Postavení blokátorů reninu v léčbě kardiovaskulárních onemocnění

Již dlouho je známo, že renin-angiotensinový systém (RAS) hraje významnou roli v řadě homeostatických procesů, především v regulaci krevního tlaku, vodního a minerálního prostředí. Bylo prokázáno, že angiotensin II (A II) se významnou měrou podílí na patofyziologii nejrůznějších kardiovaskulárních onemocnění, především hypertenze a chronického srdečního selhání (tab. 1).

Systém renin-angiotensin můžeme blokovat na různé úrovni, a to:

* na úrovni uvolnění reninu,
* na úrovni konvertujícího enzymu pro angiotensin,
* na úrovni receptoru I pro angiotensin II.

Blokáda konvertujícího enzymu

Inhibice angiotensin konvertujícího enzymu brání přeměně angiotensinu I na angiotensin II. Současně zabraňuje rozpadu vasodilatačních kininů (bradykininu). Snižuje stimulaci výdeje aldosteronu korou nadledvin. V léčbě hypertenze i jiných kardiovaskulárních onemocnění příznivě ACE-I působí tím, že kromě snížení cirkulujícího A II sníží také vliv tkáňového A II, hlavně v cévní stěně, a sníží uvolnění noradrenalinu z terminálních neuronů. Snížení A II dále vede k poklesu tvorby vasokonstrikčního endotelinu z poškozeného endotelu a působí změnu utváření kolagenu v cévní stěně a v myokardu. Rozhodující pro účinek inhibitorů ACE je plazmatická koncentrace reninu. U nemocných s vysokou koncentrací reninu, např. u stenózy renální tepny či chronického srdečního selhání, je odpověď výrazná, u nemocných s nízkou koncentrací reninu (např. starší lidé, Afroameričané) je účinek inhibitorů ACE menší.

Blokáda receptoru I˙ pro angiotensin II

Podle klasických představ všechny účinky angiotensinu II na cílové tkáně vznikaly působením na jediný typ receptoru. Situace se změnila v osmdesátých letech, kdy byla na trh uvedena řada vysoce specifických ligandů pro receptory angiotensinu II, s jejichž pomocí se podařilo identifikovat dva hlavní typy receptorů pro angiotensin II (AT1 a AT2). AT1 receptor zprostředkovává většinu klinicky známých účinků angiotensinu II. Z biochemického hlediska jde o peptidový řetězec, který se u člověka vyskytuje od prvních týdnů gestace. U dospělého člověka byla jeho přítomnost prokázána především v kardiovaskulárním systému - na povrchu myocytů, endoteliálních buněk, fibroblastů, v hladkých svalových buňkách a periferních neuronech sympatiku. Stimulace receptorů AT1 na presynaptických membránách neuronů vede k rychlému vyplavování noradrenalinu, k inhibici K+ kanálů a ke stimulaci Ca++ kanálů.

V roce 1971 Pals popsal účinky saralazinu jako přímého neselektivního antagonisty angiotensinu II. Hypotenzní efekt saralazinu se ukázal být velmi cenný k průkazu na reninu závislé hypertenze. Při nízkých plazmatických koncetracích angiotensinu II však saralazin způsoboval výraznou presorickou odpověď, což bránilo jeho širšímu klinickému použití. Navíc tento přípravek má velmi krátkou dobu účinku a malou biologickou dostupnost při perorálním užití, což vyžadovalo intravenózní podávání. Také další vyvinuté přípravky neodstraňovaly plně výše uvedené nevýhody salarazinu.

Teprve vývoj přípravku DuP 753, který byl později pojmenován losartan, vyřešil většinu problémů s předchozími substancemi (především krátkou dobu působení a nízkou dostupnost při perorálním podávání) a vedl k mohutnému rozvoji a dalšímu výzkumu v této oblasti i k vývoji dalších ARB jako candesartan, eprosartan, irbesartan, telmisartan, valsartan. ARB blokují RAS oproti ACE-I selektivněji a úplněji.

Navíc stimulace receptorů AT2 asi působí protektivně na orgány a antiproliferativně; A II totiž při blokádě receptorů AT1 v plazmě stoupá, váže se pravděpodobně na receptor AT2. Jeho stimulace má právě opačné účinky než stimulace receptoru AT1, tj. zprostředkuje vasodilataci a brzdí buněčný růst.

Blokáda reninu

Jediný přímý blokátor reninu dostupný v České republice je aliskiren. Blokuje renin-angiotensinový systém v bodě aktivace tím, že blokuje konverzi angiotensinogenu na angiotensin I a snižuje koncentrace angiotensinu I a angiotensinu II (viz tab. 2).

Zatímco ostatní látky, které inhibuji RAS, působí kompenzační zvýšení reninové aktivity v plazmě, léčba aliskirenem snižuje PRA (plazmatickou reninovou aktivitu) přibližně o 50 až 80 procent. Zvýšená plazmatická koncentrace byla nezávisle spojována se zvýšením kardiovaskulárního rizika u pacientů s hypertenzí i normotenzí. Rozsáhlý program ASPIRE HIGHER zkoumá výhody aliskirenu a přímé reninové inhibice u rozsáhlé populace pacientů s hypertenzí, srdečním selháním, poškozením ledvin, diabetem nebo po infarktu myokardu.

Data z tohoto programu by měla přispět k pochopení prospěšnosti přímé reninové inhibice. Zahrnuje řadu studií, včetně morbi- a mortalitních, jež hodnotí vliv aliskirenu na zajištění ochrany cílových orgánů.

Z největších studií je zatím ukončena studie ALLAY u nemocných s hypertrofií levé komory, studie AVOID u nemocných s diabetes mellitus a proteinurií, studie ALOFT u nemocných se srdečním selháním NYHA II-IV a AGELESS u nemocných se systolickou hypertenzí starších osob.

Hlavním cílem studie ALLAY (Aliskiren in left ventricular assesment of hypertrophy) bylo posouzení účinku aliskirenu na hypertrofii levé komory srdeční. Jednalo se o srovnání účinku 100 mg losartanu s 300 mg aliskirenu a kombinací obou přípravků. Doba trvání studie byla 36 týdnů.

Bylo zahrnuto 480 pacientů s hypertenzí a hypertrofií levé komory. Kombinační léčba aliskirenem + losartanem vedla k většímu poklesu masy levé komory než samotná monoterapie, rozdíl však nedosáhl statistické významnosti a všechny tři větve vedly ke snížení masy levé komory (obr. 1). Regrese hypertrofie byla závislá na poklesu tlaku, u nemocných s poklesem systolického tlaku o více než 16 mm Hg vedla k největšímu poklesu masy levé komory.

Studie AVOID (Aliskiren in the evaluation of proteinurie in diabetes trial) je mezinárodní, randomizovaná, dvojitě slepá studie, do níž bylo zařazeno 599 nemocných starších 18 let, kteří měli diabetes mellitus a nefropatii. Doba sledování byla šest měsíců. První tři měsíce užívali nemocní 150 mg aliskirenu, další tři měsíce byla dávka zdvojnásobena na 300 mg. Primárním cílem bylo snížení poměru albumin/ kreatinin v moči. Obě skupiny se nelišily v základních parametrech. Léčba 300 mg aliskirenu vedla k poklesu poměru albumin/kreatinin o 20 % ve srovnání s placebem (p < 0,001) (obr. 2). Snížení o 50 % a více bylo dosaženo u 24,7 % nemocných léčených aliskirenem, ve srovnání s 12,5 % v placebové skupině (p < 0,001). Rozdíl v poklesu krevního tlaku mezi oběma skupinami byl minimální, při léčbě aliskirenem poklesl krevní tlak o 2/1 mm Hg. Nebyl pozorován výskyt nežádoucích účinků. Aliskiren je na základě studie AVOID doporučován všem nemocným s diabetem, hypertenzí a nefropatií, nezávisle na výšce krevního tlaku.

Dokončení na str. C8

Studie ALOFT (Aliskiren observation of heart failure treatment trial) randomizovala 302 nemocných se stabilizovaným srdečním selháním stadia NYHA II-IV s anamnézou hypertenze a s BNP > 100 pg/ml k léčbě 150 mg aliskirenu versus placebo. Pacienti museli být léčení beta-blokátorem a blokátorem RAS - inhibitorem ACE nebo blokátorem AT1. Po 12 týdnech léčby došlo ke statisticky významnému poklesu koncentrací BNP (obr. 3) i NT-proBNP. Echokardiografická podstudie ukázala významné zlepšení mitrální insuficience a snížení plnicího tlaku levé komory.

Studie AGELESS srovnávala účinek aliskirenu a ramiprilu u geriatrických nemocných se systolickou hypertenzí. Zařazeno bylo 901 nemocných (aliskiren 457, ramipril 444), > 65 let a se systolickým tlakem > 140 mm Hg. Podáváno bylo 150 až 300 mg aliskirenu nebo 5 až 10 mg ramiprilu, do kombinace mohl být přidán hydrochlorthiazid a amlodipin. Pokles krevního tlaku po aliskirenu v monoterapii byl 14,0/5,1 mm Hg a po ramiprilu 11,6/3,6 mm Hg (p = 0,02 resp. P < 0,01). Celkem 42 % nemocných léčených aliskirenem mělo normalizaci krevního tlaku oproti pouze 33 % po ramiprilu (p < 0,01) (obr. 4 a 5). Tolerabilita byla stejná, pouze po ramiprilu bylo více kašle (p = 0,01). Aliskiren u starších nemocných byl účinnější než ramipril s menším výskytem nežádoucích účinků.

Schmieder a spolupracovníci srovnávali aliskiren a hydrochlorthiazid ve 12měsíční klinické studii u nemocných s nekomplikovanou hypertenzí. Na 150 mg aliskirenu bylo randomizováno 459 nemocných, 12,5 mg hydrochlorthiazidu 444 nemocných a na placebo 221 nemocných (randomizace 2 : 2 : 1). Aliskiren byl titrován na 300 mg, hydrochlorthiazid na 25 mg a přidán mohl být amlodipin. Pokles krevního tlaku v 52. týdnu byl 22,1/16,0 mm Hg po aliskirenu a 21,2/15,0 mm Hg po hydrochlorthiazidu (p < 0,05 pro diastolický krevní tlak). Výskyt nežádoucích účinků byl stejný (65,2 % vs. 61,5 %), jen hypokalémie byla významně častější po hydrochlorthiazidu (17,9 % vs. 0,9 %, p < 0,001).

V kombinační léčbě byl aliskiren zkoušen především s hydrochlorthiazidem a s amlodipinem. V práci Littlejohna 556 pacientů dostalo otevřeně 150 mg aliskirenu + 5 mg amlodipinu s postupnou titrací na 300 mg a 10 mg a byli sledováni po dobu 52 týdnů. Hydrochlorthiazid bylo možné přidat od 10. týdne. Krevní tlak poklesl o 24,2/15,5 mm Hg a 74,3 % nemocných dosáhlo normotenze. Nejčastější nežádoucí účinek byly periferní otoky (22,7 %) následkem podávání amlodipinu.

Celý program s aliskirenem nazývaný ASPIRE HIGHER pokračuje dále. Ukončena byla studie AVANT-GARDE TIMI 43 (Effect of aliskiren on NT-proBNP on post-acute coronary syndrome patients) sledující účinnost a bezpečnost léčby aliskirenem a valsartanem pomocí hodnocení NT-proBNP u pacientů s akutním koronárním syndromem. Probíhá studie ALTITUDE u diabetické nefropatie, studie ASPIRE zkoumá remodelaci levé komory srdeční u pacientů po infarktu myokardu, studie ASCENT sleduje účinek aliskirenu u starších nemocných s diastolickým srdečním selháním. Studie ATMOSPHERE sleduje vliv aliskirenu u nemocných s chronickým srdečním selháním, AVOID 2 sleduje albuminurii a studie ASTRONAUT hodnotí účinek aliskirenu u nemocných hospitalizovaných pro srdeční selhání.

Zdroj: Medical Tribune