovaných pacientů se riziko mortality zvyšuje se snížením hodnot LDL, spíše než s jejich zvýšením. Podobně je tomu u geriatrické populace.20 Předpokládáme, že ke snížení LDL cholesterolémie dochází v důsledku malnutrice nebo zánětu. Kardiovaskulární mortalita nefrologických nemocných s nízkými hodnotami LDL cholesterolémie je důsledkem uplatnění jiných rizikových faktorů, než je expozice vaskulárního endotelu vysokým hodnotám LDL.

Problematika je však nepochybně daleko složitější. Pokud by platilo výše uvedené, co do vztahu mezi LDL cholesterolémií a mortalitou dialyzovaných pacientů, potom by selekce jedinců s vysokými hodnotami LDL měla eliminovat přítomnost malnutrice a zánětu, a následná léčba zaměřená na snížení LDL cholesterolu statinem by měla vést k jednoznačně pozitivním výsledkům, podobně jako u jiných populací nemocných. Epidemiologické studie, které hodnotily vliv léčby statiny u hemodialyzovaných pacientů, však takové předpoklady nepotvrdily. Výsledky studie 4D, v níž byli dialyzovaní diabetici léčeni atorvastatinem a dosáhli signifikantního snížení LDL cholesterolémie, totiž neprokázaly žádné zlepšení mortality. Wanner a spol. uskutečnili placebem kontrolovanou randomizovanou studii s atorvastatinem, podávaným průměrně 2,4 roku 1 255 pacientům s diabetem 2. typu (100 %), ischemickou chorobou srdeční (30 %), periferním vaskulárním onemocněním (45 %) a cévní mozkovou příhodou (CMP) (18 %). Do studie byli zařazeni pacienti ve fázi ESRD, kteří byli léčeni hemodialýzou. Léčba atorvastatinem neovlivnila primární sledovaný ukazatel – úmrtí na kardiovaskulární onemocnění, nefatální infarkt myokardu nebo CMP (RR 0,93; 95% IS 0,79–1,08), ačkoli došlo k dramatickému snížení koncentrace LDL cholesterolu ze 3,1 na 1,9 mmol/l (‑42 %). Ani rosuvastatin podávaný ve studii AURORA nevedl k pozitivnímu ovlivnění kardiovaskulární mortality.

Proto dnes víme, že koncentrace LDL cholesterolu představuje jen část kardiovaskulárního rizika u pacientů s chronickým onemocněním ledvin ve stadiu 5. Naproti tomu kardiovaskulární riziko taková léčba snížila u nemocných s nižším stadiem CKD. Ve studii TNT (Treating to New Targets) byl hodnocen účinek terapie atorvastatinem na kardiovaskulární riziko pacientů s odhadovanou glomerulární filtrací větší než 60. U pacientů léčených dávkou atorvastatinu 80 mg/den byla progrese renální insuficience významně pomalejší než u pacientů, kteří dostávali 10 mg atorvastatinu denně. Zdá se tedy, že vedle snížení LDL cholesterolémie snižuje léčba atorvastatinem riziko progrese renálního selhání. Vedle tohoto efektu dále došlo k významnému snížení kardiovaskulárního rizika. Autoři studie shrnují, že pacienti s renálním onemocněním ve stadiu 1–3, a zejména diabetici, mají být léčeni statinem na cílové hodnoty LDL cholesterolémie 1,8 mmol/l.

Poruchy metabolismu lipidů u pacientů s onemocnění ledvin v terminální fázi charakteristicky zahrnují elevaci triglyceridů a snížení HDL cholesterolu. Dále dochází ke zvýšení koncentrace lipidových frakcí bohatých na triglyceridy v důsledku snížení clearance VLDL a IDL (intermediate‑density lipoproteins). Tyto částice jsou vysoce aterogenní. Jak elevace TG, tak snížení HDL cholesterolémie představují rizikové faktory další progrese renálního selhání u pacientů, kteří jsou doposud zařazeni v nižších kategoriích chronického onemocnění. Pokud jde o další skupiny hypolipidemik, tj. deriváty kyseliny fibrové (fibráty) a jejich vliv na kardiovaskulární mortalitu hemodialyzovaných, validní data dosud chybějí. Nicméně bylo prokázáno, že fibráty u hemodialyzovaných nemocných signifikantně snižují hodnoty triglyceridů a zvyšují hodnoty HDL cholesterolu. Kombinovaná léčba atorvastatinem a gemfibrozilem měla podobné účinky, ale nezlepšovala funkce endotelu, a navíc je tato kombinace pokládána vzhledem k lékovým interakcím gemfibrozilu za málo bezpečnou.

Podávání pravastatinu nebo bezafibrátu diabetikům bylo spojeno se snížením LDL cholesterolémie a zvýšení HDL cholesterolu při léčbě bezafibrátem bylo spojeno také s redukcí albuminurie – nejspíše proto, že zpomalilo progresi renálního selhání. Proteinurie však nepředstavuje zásadní marker renálního selhání, a proto je třeba výsledky studie hodnotit v tomto světle. Velká randomizovaná studie s gemfibrozilem u pacientů s nízkou hod notou HDL cholesterolu neprokázala žádný vliv gemfibrozilu na progresi renálního onemocnění, i když byl zaznamenám vliv na kardiovaskulární riziko. Tonelli a spol. sledovali změnu glomerulární filtrace v podskupině 399 z celkového počtu 2 531 pacientů studie VA-HIT (Veterans Affairs-High‑density lipoprotein Intervention Trial) ve fázi 3 CKD (GFR 30–59,9 ml/min/1,73 m2). Během sledování po dobu 61 měsíců nepozorovali autoři při léčbě gemfibrozilem (1 200 mg/den) změnu GF oproti placebu.

Naopak, podávání gemfibrozilu zvýšilo incidenci přechodné elevace kreatininémie ≥ 44 μmol/l a současně zvýšení kreatinkinázy celkem u pěti pacientů. Tento jev byl pozorován dříve i s jinými fibráty než s gemfibrozilem a byl vysvětlován poškozením svalů spíše než skutečnou změnou renálních funkcí. Myopatie v souvislosti s léčbou clofibrátem byla u pacientů s nefropatií mimochodem popsána před více než třiceti lety a byla důvodem ke všeobecnému odmítavému postoji nefrologů léčit dyslipidémii komplikující chronické onemocnění ledvin. Zcela nové údaje o možném pozitivním efektu fenofibrátu u diabetiků s dyslipidémií a nefropatie přinesly v poslední době zejména subanalýzy studií s fenofibrátem, provedené v rámci studií DAIS (Diabetes Atherosclerosis Intervention Study) a FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes). Léčba diabetiků 2. typu mikronizovaným fenofibrátem po dobu 38 měsíců ve studii DAIS snižovala progresi angiograficky dokumentované koronární aterosklerózy a zlepšila dyslipoproteinémii ve srovnání s placebem.

Fenofibrát signifikantně zpomaloval progresi nefropatie a zejména albuminurie. Změny v exkreci albuminu byly nezávislé na věku, změnách koncentrace lipidů a kreatininu, hmotnosti či krevním tlaku. Ve skupině s fenofibrátem bylo zaznamenáno snížení progrese v exkreci albuminu oproti placebu: 12 (8 %) versus 28 pacientů (18 %). Rozdíl v distribuci progresorů, regresorů a pacientů bez změny zůstal mezi skupinami na fenofibrátu a placebu signifikantní i po korekci hodnot krevního tlaku (p = 0,037). Podobné výsledky přinesla adjustace na kouření nebo výchozí hodnoty HbA1c a glykémie. Ze skupiny pacientů s normoalbuminurií před léčbou dospěli do fáze mikroalbuminurie na konci studie tři pacienti ve skupině s fenofibrátem versus 20 pacientů na placebu (p < 0,001).

Multicentrická, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes study) je analýzou účinku fenofibrátu na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu u 9 795 pacientů s diabetes mellitus 2. typu. Vstupním kritériem byla kreatininémie do 130 μmol/l. U populace léčené fenofibrátem prokázali autoři pozitivní vliv fenofibrátu na progresi albuminurie (jako časného indikátoru onemocnění ledvin) podobně, jako v případě studie DAIS.

Léčba fenofibrátem signifikantně snižovala progresi albuminurie. Progrese z normo‑ na mikroalbuminurii nebo z mikro‑ na makroalbuminurii byla zaznamenána u 466 pacientů léčených fenofibrátem (10 %) ve srovnání s 539 pacienty (11 %), jimž bylo podáváno placebo. Regrese albuminurie byla častější u nemocných léčených fenofibrátem (p = 0,002 pro všechny skupiny). Počet pacientů, kteří během studie dospěli k hemodialýze, byl 21 v placebové skupině, ale jen 16 ve skupině s fenofibrátem.

Recentně se problematikou bezpečnosti, účinnosti a efektivity v ovlivnění parametrů dyslipidémie i metabolického syndromu u pacientů s CKD zabývala Monhartova studie KOLCHRI (Kombinovaná léčba dyslipidémie u chronické renální insuficience).

Cílem prospektivní šestiměsíční otevřené studie bylo posoudit účinnost fenofibrátu (Lipanthyl) při ovlivnění dyslipidémie u jedinců s MS (podle definice NCEP‑ATP III) a různě závažnou chronickou renální insuficiencí. Bylo zařazeno 42 pacientů (37 mužů) v průměrném věku 63 ± 11 let s CKD ve stadiu 2–4 a triglyceridémií > 1,7 mmol/l. Monoterapií fenofibrátem bylo léčeno 22 (52,4 %) a kombinací fibrátu se statinem 20 (47,6 %) pacientů. Ve 4.–6. měsíci studie byla u 36 (86 %) osob s přetrvávající triglyceridémií > 1,7 mmol/l nebo HDL cholesterolémií < 1 mmol/l u mužů a < 1,3 mmol/l u žen zvýšena denní dávka fenofibrátu na 267 mg (Lipanthyl 267M). Po třech a šesti měsících léčby došlo k významnému snížení triglyceridů z výchozích 3,13 ± 1,02 mmol/l na 2,21 ± 0,77 mmol/l (p < 0,01) a 1,83 ± 0,68 mmol/l (p < 0,01; ‑41 %). Hodnoty HDL cholesterolu se zvýšily z 1,02 ± 0,26 mmol/l na 1,10 ± 0,22 mmol/l (p < 0,01) a 1,12 ± 0,28 mmol/l (p < 0,01; +10 %). Cílových hodnot triglyceridů (< 1,7 mmol/l) dosáhlo 20 (48 %) pacientů a hodnot HDL cholesterolu > 1,0 (muži) nebo > 1,3 (ženy) mmol/l 14 (35 %) léčených. Hodnoty LDL cholesterolu zůstaly nezměněny – 3,00 ± 0,77 mmol/l vs. 2,87 ± 0,54 mmol/l a 2,88 ± 0,57 mmol/l (p = 0,68; ‑4 %). Nebyly zjištěny statisticky významné rozdíly mezi účinností samotného fenofibrátu a kombinace fenofibrát plus statin. Klinicky průkazné nežádoucí účinky byly zjištěny u pěti (12 %) pacientů – přechodný diskomfort (3), nausea (1) a myopatie (1). Vychozí hodnoty kreatinkinázy 1,86 ± 0,85 μkat/l vzrostly po třech měsících léčby na 2,42 ± 1,84 μkat/l (p < 0,05) a na konci studie na 2,01 ± 1,03 μkat/l (p = 0,22). Ve stejných obdobích obdobně stoupla hodnota myoglobinu z 57,7 ± 17,73 μg/l na 73,46 ± 42,53 μg/l (p < 0,01) a 59,62 ± 16,29 μg/l (p = 0,52). U jediného případu myopatie zjištěného po třech měsících léčby samotným fenofibrátem dosáhly vrcholové hodnoty kreatinkinázy 12,71 μkat/l, v případě myglobinu 267 μg/l. Sérové koncentrace kreatininu zůstaly stejně jako hodnoty AST a ALT nezměněny.

Autoři studie KOLCHRI shrnují, že šestiměsíční léčba fenofibrátem v monoterapii či kombinaci s malou dávkou statinu je u pacientů s metabolickým syndromem a CKD účinná jak při ovlivnění dyslipidémie, tak i abdominální obezity a krevního tlaku, a že je tato léčba bezpečná i u pacientů s chronickou renální insuficiencí (při vstupním sérovém kreatininu < 300 μmol/l).

Další možnosti intervence dyslipidémie při chronickém onemocnění ledvin

Selhání ledvin vede nejen ke kvantitativním, ale i kvalitativním změnám v metabolismu lipoproteinů. Dochází k posunu ve velikosti LDL částic směrem ke zvýšení obsahu tzv. malých denzních LDL. Tyto částice představují kardiovaskulární rizikový faktor, který má na jedné straně u pacientů bez CKD vztah k obezitě, a na straně druhé se uplatňuje u dialyzovaných pacientů, kteří nejsou obézní.

Frakce oxidovaných malých denzních LDL částic, která je u pacientů s CKD zvýšena, je silně aterogenní, protože má sníženou clearance a podléhá snáze oxidačnímu stresu. Zatímco celkový LDL cholesterol v této populaci není považován za rizikový faktor (viz reverzní epidemiologie), oxidovaný LDL je rizikem. Kromě toho má HDL cholesterol dialyzovaných pacientů mnohem slabší protektivní účinky než HDL nefrologicky „zdravých“ jedinců. Z terapeutického pohledu se proto nabízí dvě léčebné strategie: léčba, která redukuje oxidační poškození LDL, nebo postupy spojené se zvýšením obsahu HDL a zejména upravující funkční vlastnosti tohoto lipoproteinu.

Obezita, zejména ve spojení se zvýšeným obsahem viscerální tukové tkáně, představuje důležitou komponentu MS a zvyšuje kardiovaskulární riziko i progresi renální insuficience. 37,38 V terénu pacientů s renálním onemocněním nemáme žádná prospektivní data, která by hodnotila vliv redukce hmotnosti a dietní intervence na funkci ledvin, i když podobné studie již probíhají. Dietní intervence může pozitivně ovlivnit několik rizikových faktorů spojených s renálním selháním. Například hypertenzi lze ovlivnit snížením dietního přívodu sodíku a zvýšením přívodu draslíku.40 Dieta se sníženým přívodem sacharidů a zvýšenou dodávkou proteinů vede k efektivní redukci hmotnosti. Je však třeba postupovat opatrně, protože vlivem podávání zvýšeného množství bílkovin a acidifikujících látek vede ke zvýšení renální exkrece kalcia a zvyšuje lithogenní potenciál. Bariatrická chirurgie účinně zlepšuje metabolické parametry, jak co do kontroly glykémie, tak lipidogramu. Gastrický bypas byl použit i v několika nerandomizovaných studiích u pacientů s CKD a vedl k úspěšnému snížení BMI a byl spojen buď s poklesem proteinurie, nebo stabilizací renálních funkcí. Nežádoucím účinkem takové léčby je však zvýšení renální exkrece oxalátů se zvýšeným lithogenním rizikem, které může dokonce vést k akutnímu selhání ledvin. Bylo popsáno dokonce perioperační akutní selhání ledvin s rychlou progresí do fáze konečného stadia selhání ledvin. Z tohoto důvodu je nutné považovat vliv chirurgické léčby obezity na vývoj funkce ledvin u pacientů s renálním selháním za přinejlepším nejistý, a k přesnějšímu určení bude třeba dalších studií.

Závěr

Hypertriglyceridémie, elevace LDL cholesterolémie a snížení HDL cholesterolémie představují rizikové faktory mortality a progrese renálního onemocnění u pacientů ve stadiích CKD 1–3. V léčbě těchto pacientů je nutná dietní a režimová intervence obezity, protože obezita patří mezi další rizikové faktory jak dyslipidémie, tak progrese renálního selhání. V rámci dietních režimů je u pacientů s renálním selháním nutné kontrolovat příjem bílkovin, zejména nadměrnou nálož proteiny. V případech, kdy jsou dietní a režimová opatření neúčinná, je u pacientů ve stadiích CKD 1–3 indikována agresivní léčba dyslipidémie statiny a fibráty. V pokročilejších stadiích CKD, tj. ve stadiu 4–5, nám dosud chybějí přesvědčivé údaje o pozitivním kardiovaskulárním dopadu léčby statiny.

Fibráty jsou užitečné v terapii dyslipidémie, tj. snížení HDL cholesterolémie a při hypertriglyceridémii. Fibráty dále ovlivněním albuminurie přispívají ke zpomalení progrese diabetické nefropatie. Kontrolované studie a klinická praxe ukázaly, že monoterapie jak statiny, tak i fibráty je bezpečná. Ovlivnění smíšené dyslipidémie vyžaduje kromě výběru vhodné kombinace statinu a fibrátu také pečlivé sledování výskytu možných nežádoucích účinků, tolerance a compliance léčby.

Práce byla podpořena grantem IGA MZ ČR č. NS/9743‑4.

Literatura

1. Go AS, Chertow GM, Fan D, et al. Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events,
and hospitalization. N Engl J Med 2004;351:1296–1305.
2. Yeun JY, Levine RA , Mantadilok V, Kaysen GA. C‑reactive protein predicts all‑cause and cardiovascular
mortality in hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 2000;35:469–476.
3. Kaysen GA, Eiserich JP. The role of oxidative stress‑altered lipoprotein structure and function and microinflammation
on cardiovascular risk in patients with minor renal dysfunction. J Am Soc Nephrol
2004;15:538–548.
4. Lowrie EG, Lew NL. Death risk in hemodialysis patients: the predictive value of commonly measured
variables and an evaluation of death rate differences between facilities. Am J Kidney Dis 1990;15:
458–482.
5. Chertow GM, Goldstein‑Fuchs DJ, Lazarus JM, Kaysen GA. Prealbumin, mortality, and cause‑specific
hospitalization in hemodialysis patients. Kidney Int 2005;68:2794–2800.
6. Muntner P, Coresh J, Smith JC, et al. Plasma lipids and risk of developing renal dysfunction: the atherosclerosis
risk in communities study. Kidney Int 2000;58:293–301.
7. Kurella M, Lo JC, Chertow GM. Metabolic syndrome and the risk for chronic kidney disease among nondiabetic
adults. J Am Soc Nephrol 2005;16:2134–2140.
8. Grundy SM, Brewer HB Jr, Cleeman JI, et al. Definition of metabolic syndrome: report of the National
Heart, Lung, and Blood Institute/American Heart Association conference on scientific issues related to
definition. Circulation 2004;109:433–438.
9. Gelber RP, Kurth T, Kausz AT, et al. Association between body mass index and CKD in apparently healthy
men. Am J Kidney Dis 2005;46:871–880.
10. Fox CS, Larson MG, Leip EP, et al. Predictors of new‑onset kidney disease in a community‑based population.
JAMA 2004;291:844–850.
11. Hocher B, Ziebig R, Altermann C, et al. Different impact of biomarkers as mortality predictors among
diabetic and nondiabetic patients undergoing hemodialysis. J Am Soc Nephrol 2003;14:2329–2337.
12. Stompor T, Pasowicz M, Sullowicz W, et al. An association between coronary artery calcification score,
lipid profile, and selected markers of chronic inflammation in ESRD patients treated with peritoneal dialysis.
Am J Kidney Dis 2003;41:203–211.
13. Welty FK, Lichtenstein AH, Barrett PH, et al. Interrelationships between human apolipoprotein A‑I and
apolipoproteins B‑48 and B‑100 kinetics using stable isotopes. Arterioscler Thromb Vasc Biol
2004;24:1703–1707.
14. Quintao EC, Medina WL, Passarelli M. Related reverse cholesterol transport in diabetes mellitus. Diabetes
Metab Res Rev 2000;16:237–250.
15. Mekki K, Bouchenak M, Lamri M, et al. Changes in plasma lecithin: cholesterol acyltransferase activity,
HDL(2), HDL(3) amounts and compositions in patients with chronic renal failure after different times of
hemodialysis. Atherosclerosis 2002;162:409–417.
16. Boaz M, Matas Z, Biro A, et al. Comparison of hemostatic factors and serum malondialdehyde as predictive
factors for cardiovascular disease in hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 1999;34:438–444.
17. Sakata K, Kashiwagi K, Sharmin S, et al. Increase in putrescine, amine oxidase, and acrolein in plasma
of renal failure patients. Biochem Biophys Res Commun 2003;305:143–149.
18. Vaziri ND, Liang K, Parks JS. Down‑regulation of hepatic lecithin: cholesterol acyltransferase gene expression
in chronic renal failure. Kidney Int 2001;59:2192–2196.
19. Odamaki M, Furuya R, Ohkawa S, et al. Altered abdominal fat distribution and its association with the
serum lipid profile in non‑diabetic haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 1999;14:2427–2432.
20. Kaysen, GA. New insights into lipid metabolism in chronic kidney disease: What are the practical implications?
Blood Purif 2009;27:86–91.
21. Wanner C, Krane V, März W, et al.; German Diabetes and Dialysis Study Investigators: Atorvastatin in
patients with type 2 diabetes mellitus undergoing hemodialysis. N Engl J Med 2005;353:238–248.
22. Fellström BC, Jardine AG, Schmieder RE, et al.; AURORA Study Group. Rosuvastatin and cardiovascular
events in patients undergoing hemodialysis. N Engl J Med 2009;360:1395–407.
23. Shepherd J, Kastelein JJ, Bittner V, et al.; TNT Investigators. Intensive lipid lowering with atorvastatin
in patients with coronary heart disease and chronic kidney disease: the TNT (Treating to New Targets)
study. J Am Coll Cardiol 2008;51:1448–1454.
24. Shepherd J, Kastelein JJ, Bittner V, et al.; TNT Investigators. Effect of intensive lipid lowering with
atorvastatin on renal function in patients with coronary heart disease: the Treating to New Targets (TNT)
study. Clin J Am Soc Nephrol 2007;2:1131–1139.
25. Akçiçek F, Ok E, Duman S, et al. Lipid‑lowering effects of simvastatin and gemfibrozil in CA PD patients:
a prospective cross‑over study. Adv Perit Dial 1996;12:261–265.
26. Massy ZA, Ma JZ, Louis TA, Kasiske BL. Lipid‑lowering therapy in patients with renal disease. Kidney
Int 1995;48:188–198.
27. Dogra G, Irish A, Chan D, Watts G. A randomized trial of the effect of statin and fibrate therapy on arterial
function in CKD. Am J Kidney Dis 2007;49:776–785.
28. Nagai T, Tomizawa T, Nakajima K, Mori M. Effect of bezafibrate or pravastatin on serum lipid levels and
albuminuria in NIDDM patients. J Atheroscler Thromb 2000;7:91–96.
29. Tonelli M, Collins D, Robins S, et al. Effect of gemfibrozil on change in renal function in men with moderate
chronic renal insufficiency and coronary disease. Am J Kidney Dis 2004;44:832–839.
30. Tonelli M, Collins D, Robins S, et al; VAHIT Investigators. Gemfibrozil for secondary prevention of cardiovascular
events in mild to moderate chronic renal insufficiency. Kidney Int 2004;66:1123–1130.
31. Ansquer JC, Foucher C, Rattier S, et al.; DAI S Investigators. Fenofibrate reduces progression to microalbuminuria
over 3 years in a placebo‑controlled study in type 2 diabetes: Results from the Diabetes Atherosclerosis
Intervention Study (DAI S). Am J Kidney Dis 2005;45:485–493.
32. Keech A, Simes RJ, Barter P, et al; FIELD study investigators. Effects of long‑term fenofibrate therapy
on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised
controlled trial. Lancet 2005;366:1849–1861.
33. Monhart V. Léčba dyslipidemie u pacientů s metabolickým syndromem a chronickým onemocněním
ledvin. Vnitř Lék 2009;55:671–678.
34. Alabakovska SB, Todorova BB, Labudovic DD, Tosheska KN. Related LDL and HDL subclass distribution
in patients with endstage renal diseases. Clin Biochem 2002;35:211–216.
35. Garvey WT, Kwon S, Zheng D, et al. Effects of insulin resistance and type 2 diabetes on lipoprotein
subclass particle size and concentration determined by nuclear magnetic resonance. Diabetes
2003;52:453–462.
36. Morena M, Cristol JP, Dantoine T, et al. Protective effects of high‑density lipoprotein against oxidative
stress are impaired in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2000;15:389–395.
37. Gelber RP, Kurth T, Kausz AT, et al. Association between body mass index and CKD in apparently healthy
men. Am J Kidney Dis 2005;46:871–880.
38. Kramer HJ, Saranathan A, Luke A, et al. Increasing body mass index and obesity in the incident ESRD
population. J Am Soc Nephrol 2006;17:1453–1459.
39. Packard DP, Milton JE, Shuler LA , et al. Implications of chronic kidney disease for dietary treatment in
cardiovascular disease. J Ren Nutr 2006;16:259–268.
40. Appel LJ, Brands MW, Daniels SR, et al. Dietary approaches to prevent and treat hypertension: a scientific
statement from the American Heart Association. Hypertension 2006;47:296–308.
41. Reddy ST, Wang CY , Sakhaee K, et al. Effect of low‑carbohydrate highprotein diets on acid‑base balance,
stoneforming propensity, and calcium metabolism. Am J Kidney Dis 2002;40:265–274.
42. Batsis JA, Romero‑Corral A, Collazo‑Clavell ML, et al. Effect of bariatric surgery on the metabolic syndrome:
a population‑based, long‑term controlled study. Mayo Clin Proc 2008;83:897–907.
43. Kligman MD, Dexter DJ, Omer S, Park AE. Shrinking cardiovascular risk through bariatric surgery: application
of Framingham risk score in gastric bypass. Surgery 2008;143:533–538.
44. Alexander JW, Goodman H. Gastric bypass in chronic renal failure and renal transplant. Nutr Clin Pract
2007;22:16–22.
45. Nasr SH, D’Agati VD, Said SM, et al. Oxalate nephropathy complicating Roux‑en‑Y gastric bypass: an
underrecognized cause of irreversible renal failure. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:1676–1683.
46. Hassan I, Juncos LA , Milliner DS, et al. Chronic renal failure secondary to oxalate nephropathy: a preventable
complication after jejunoileal bypass. Mayo Clin Proc 2001;76:758–760.
47. Sharma SK, McCauley J, Cottam D, et al. Acute changes in renal function after laparoscopic gastric
surgery for morbid obesity. Surg Obes Relat Dis 2006;2:389–392.

Zdroj: Medicína po promoci