Postavení fibrátů v léčbě dyslipidémií

Fibráty patří mezi nejstarší hypolipidemika. Plošně nelze monoterapii fibráty k prevenci kardiovaskulárních chorob doporučovat. Pro vybrané skupiny pacientů by však fibráty, především v kombinaci se statiny, mohly být život zachraňujícími léky. To byly zkrácené závěry přehledového článku o fibrátech, které autor publikoval v roce 2001.1 Co se od té doby změnilo?

Změnily se fibráty? Prakticky ne. Molekulární účinek zůstal stejný. Stále si experti myslí, že fibráty působí na jaderné receptory PPAR‑α. Přes zmíněné receptory zvyšují fibráty účinnost lipoproteinové lipázy, a tím urychlují katabolismus lipoproteinů s vyšším obsahem triglyceridů.

Současně snižují sekreci potenciálně aterogenních VLDL částic játry a snižují koncentrace apolipoproteinu C‑III – inhibitoru lipoproteinové lipázy.

Změnila se dostupnost fibrátů? Ano. Z našeho trhu zmizel gemfibrozil – jedinečný fibrát pro monoterapii, pro odvážné lipidology i pro kombinovanou terapii. Důvodem byla jeho kompetice s řadou léčiv, především se statiny na úrovni jaterní buňky s následným vzestupem nežádoucích účinků, především myopatií, kdy došlo až k 15násobnému vzestupu jejich výskytu. S již vyřazeným statinem – cerivastatinem – byl vzestup nežádoucích účinků ještě mnohem vyšší. Na druhé straně dnes používáme již výhradně mikronizované formy fibrátů, jejichž hlavní výhodou je možnost užívat lék pouze jednou denně, což výrazně zvyšuje spolupráci pacientů. Nejčastěji je podáván fenofibrát, méně často ciprofibrát a bezafibrát.

Úspěšnost a účinnost preventivních opatření, včetně farmakologické léčby v případě poruch metabolismu lipidů můžeme sledovat v několika krocích. Prvním krokem je změna koncentrací lipidů cirkulujících v krevním oběhu. Druhým krokem jsou změny funkce a struktury tepennéstěny (náhradní klinické ukazatele). Třetím a nejdůležitějším krokem je snížení počtu klinických příhod. Jak jsou na tom z tohoto hlediska fibráty?

Biochemická data

Hlavní účinek fibrátů spočívá stále ve snížení koncentrace triglyceridů a zvýšení koncentrace ochranného HDL cholesterolu v krevním oběhu. Fibráty snižují hodnoty triglyceridů o 30–60 %, koncentraci HDL cholesterolu zvyšují o 10–30 %, fibráty tak zvané II. generace (fenofibrát, ciprofibrát a bezafibrát) snižují i hodnoty LDL cholesterolu o 10–15 % (tab. 1). Zvýšení koncentrace HDL cholesterolu závisí u fibrátů na hodnotě triglyceridů – u vyšších koncentrací triglyceridů zvyšují fibráty hodnoty HDL cholesterolu účinněji. Gemfibrozil, který v monoterapii uspěl relativně nejvíce, hodnotu celkového ani LDL cholesterolu příliš neovlivňuje, lépe však snižuje koncentraci triglyceridů a má výraznější účinek na zvýšení hodnot HDL cholesterolu než fibráty nové generace.

Fibráty zřejmě lépe než statiny snižují protrombogenní faktory (fibrinogen, inhibitor aktivátoru tkáňového plasminogenu a další), které mohou hrát rozhodující roli při vzniku klinických příhod – vzniku trombózy nad zranitelnými/ nestabilními aterosklerotickými pláty. Mají i protizánětlivý účinek – snižují C‑reaktivní protein i lipoproteinovou fosfolipázu.2

Ve srovnání se statiny fibráty výrazně méně snižují koncentraci aterogenního LDL cholesterolu v krvi a zároveň zvyšují homocysteinémii, další diskutovaný rizikový faktor vzniku aterosklerózy.3 Vzestup homocysteinu při podávání fibrátů lze však neutralizovat podáváním kyseliny listové.4

Náhradní klinické ukazatele

Při užívání všech u nás dostupných fibrátů, bezafibrátu, fenofibrátu i gemfibrozilu, byla prokázána regrese aterosklerózy v koronárních i karotických tepnách, i úprava endoteliální dysfunkce.5–10

Klinické příhody

Na rozdíl od statinů nedošlo v klinických studiích s fibráty k významnému poklesu kardiovaskulární ani celkové mortality. Tedy jediné, co fibrátům jako skupině stále chybí, je právě to nejdůležitější – jasný průkaz o snížení celkové mortality. Nejlépe zatím dopadla sekundárně preventivní studie VA‑HIT (Veterans Affairs High‑Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial) s podáním gemfibrozilu u mužů s koncentrací HDL cholesterolu < 1,0 mmol/l, ve které došlo k významnému poklesu fatálních a nefatálních koronárních příhod o 22 %, celková mortalita však poklesla nevýznamně.11 V sekundárně preventivní studii BIP (the Bezafibrate Infarction Prevention study)12 nedošlo k významnému poklesu celkové ani kardiovaskulární mortality. K poklesu koronárních příhod došlo pouze v podskupině pacientů s vyšší koncentrací triglyceridů (> 2,3 mmol/l).

Poslední studie, která opět nepotvrdila plošný účinek fibrátů na klinické příhody u pacientů s diabetes mellitus, byla studie FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes).13 Bylo do ní zařazeno téměř deset tisíc pacientů – diabetiků, z nichž čtyři pětiny neměly manifestní kardiovaskulární onemocnění. Došlo k poklesu hlavních sledovaných klinických příhod (nefatální infarkty myokardu a úmrtí na koronární příhody) o 11 %, což nebylo významné. K významnému poklesu došlo u druhotného sledovaného parametru – všech kardiovaskulárních příhod, které klesly také o 11 % (při jejich větším absolutním počtu byl tento pokles statisticky významný). Interpretací tohoto, ne zcela očekávaného nálezu je několik – stoupající používání statinů v obou skupinách (více ve skupině s placebem), poměrně netypickým lipidovým spektrem zařazených diabetiků (relativně nízká triglyceridémie a vysoká koncentrace ochranného HDL cholesterolu), což již bylo podrobně rozebráno výše.2 Další subanalýzy prokázaly to, co u předešlých studií – fenofibrát byl účinnější u pacientů s vyšší koncentrací triglyceridů a nižším HDL cholesterolem.

Velice zajímavým a z hlediska fibrátů poměrně novým nálezem byla významná redukce výskytu diabetických mikrovaskulárních komplikací – diabetických retinopatií; 14 byl také popsán pokles netraumatických amputací dolních končetin a snížení výskytu nefropatie (mikroalbuminurie) při podávání fenofibrátu.

Současný pohled klinických lékařů

Nejednotné interpretace studií s fibráty mají za následek i poněkud odlišný přístup jednotlivých lékařských oborů, pečujících o pacienty s rizikem vzniku či opakování kardiovaskulární příhody.

Kardiologové většinou pečují o pacienty s již manifestními formami ischemické choroby srdeční, méně často se starají o rizikové pacienty bez klinických známek ischemické choroby srdeční. Opírají se o medicínu založenou na důkazech, a proto podávají výhradně statiny a vůči fibrátům jsou spíše ostražití – zcela odmítají monoterapii a opatrně po nich sahají do kombinační terapie se statiny. K tomuto postoji je vedly výsledky zmíněných velkých randomizovaných zaslepených a kontrolovaných klinických studií, které neprokázaly účinek fibrátů na hlavní sledované kardiovaskulární příhody. Na následné subanalýzy hledí (částečně oprávněně) opatrně.

Lipidologové/preventivní kardiologové (mezi které se řadí i autor tohoto článku) se snaží snížit riziko vzniku první kardiovaskulární příhody u rizikových, ale většinou asymptomatických osob. O symptomatické jedince pečují v případě složitějších poruch metabolismu lipidů, které vyžadují méně obvyklou, často kombinační terapii. Jedním z nejdůležitějších kroků v tomto úsilí je právě optimalizace složení lipoproteinů v krevní cirkulaci. Proto spíše optimisticky hledí na dodatečná hodnocení různých podskupin pacientů v původně neúspěšných fibrátových studiích a dále tvrdí, že u některých podskupin pacientů s určitými poruchami metabolismu lipidů by fibráty mohly obstát i v monoterapii a zakládají to na patofyziologických a biochemických znalostech metabolismu lipidů. Dalším argumentem je, že u vzácných poruch metabolismu lipidů se statistických důkazů nedočkáme nikdy.

Další „cílovou“ skupinou lékařů jsou jistě diabetologové, kteří vzhledem ke spektru pacientů, o které se starají, také používají fibráty do kombinace se statiny a spolu s oftalmology se těší, jak budou moci prostřednictvím fibrátů zabraňovat mikrovaskulárním komplikacím diabetes mellitus.

Internisté a praktičtí lékaři, kteří mají daleko širší spektrum pacientů a nemohou veškerou svou pozornost věnovat trendům v hypolipidemické léčbě, spíše spoléhají na doporučení výše zmíněných skupin specialistů a žádají jasná stanoviska k léčbě těmito přípravky. Používání fibrátů je z tohoto hlediska dobrým příkladem rozdílných interpretací dat, která máme k dispozici. Bohužel jsme všichni odsouzeni k tomu, že budeme vždy léčit s určitým nevyhnutelným stupněm nejistoty, který lze zmenšit znalostí klinických studií, patofyziologických mechanismů, zkušenostmi a někdy i intuitivním uvažováním.

Co může v současnosti změnit pohled klinických lékařů?

Kromě dat z klinických studií (na populacích mimo naše kraje) a patofyziologických znalostí je také nutné si uvědomit, v jaké populaci léčíme, neboť naši pacienti jsou jejím věrným odrazem, a to především u metabolických poruch závislých na životním stylu. Jak se naše populace mění, tak se budou měnit i naši pacienti. Proto jsou velice důležité i základní znalosti stavu kardiovaskulárních rizik v naší populaci a znalost problematiky některých podskupin, které by se svou rizikovostí i počtem mohly v blízké budoucnosti stát významnou klientelou koronárních jednotek. Z hlediska užívání fibrátů se v posledním desetiletí změnila řada věcí, které by mohly vést k jejich expanzi do ambulancí řady odborníků. Uvádíme několik nejznámějších a nejvíce diskutovaných skutečností.

Naše populace stále přibývá na váze, a to především díky ukládání centrálního tuku, což má za následek vzestup výskytu rizikových faktorů tvořících takzvaný metabolický syndrom, především vyšší triglyceridémie a snížené koncentrace ochranného HDL cholesterolu. Přibývá pacientů s kombinovanou poruchou lipidů – pacienti, kteří přežili infarkt, se prakticky neliší od běžné populace v koncentraci (LDL) cholesterolu, ale liší se větším obvodem pasu, vyšší triglyceridémií a nižší koncentrací ochranného HDL cholesterolu.15

Pozornost preventivních kardiologů, ale i gynekologů, se stále více upírá na ženskou populaci. U žen před menopauzou zřejmě hrají při vzniku aterosklerózy důležitější úlohu triglyceridy a nižší ochranný HDL cholesterol a především remnantům podobné lipoproteiny.16 Po menopauze ženám vystaví účet kardiovaskulární rizikové faktory přítomné již před jejím začátkem. Ženy v absolutních číslech výskytu kardiovaskulárních onemocnění sice předstihují muže až v pokročilejším věku, snaha o prevenci těchto příhod včetně korekce poruch metabolismu lipidů by však měla začít už dříve – před menopauzou.

Stále více se kajeme, jak zanedbáváme pacienty s ischemickou chorobou dolních končetin, kteří v naprosté většině případů zemřou na infarkt myokardu. U nich opět hrají zřejmě významnější úlohu vyšší koncentrace triglyceridů a nižší koncentrace HDL cholesterolu než u pacientů s „čistou“ ischemickou chorobou srdeční.17 Hlavním rizikovým faktorem zde však stále zůstává kouření.

Které pacienty léčit fibráty a jak?

1. Jako monoterapie jsou fibráty lékem volby u pacientů s výrazně vyšší a izolovanou koncentrací triglyceridů, a to > 5–11 mmol/l,18 nereagující na dietní opatření a ohrožených vznikem pankreatitidy.

2. U pacientů s poměrem koncentrací LDL a HDL cholesterolu > 5,0 a zároveň s triglyceridémií > 2,3 mmol/l. Především u pacientů s již přítomným kardiovaskulárním onemocněním je zde jistě dobrou volbou fibrát, ale téměř vždy v kombinaci se statiny.

3. Intolerance statinů. Zde je intuitivní snahou co nejvíce snížit koncentraci LDL cholesterolu. Lze toho částečně dosáhnout použitím kombinace fibrátu se sekvestrantem žlučových kyselin (resinem) či s ezetimibem, či ve vzácných případech kombinací fibrátu s resinem i ezetimibem současně.

4. Kombinační terapie se statiny u vysoce rizikových pacientů se smíšenou poruchou lipidů – vyšší koncentrací LDL cholesterolu a současně vyšší triglyceridémií (> 4,0–4,5 mmol/l), kdy i ty nejúčinnější, avšak osamocené statiny nejsou schopny koncentraci triglyceridů účinně ovlivnit a pacienti setrvávají v takzvaném reziduálním riziku. Tato kombinace je velice vhodná právě u pacientů s centrální obezitou a/nebo metabolickým syndromem či diabetes mellitus.

5. U pacientů s diabetes mellitus a mikrovaskulárními komplikacemi. Zde však čekáme na výsledky dalších prospektivních studií.19

Jaké nežádoucí účinky očekávat? Fibráty mají minimální výskyt nežádoucích účinků. Ke vzácným patří dyspepsie, únava, bolesti hlavy, vertigo, anxieta, poruchy spánku, ztráta libida, alopecie, kožní alergie a biliární obtíže. Těžší myopatie, případně rhabdomyolýza, popsané u statinů se u fibrátů vyskytují méně často (i u statinů je jejich výskyt velice vzácný).

Z lékových interakcí je na prvním místě třeba zmínit zvýšení účinku antikoagulancií při současném užívání fibrátů. Při aplikaci fibrátů ke kumarinovým preparátům či naopak je nutné redukovat (plánovanou) dávku kumarinů zhruba o jednu třetinu a při aplikaci fibrátu jako druhého léku do týdne zkontrolovat protrombinový čas. Při současném podávání rosiglitazonu (agonisty PPARγ) a fibrátu byl popsán výrazný pokles koncentrace ochranného HDL cholesterolu. 20 Pokud k tomu dojde, je vhodnější vysadit/nahradit spíše rosiglitazon, pouze ve výjimečných případech fibrát. Do několika týdnů se většinou tento stav upraví.

Při začátku podávání fibrátů je doporučována kontrola jejich účinnosti a nežádoucích účinků v odstupu 6–8 týdnů. Při první kontrole je kromě lipidového spektra doporučována i kontrola jaterních testů (aminotransferáz) a kreatinfosfokinázy.

I při vzestupu těchto laboratorních ukazatelů, pokud nejsou jaterní testy zvýšeny na více než trojnásobek normálních hodnot a kreatinfosfokináza nad pětinásobek, není nutné léčbu ukončovat, je ale nutné pacienta pozvat na opakovanou kontrolu přibližně do čtyř týdnů.

Fibráty jsou kontraindikovány u těhotných žen, relativně kontraindikovány jsou u žen ve fertilním věku, u dětí, při těžším postižení jater a ledvin.

Jak již bylo zmíněno, dávkování je jednoduché – jedenkrát denně, denní doba není zásadní, výhodnější je podání ráno i vzhledem k možnému účinku na postprandiální lipémii.

Kombinace fibrátů se statiny je bezpečná, zásadní je poučení pacienta o nežádoucích účincích a jejich klinická i biochemická monitorace. Nejbezpečnější kombinací je fluvastatin a fenofibrát, lze ale použít i kombinace fibrátů s ostatními statiny – nejvíce zkušeností máme s fenofibrátem. 21–22 V současnosti je zkoušen nový preparát – derivát kyseliny fibrové v kombinaci se statiny.23

Závěr

Fibráty zůstávají od svého zavedení roku 1962 účinnými hypolipidemiky ke snížení triglyceridémie a zvýšení koncentrace ochranného HDL cholesterolu. Fibrátům stále chybí jasný průkaz snížení kardiovaskulární a celkové mortality.

Jejich přínos by však mohl být zásadní u určitých skupin pacientů. V posledních letech se naše populace mění a přibývá pacientů, kteří by z léčby fibráty mohli profitovat – stoupá výskyt především centrální obezity a s ní spojený výskyt kombinovaných dyslipidémií hůře ovlivnitelných monoterapií statiny. Proto v současnosti dochází k určité renesanci fibrátů v kombinační léčbě se statiny.

Perspektivní se jeví jejich možný příznivý účinek na mikrovaskulární komplikace diabetu.

LITERATURA

1. Piťha, J. Lesk a bída fibrátů. intern medicína Prax 2001; 3: 170 - 174.

2. Rosenson rs. Fenofibrate: treatment of hyperlipidemia and beyond. expert rev Cardiovasc Ther 2008; 6: 1319 - 1330.

3. Giral P, Bruckert e, Jacob N, Chapman mJ, Foglietti m, Turpin G. Homocysteine and lipid lowering agents. a comparison between atorvastatin and fenofibrate in patients with mixed hyperlipidemia. atherosclerosis 2001; 154: 421 - 427.

4. Stulc T, Melenovský V, Grauová B, kozich V, Ceska r. Folate supplementation prevents plasma homocysteine increase after fenofibrate therapy. Nutrition 2001; 17: 721 - 723.

5. Ericsson CG, Hamsten a, Nilsson J, Grip L, svane B, de Faire U. angiographic assessment of effects of bezafibrate on progression of coronary artery disease in young male postinfarction patients. Lancet 1996; 347: 849 - 853.

6. Frick mH, syvänne m, Nieminen ms, kauma H, majahalme s, Virtanen V, kesäniemi ya, Pasternack a, Taskinen mr. Prevention of the angiographic progression of coronary and vein-graft atherosclerosis by gemfibrozil after coronary bypass surgery in men with low levels of HdL cholesterol. Lopid Coronary angiography Trial (LOCaT) study Group. Circulation 1997; 96: 2137 - 2143.

7. evans m, anderson ra, Graham J, ellis Gr, morris k, davies s, Jackson sk, Lewis mJ, Frenneaux mP, rees a. Ciprofibrate therapy improves endothelial function and reduces postprandial lipemia and oxidative stress in type 2 diabetes mellitus. Circulation 2000; 101: 1773 - 1779.

8. malík J, melenovský V, Wichterle d, Šimek J, češka r, Hradec J. Fenofibrát i atorvastatin zlepšují funkci endotelu u pacientů s kombinovanou hyperlipidémií (Fenofibrate vs. atorvastatin Trial, FaT). Cor Vasa 2001; 43: 90 - 93.

9. Zhu s, su G, meng QH. inhibitory effects of micronized fenofibrate on carotid atherosclerosis in patients with essential hypertension. Clin Chem 2006; 52: 2036 - 2042.

10. effect of fenofibrate on progression of coronary-artery disease in type 2 diabetes: the diabetes atherosclerosis intervention study, a randomised study. Lancet 2001; 357: 905 - 910.

11. rubins HB, robins sJ, Collins d, Fye CL, anderson JW, elam mB, Faas FH, Linares e, schaefer eJ, schectman G, Wilt TJ, Wittes J. Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein cholesterol. Veterans affairs High-density Lipoprotein Cholesterol intervention Trial study Group. N engl J med 1999; 341: 410-418.

12. The BiP study Group. secondary prevention by raising HdL cholesterol and reducing triglycerides in patients with coronary artery disease: the Bezafibrate infarction Prevention (BiP) study. Circulation 2000; 102: 21 - 27.

13. keech a, simes rJ, Barter P, Best J, scott r, Taskinen mr, Forder P, Pillai a, davis T, Glasziou P, drury P, kesäniemi ya, sullivan d, Hunt d, Colman P, d' emden m, Whiting m, ehnholm C, Laakso m; FieLd study investigators. effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FieLd study): randomised controlled trial. Lancet 2005; 366(9500): 1849-61. erratum in: Lancet 2006 ; 368(9545): 1415. Lancet 2006 ; 368(9545): 1420.

14. keech aC, mitchell P, summanen Pa, O´day J, davis Tm, moffitt ms, Taskinen mr, simes rJ, Tse d, Williamson e, merrifield a, Laatikainen LT, d´emden mC, Crimet dC, O´Connell rL, Colman PG; FieLd study investigators. effect of fenofibrate on the need for laser treatment for diabetic retinopathy (FieLd study): a randomised controlled trial. Lancet 2007; 370: 1687 - 1697.

15. Poledne r, Pitha J, stanek V, Cifkova r, stavek P. Changes of relative importance of different risk factors for myocardial infarction over time in the Czech population. atherosclerosis supplement 2009; 10(2). abstract.

16. mcNamara Jr, shah Pk, Nakajima k, Cupples La, Wilson PW, Ordovas Jm, schaefer eJ. remnant-like particle (rLP) cholesterol is an independent cardiovascular disease risk factor in women: results from the Framingham Heart study. atherosclerosis 2001; 154: 229 - 236.

17. Levy PJ. epidemiology and pathophysiology of peripheral arterial disease. Clin Cornerstone 2002; 4: 1 - 15.

18. Vaverková H, soska V, rosolová H, Ceska r, Cífková r, Freiberger T, Piťha J, Poledne r, stulc T, Urbanová Z, Vrablík m; Czech atherosclerosis society. [Czech atherosclerosis society Guidelines for the diagnosis and treatment of dyslipidemias in adults]. Vnitr Lek 2007; 53: 181 - 7,189,191 - 3 passim.

19. Chew ey, ambrosius WT, Howard LT, Greven Cm, Johnson s, danis rP, davis md, Genuth s, domanski m; aCCOrd study Group. rationale, design, and methods of the action to Control Cardiovascular risk in diabetes eye study (aCCOrd-eye). am J Cardiol 2007; 99(12a): 103i-111i.

20. shetty C, Balasubramani m, Capps N, milles J, ramachandran s. Paradoxical HdL-C reduction during rosiglitazone and fibrate treatment. diabet med 2007; 24: 94 - 97.

21. Widimský J, Hulínský V, Balažovjech i, Lánská V. dlouhodobá léčba kombinované hyperlipidémie kombinací fluvastatinu s fenofibrátem. Vnitř Lék 1999; 45: 2120 - 2126.

22. Grundy sm, Vega GL, yuan Z, Battisti WP, Brady We, Palmisano J. effectiveness and tolerability of simvastatin plus fenofibrate for combined hyperlipidemia (the saFari trial). am J Cardiol 2005; 95: 462 - 468.

23. mohiuddin sm, Pepine CJ, kelly mT, Buttler sm, setze Cm, sleep dJ, stolzenbach JC. efficacy and safety of aBT-335 (fenofibric acid) in combination with simvastatin in patients with mixed dyslipidemia: a phase 3, randomized, controlled study. am Heart J 2009; 157: 195 - 203.

Zdroj: Medicína po promoci