Postavení biosimilars v léčbě idiopatických střevních zánětů

SOUHRN

Biologická léčba pozitivně ovlivňuje prognózu a kvalitu života jedinců s idiopatickými střevními záněty a kromě účinné kontroly symptomů vede také k slizničnímu hojení. Rostoucí prevalence idiopatických střevních zánětů a vysoké finanční náklady spojené s biologickou léčbou představují významný ekonomický problém v oblasti veřejné zdravotní péče. Ukončení ochranné lhůty patentu originálních biologických léčiv otevřelo cestu takzvaným biosimilárním přípravkům (biosimilars). Biosimilar je definován jako léčivý přípravek, který je velmi podobný referenčnímu biologickému přípravku, bez významných rozdílů z hlediska bezpečnosti a účinnosti. Podobně, jako je tomu u originálních biologických přípravků, jsou i biosimilars produktem živých mikroorganismů a vykazují přirozenou variabilitu. V článku jsou shrnuty současné aspekty biosimilárních přípravků, jejich efektivita, bezpečnost a využití v klinické praxi.

Klíčová slova: biosimilars, biologická léčba, idiopatické střevní záněty, ulcerózní kolitida, Crohnova nemoc, extrapolace, switch

SUMMARY

Biological treatment positively affects the prognosis and quality of life of individuals with inflammatory bowel diseases and in addition to effective symptoms control, also leads to mucosal healing. The increasing prevalence of inflammatory bowel diseases and the high financial costs associated with biological treatment represent a major economic problem in the public healthcare system. The patent expiration of the original biologics have opened the way for so‑called biosimilars. Biosimilars are defined as a medicinal product that are very similar to a reference biologics without significant differences in safety and efficacy. Similar to original biologics, biosimilars are also products of living microorganisms and exhibit natural variability. This paper summarizes the current aspects of biosimilars, their effectiveness, safety and use in clinical practice.

Key words: biosimilars, biological treatment, inflammatory bowel diseases, ulcerative colitis, Crohn‘s disease, extrapolation, switch

Úvod

Biologická léčba představuje nejefektivnější léčebnou modalitu idiopatických střevních zánětů (inflammatory ­bowel diseases; IBD), mezi které patří Crohnova choroba (CD) a ulcerózní kolitida (UC). Jedná se o chronická, imunitně zprostředkovaná zánětlivá onemocnění gastrointestinálního ústrojí, která vedou ke snížení kvality života, ke zvýšené morbiditě a mortalitě. Průběh těchto nemocí bývá většinou komplikovaný a vyžaduje často nutnost opakovaných hospitalizací a chirurgických výkonů.^1,2 Odhaduje se, že v Evropě trpí IBD více než 3,5 milionu lidí s přímými náklady na zdravotní péči ve výši 4,6–5,6 miliardy eur za rok.³ Očekává se, že prevalence IBD bude v budoucnosti narůstat z důvodu prodlužování věku a dlouhodobého trendu snižování mortality na toto onemocnění.

Cílená biologická léčba významně zlepšuje prognózu nemocných s IBD, současně však sebou nese významné ekonomické náklady. Biologické léky se od klasických léků liší velikostí molekuly, procesem výroby a mechanismem účinku – mají mnohonásobně větší molekulu a jejich výroba probíhá ze živých organismů nebo z buněčných kultur pomocí biotechnologických metod.⁴ Naproti tomu klasické léky mají menší molekulu a jsou připravovány chemickou syntézou nebo izolací z přírodních zdrojů. Biologické přípravky v léčbě IBD představují cílené protilátky, které působí na určitý produkt v kaskádě zánětlivé reakce. Vzhledem k povaze biologických léků představuje jejich vývoj dlouhodobý proces, který trvá v průměru 10–15 let a je spojen s vysokými finančními náklady (v miliardách dolarů). Mezi historicky nejstarší biologická léčiva patří monoklonální protilátky proti tumor nekrotizujícímu faktoru alfa (anti‑TNF) – infliximab, adalimumab a golimumab. Druhou skupinu tvoří vedolizumab, biologický přípravek využívající monoklonální protilátky proti leukocytárnímu integrinovému receptoru α4β7. Nejnovějším originálním biologickým přípravkem v léčbě Crohnovy choroby je ustekinumab, který inhibuje interleukiny 12 a 23. Rostoucí podíl těchto biologických přípravků umožnil zlepšení léčby IBD, ale současně výrazně zvýšil náklady na systém zdravotní péče. Zatímco před 20 lety byly u pacientů s IBD nejvyšší ekonomické náklady spojeny s hospitalizací a s chirurgickým výkonem, v současnosti představuje biologická léčba nejdražší položku v terapii IBD.

Z důvodu recentního ukončení patentové ochrany originálních anti‑TNF biologických přípravků se do klinické praxe dostává produkce takzvaných biosimilars neboli biologicky podobných léčiv. Očekává se, že schválení a používání biosimilárních přípravků bude generovat hospodářskou soutěž na farmaceutickém trhu a povede ke snížení finanční zátěže zdravotního systému se zvýšením dostupnosti biologické léčby pro více pacientů.

Biologická léčba IBD

Biologické léčivé přípravky (tab. 1) jsou vyráběny geneticky modifikovanými buněčnými kulturami. Jedná se o komplexní proces probíhající za kontrolovaných podmínek v bioreaktorech. Vzhledem ke složitosti výroby a komplexnosti své struktury vykazují biologické léky určitý stupeň variability. Zpravidla žádná šarže originálního biologického léku není stoprocentně identická a kvalita produktu tak v průběhu roku může kolísat. Variabilita biologického přípravku podléhá přísným kontrolám a musí být udržována v povolených intervalech, které schvalují regulační lékové úřady příslušných států, v našem regionu Evropská léková agentura (EMA), ve Spojených státech amerických (USA) Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA).

Prvním biologickým přípravkem v léčbě IBD byl infliximab (Remicade, MSD), chimérická monoklonální protilátka^6,7 tvořená konstantní humánní strukturou IgG₁ (75 %) a variabilní myší strukturou – vazebným místem pro TNFα (25 %). Jedná se o cílenou monoklonální protilátku proti TNFα, která byla schválena v intravenózním podávání pro léčbu pacientů se středně těžkou a těžkou formou Crohnovy choroby a ulcerózní kolitidy, u nichž selhala konvenční terapie.⁸ Současně je infliximab také první monoklonální protilátkou, jíž vypršela v některých zemích EU patentová ochrana, takže se stal jako jeden z prvních referenčním biologickým přípravkem pro své biosimilar.

Adalimumab (Humira, AbbVie) je plně humánní anti‑TNF originální biologický léčivý přípravek, který je schválen v subkutánním podávání pro léčbu pacientů se středně těžkou a těžkou formou Crohnovy choroby a ulcerózní kolitidy, u kterých selhala konvenční terapie.

Dalším anti‑TNF biologickým přípravkem je golimumab (Simponi, MSD), plně humánní protilátka s vysokou afinitou k receptoru TNFα. Stejně jako infliximab nebo adalimumab patří mezi imunoglobuliny třídy IgG₁ a je indikován v subkutánním podávání v léčbě pacientů se středně těžkou ulcerózní kolitidou, u kterých selhala konvenční terapie.

V roce 2014 vstoupil na trh nový biologický přípravek vedolizumab (Entyvio, Takeda) s odlišným mechanismem účinku. Jedná se o humanizovanou monoklonální protilátku typu IgG₁ proti leu­ko­cy­tár­ní­mu integrinovému receptoru α4β7, která je určena k intravenóznímu podávání v léčbě pacientů se středně těžkou a těžkou formou Crohnovy choroby a ulcerózní kolitidy, u nichž došlo k selhání konvenční terapie a léčba přípravky ze skupiny anti‑TNF je kontraindikována. Mechanismus účinku vedolizumabu spočívá v zabránění vstupu aktivovaných T lymfocytů z krevního řečiště skrze kapilární stěnu do střeva. Vedolizumab vazbou na integrinový receptor α4β7 na T lymfocytech zabrání interakci aktivovaného lymfocytu s adhezní molekulou MAdCAM‑1 (mucosal vascular addressin cell adhesion molecule 1) na povrchu endotelu a tím inhibuje přestup T lymfocytů z krevního řečiště do zánětlivé tkáně střev.⁹ Předností vedolizumabu je minimální imunogenicita a velmi vysoká bezpečnost, která je dána selektivním účinkem na gastrointestinální trakt. Určitou nevýhodou je relativně pomalý nástup protizánětlivého účinku (proto není tato léčba vhodná k záchranné terapii IBD), omezené působení na mimostřevní projevy IBD a nízký potenciál pro léčbu perianální formy Crohnovy choroby.¹⁰

V roce 2017 byl do klinické praxe zaveden biologický přípravek ustekinumab (Stelara, Jansen). Jedná se o humánní monoklonální IgG₁ protilátku proti interleukinům 12 a 23, které sehrávají klíčovou úlohu v onemocněních zprostředkovaných imunitním systémem. Vazbou znemožňuje interakci s receptorem lokalizovaným na povrchu aktivovaných T lymfocytů, NK buněk a antigen prezentujících buněk a snižuje sekreci interferonu gama a TNFα.¹¹ Úvodní dávka ustekinumabu je intravenózní, následovaná pravidelným subkutánním podáváním. Ustekinumab je indikován u pacientů se středně těžkou až těžkou formou Crohnovy choroby, u kterých selhala konvenční terapie a terapie léčivy skupiny anti‑TNF. Léčba ustekinumabem je efektivní a bezpečná, výskyt nežádoucích účinků ve studiích nebyl vyšší v porovnání s placebovou skupinou.¹²

Biosimilární léčivé přípravky

Biosimilar je definován jako biologický léčivý přípravek, který je vysoce podobný již existujícímu biologickému léčivému přípravku („referenčnímu přípravku“). Biosimilars nelze považovat za generika, která mají jednodušší chemickou strukturu a považují se za totožná se svými referenčními léčivými přípravky. Vzhledem ke své složité struktuře nejsou biosmilární léky identickými kopiemi svých referenčních léčivých přípravků.¹³ Primární struktura proteinové molekuly léku je dána sekvencí bází, a tu je relativně snadné vyprodukovat, ale sekundární, terciární a posttranslační modifikace jsou závislé na produkující buněčné linii a na podmínkách, ve kterých je udržována. Navíc, celý proces může být negativně ovlivněn nedokonalou separací výsledného produktu. Z toho také vyplývají možné odlišnosti obou skupin (originálních biologických léků a biosimilars) v imunogenním profilu a v terapeutickém efektu. Tím vzniká riziko nových (zejména imunologicky zprostředkovaných) nežádoucích účinků. Podobně jako referenční biologický léčivý přípravek má biosimilar určitý stupeň přirozené variability. V případě registrace biosimilar musí být prokázáno, že jeho variabilita a jakékoli rozdíly při porovnání s jeho referenčním léčivým přípravkem nemají vliv na jeho bezpečnost a účinnost.

Hlavním principem použití biosimilars v klinické praxi je extrapolace jejich indikací.¹⁴ Znamená to, že u biosimilar se provádí klinické hodnocení v rámci omezeného počtu indikací (např. u biosimilárního infliximabu to byla ankylozující spondylitida a revmatoidní artritida) a na základě pozitivních výsledků je povolena registrace pro léčbu dalších nemocí, u kterých se v léčbě užíval originální infliximab, zejména Crohnovy choroby a ulcerózní kolitidy. Hodnocení biosimilárního přípravku k registraci spočívá ve zkrácené preklinické fázi (zjišťuje se toxicita, bezpečnost, účinnost) na zvířecích modelech, následují farmakokinetické a farmakodynamické studie (klinické studie fáze I) a poté klinická studie fáze III (fáze II ke stanovení optimální dávky není zapotřebí), která definitivně potvrdí similaritu u jedné vybrané indikace, což v optimálním případě stačí i k extrapolaci na další indikace referenčního léku. Extrapolace významně zkracuje dobu, která je nutná k provádění klinických studií, na druhou stranu však vedla k určité nedůvěře gastroenterologických společností. První zkušenosti s biosimilárním infliximabem a následně kontrolované studie prokázaly bezpečnost a efektivitu principu extrapolace.

Biosimilární infliximab

Mezi první biosimilární léčiva registrovaná pro terapii Crohnovy choroby a ulcerózní kolitidy v České republice (ČR) patří CT‑P13 (Remsima, Celltrion Healthcare; Inflectra, Hospira), jehož referenčním biologickým přípravkem je infliximab (Remicade, MSD). Přípravek CT‑P13 byl schválen EMA k léčbě IBD v roce 2013 principem extrapolace¹⁵ vycházející ze dvou randomizovaných kontrolovaných studií u pacientů s revmatoidní artritidou a ankylozující spondylitidou, tzv. PLANETAS a PLANETRA studie.^16,17 Obě studie prokázaly vysokou účinnost a bezpečnost CT‑P13 srovnatelnou s jeho referenčním biologickým přípravkem infliximabem. Vzhledem k extrapolaci výsledků účinnosti vyvolala biosimilars počáteční nedůvěru gastroenterologických společností jednotlivých evropských zemí. Nicméně následné kohortové studie s biosimilárním infliximabem podávaným pacientům trpícím IBD v letech 2015–2016 prokázaly jasnou podobnost v účinku a bezpečnosti CT‑P13 s referenčním infliximabem jak u naivních pacientů, tak i u pacientů, u kterých proběhl switch z originálního přípravku na biosimilární.^18–21 Imunogenita (tvorba protilátek) u biosimilárního přípravku byla stejná s referenčním infliximabem.²² Norská randomizovaná studie (NOR‑SWITCH) s imunitně podmíněnými chorobami (CD, UC, psoriáza, psoriatická artritida, revmatoidní artritida a ankylozující spondylitida) neprokázala rozdíly v odpovědi na léčbu, v udržení remise nebo ve výskytu nežádoucích účinků mezi CT‑P13 a originálním infliximabem.²³ Kromě CT‑P13 byl v Evropské unii schválen další biosimilární infliximab SB2 (Flixabi) od společnosti Samsung Bioepis (tab. 2).

Switch originálního biologického přípravku na biosimilar

Switch v biologické léčbě IBD znamená záměnu jednoho biologického léku za druhý ze stejné skupiny léků (například u anti‑TNF léčby je to záměna infliximabu za adalimumab nebo golimumab). V současné době se tento výraz používá také pro záměnu originálního biologického léku za biosimilární přípravek stejné lékové skupiny (například záměna infliximabu za biosimilární infiliximab). Hlavním důvodem této záměny je nižší cena biosimilárního infliximabu a poskytnutí biologické léčby většímu počtu pacientů. Několik kohortových studií prokázalo podobnou klinickou účinnost, bezpečnost a imunogenitu u pacientů, u nichž byl proveden switch (záměna) z originálního infliximabu na biosimilární infliximab.^24–27 V těchto studiích podstoupilo celkem 497 pacientů switch z originálního infliximabu na CT‑P13 v různých zemích (Španělsko, Velká Británie, Nizozemsko a Česká republika) s nálezem setrvalé léčebné odpovědi u 88 % jedinců. V žádné z těchto studií nebylo prokázáno výrazné zvýšení nežádoucích účinků. Pozitivita na protilátky proti infliximabu (anti‑drugs antibodies, ADA) byla podobná u obou skupin léčiv. Rozsáhlá observační prospektivní studie zahrnující 547 pacientů s IBD (312 pacientů s CD, 235 pacientů s UC) ukázala, že míra pozitivní odpovědi u pacientů po indukčním režimu s biosimilárním CT‑P13 byla 90 % u anti‑TNF naivních pacientů, 89 % u pacientů s reindukcí po předešlé anti‑TNF léčbě a 100 % u pacientů, kteří absolvovali switch z originálního referenčního infliximabu na CT‑P13. Průměrná doba sledování po indukčním režimu byla čtyři měsíce. Po čtyřech měsících byla míra ztráty odpovědi u pacientů, u nichž nastal switch z originálního na biosimilární infliximab, 7,9 %, u anti‑TNF naivních pacientů činila míra ztráty odpovědi 17,8 % a u jedinců s reindukcí po předešlé anti‑TNF terapii 29,1 %. Nežádoucí účinky se vyskytly u 12 % jedinců, z toho 58 % těchto nežádoucích účinků tvořila alergická infuzní reakce. Infuzní reakce byla signifikantně vyšší u jedinců, kteří byli dříve léčeni infliximabem a u nichž byla tato léčba přerušena na déle než čtyři měsíce.²⁸ Další významnou studii zabývající se záměnou (switchem) z originálního infliximabu na biosimilární CT‑P13 představuje norská studie NOR‑SWITCH.²³ Do této studie bylo zařazeno 482 pacientů s revmatoidní artritidou, Crohnovou nemocí, ulcerózní kolitidou, ankylozující spondylitidou, psoriázou a psoriatickou artritidou. Jedinci byli randomizováni v poměru 1 : 1 do skupiny s pokračováním podávání původního infliximabu a do skupiny switchované z originálního infliximabu na léčbu CT‑P13 za použití nezměněného režimu dávkování. Studie doložila stejnou účinnost biologické léčby po provedení switche na biosimilární přípravek a neukázala vyšší výskyt nežádoucích účinků, vyšší výskyt přerušení léčby nebo vznik protilátek proti infliximabu. Limitací této studie byl design, kde průměrná doba trvání léčby originálním lékem byla již šest let, takže hodnocení těchto výsledků v rámci celé populace je nejasné.

Omezené údaje jsou dostupné u pediatrických pacientů s IBD. V multicentrické polské studii zahrnující 32 pediatrických pacientů s CD a UC byl switch na biosimilární přípravek bezpečný a stejně účinný u dětí s CD.²⁹ U dětí s UC po provedeném switchi udrželo remisi 57 % pacientů. U jednoho pacienta s CD se vyskytla alergická infuzní reakce po switchi na biosimilární infliximab.

Rostoucí počet publikací ukazuje, že switch na biosimilární infliximab u dospělých pacientů je bezpečný a účinný. Co stále chybí, jsou údaje o bezpečnosti, účinnosti a imunogenitě v případě switchování mezi dvěma biosimilárními přípravky (tzv. cross‑switching), switch z biosimilárního přípravku na originální (tzv. reverse‑switching) nebo vícečetné switchování mezi biosimilárním a originálním přípravkem.³⁰ Tvorba protilátek proti anti‑TNF se obvykle vyvíjí během druhé až třetí aplikace, proto z imunologického hlediska se nedoporučuje provádění switche na biosimilární přípravek do šesti měsíců od zahájení léčby.

Na základě konsenzu Evropské společnosti pro Crohnovu chorobu a ulcerózní kolitidu (ECCO, European ­Crohn,s and Colitis Organisation) v roce 2016 ve Vídni je switch z originálního biologika na biosimilar u pacientů s IBD přijatelný. Switch na biosimilar by měl být proveden po odpovídající diskusi mezi lékařem a pacientem zohledňující národní doporučení dané země.³⁰

Biosimilární adalimumab

Biosimilární adalimumab je v současnosti předmětem řady klinických studií, přičemž zatím žádný z přípravků není schválen pro použití v České republice. Na konci roku 2014 se v Indii začal komerčně vyrábět první biosimilární adalimumab indické společnosti Zydus Cadila Healthcare Ltd s názvem ZRC‑3197 (Exemptia).³¹ Stejná společnost prováděla observační analýzu porovnávající originální adalimumab (Humira) a biosimilární přípravek (Exemptia) podávaný v dávce 40 mg subkutánně každých 14 dní u pacientů s revmatoidní artritidou, přičemž tato studie ukázala srovnatelný stupeň účinnosti, bezpečnosti a snášenlivosti biosimilárního adalimumabu oproti referenčnímu přípravku.³² V Evropské unii a ve Spojených státech není tento přípravek zatím komerčně používán vzhledem k přísnějšímu regulačnímu procesu. V současnosti probíhají klinické studie fáze III s biosimilárním adalimumabem s pozitivními výsledky. Příkladem může být biosimilární adalimumab s názvem ABP 501 společnosti Amgen nebo přípravek SB 5 společnosti ­Samsung Bioepis (tab. 2), přičemž oba přípravky jsou klinicky zkoušeny u pacientů s revmatoidní artritidou.

Závěr

Biosmilars představují novou skupinu monoklonálních protilátek, které jsou postupně zaváděny do klinické praxe. Biosimilar nelze označit za generický přípravek, jelikož je produktem živých mikoorganismů a vykazuje přirozenou variabilitu. Vzhledem k nižším fi­nan­čním nákladům na výrobu biosimilars a nižším nákladům na klinické zkoušení, které probíhá principem extrapolace indikací, může léčba biosimilars přinést významné úspory finančních prostředků, a tím i další nárůst počtu léčených pacientů. Prvním registrovaným biosimilar v indikaci idiopatických střevních zánětů byla látka CT-P13 vycházející z infliximabu, která prokázala dobrou efektivitu  a bezpečnost srovnatelnou s originálním infliximabem. Dle ECCO je switch z originálního biologického přípravku na biosimilar přijatelný po adekvátní diskusi s pacientem. Nicméně je zřejmé, že na předběžná data z klinických studií před zavedením biosimilars do praxe je nutné navázat dlouhobým sledováním v rámci klinického používání (postmarketingové sledování a národní registry biologické léčby).

1. Solberg IC, Lygren I, Jahnsen J, et al. Clinical course during the first 10 years of ulcerative colitis: Results from a population‑based inception cohort (IBSEN Study). Scand J Gastroenterol 2009;44:431–440.

2. Solberg IC, Vatn MH, Høie O, et al. Clinical course in Crohn’s disease: results of a Norwegian population‑based ten‑year follow‑up study. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5: 1430–1438.

3. Burisch J, Jess T, Martinato M, et al. The burden of inflammatory bowel disease in Europe. J Crohns Colitis 2013;7:322–337.

4. Revers L, Furczon E. An introduction to biologics and biosimilars. Part I: Biologics: What are they and where do they come from? Can Pharm J 2010;143:134–139.

5. van der Valk ME, Mangen MJ, Leenders M, et al. Healthcare costs of inflammatory bowel disease have shifted from hospitalisation and surgery towards anti‑TNFalpha therapy: results from the COIN study. Gut 2014;63:72–79.

6. Peyrin‑Biroulet L, Deltenre P, de Suray N, et al. Efficacy and safety of tumor necrosis factor antagonists in Crohn‘s disease: meta‑analysis of placebo‑controlled trials. Clin Gastroenterol Hepatol 2008 6:644–653.

7. Danese S, Fiorino G, Peyrin‑Biroulet L. Biological agents for moderately to severely active ulcerative colitis: a systematic review and network meta‑analysis. Ann Intern Med 2014;160:704–711.

8. Bortlík M, et al. Doporučení pro podávání biologické terapie u idiopatických střevních zánětů: třetí, aktualizované vydání. Gastroent Hepatol 2016;70:11–26. doi:10.14735/amgh201611.

9. Bryant RV, Sandborn WJ, Travis SP, et al. Introducing Vedolizumab to Clinical Practice: Who, When, and How? J Crohn Colitis 2015:9:356–366.

10. Bortlík M. Vedolizumab, nová anti integrinová protilátka s vysokou gastrointestinální selektivitou. Gastroent Hepatol 2014;68:481–484.

11. Douda T. Pokroky v terapii idiopatických střevních zánětů. Interní Med 2017;19:110–115.

12. Sandborn WJ, Gasink C, Gao LL, et al. Ustekinumab induction and maintenance therapy in refractory Crohn‘s disease. N Engl J Med 2012;367:1519–1528.

13. Ciferská H, Urbanová M. Biosimilars v terapii zá­nět­li­vých revmatických onemocnění. Klin Farmakol Farm 2015;29: 124–128.

14. Urbánek K. Infliximab. Interní Med 2017;19:42–46.

15. European Medicines Agency. CHMP assessment report Remsima [EMA/CHMP/589317/2013]. London: EMA, 2013.

16. Park W, Hrycaj P, Jeka S, et al. A randomised, double‑blind, multicentre, parallel‑group, prospective study comparing the pharmacokinetics, safety, and efficacy of CT‑P13 and innovator infliximab in patients with ankylosing spondylitis: the PLANETAS study. Ann Rheum Dis 2013;72:1605–1612.

17. Yoo DH, Hrycaj P, Miranda P, et al. A randomised, double‑blind, parallel‑group study to demonstrate equivalence in efficacy and safety of CT‑P13 compared with innovator infliximab when coadministered with methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis: the PLANETRA study. Ann Rheum Dis 2013;72:1613–1620.

18. Farkas K, Rutka M, Bálint A, et al. Efficacy of the new infliximab biosimilar CT‑P13 induction therapy in Crohn’s disease and ulcerative colitis – experiences from a single center. Expert Opin Biol Ther 2015;15:1257–1262.

19. Gecse KB, Lovász BD, Farkas K, et al. Efficacy and safety of the biosimilar infliximab CT‑P13 treatment in inflammatory bowel diseases: a prospective, multicentre, nationwide cohort. J Crohns Colitis 2016;10:133–140.

20. Guerra Veloz M, Argüelles Arias F, Perea Amarillo R, et al. Safety and efficacy of infliximab biosimilar [Remsima©] in ulcerative colitis disease patients in clinical practice: results after 6‑months treatment. J Crohns Colitis 2016;10:S405.

21. Jahnsen J, Detlie TE, Vatn S, Ricanek P. Biosimilar infliximab [CT‑P13] in the treatment of inflammatory bowel disease: A Norwegian observational study. Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2015;9[Suppl 1]:45–52.

22. Ben‑Horin S, Yavzori M, Benhar I, et al. Cross‑immunogenicity: antibodies to infliximab in Remicade‑treated patients with IBD similarly recognise the biosimilar Remsima. Gut 2016;65:1132–1138.

23. Jørgensen KK, Olsen IC, Goll GL, et al. Switching from originator infliximab to biosimilar CT‑P13 compared with maintained treatment with originator infliximab (NOR‑SWITCH): a 52‑week, randomised, double‑blind, non‑inferiority trial. Lancet 2017;389(10086):2304–2316.

24. Díaz Hernández L, Rodríguez González G, Vela González M, et al. Efficacy and safety of switching between originator and biosimilar infliximab in patients with inflammatory bowel disease in practical clinic: results to 6 months. J Crohns Colitis 2016;10:S327.

25. Farkas K, Rutka M, Golovics PA, et al. Efficacy of infliximab biosimilar CT‑P13 induction therapy on mucosal healing in ulcerative colitis. J Crohns Colitis 2016;10:1273–1278.

26. Kolar M, Duricová D, Bortlik M, et al. Switching of patients with inflammatory bowel disease from original infliximab [Remicade^®] to biosimilar infliximab [Remsima™] is effective and safe. J Crohns Colitis 2016;10:S45–46.

27. Sieczkowska J, Jarzębicka D, Banaszkiewicz A, et al. Switching between infliximab originator and biosimilar in paediatric patients with inflammatory bowel disease: preliminary observations. J Crohns Colitis 2016;10:127–132.

28. Fiorino G, Manetti N, Armuzzi A, et al. The PROSIT‑BIO Cohort: A Prospective Observational Study of Patients with Inflammatory Bowel Disease Treated with Infliximab Biosimilar. Inflamm Bowel Dis 2017;23:233–243.

29. Sieczkowska J, Jarzębicka D, Banaszkiewicz A, et al. Switching between infliximab originator and biosimilar in paediatric patients with inflammatory bowel disease: preliminary observations. J Crohns Colitis 2016;10:127–132.

30. Danese S, Fiorino G, Raine T, et al. ECCO Position Statement on the Use of Biosimilars for Inflammatory Bowel Disease‑An Update. J Crohns Colitis 2017;11:26–34.

31. Cadila Healthcare Ltd. Zydus Launches World’s First Biosimilar of Adalimumab. Zydus Cadila. Accessed 2016‑04‑04. Available from: URL: http://exemptia.com/zydus‑launches‑worlds‑first‑biosi milar‑of‑adalimumab‑2/

32. Jani RH, Gupta R, Bhatia G, et al. A prospective, randomized, double‑blind, multicentre, parallel‑group, active controlled study to compare efficacy and safety of biosimilar adalimumab (Exemptia; ZRC‑3197) and adalimumab (Humira) in patients with rheumatoid arthritis. Int J Rheum Dis 2016;19:1157–1168.

33. PR Newswire. Amgen Presents Detailed Results From Phase 3 Study Demonstrating Clinical Equivalence Of Biosimilar Candidate ABP 501 With Adalimumab. 2015 Available from: URL: http:// www.prnewswire.com/news‑releases/amgen‑presents‑detailed‑ results‑from‑phase‑3‑study‑demonstrating‑clinical‑equivalence‑of‑biosimilar‑candidate‑abp‑501‑with‑adalimumab‑300175207.html

34. Amgen. Amgen Announces Positive Top‑Line Results From Phase 3 Study Evaluating The Efficacy And Safety Of Biosimilar Candidate ABP 501 Compared With Adalimumab In Patients With Moderate‑To‑Severe Plaque Psoriasis. 2014 Available from: URL: http://investors.amgen.com/phoenix.zhtml?c=61656&p=irolnewsArticle&ID=1

Zdroj: MT