Postavení imunoterapie v současné léčbě maligního melanomu

Tři roky po odsouhlasení FDA má pembrolizumab šest schválených indikací a v současné době na 400 probíhajících klinických studií. Jak ukazují i výsledky z české praxe, u dospělých pacientů s pokročilým neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem zvyšuje četnost léčebných odpovědí ve srovnání s dosavadní léčbou a prodlužuje dobu do progrese i celkové přežití. Nejnovější data byla prezentována v rámci odborného sympozia firmy MSD 7. února v Praze.

Postavení imunoterapie v léčbě metastazujícího melanomu se v přednášce Pozice imunoterapie v léčbě maligního melanomu věnoval prof. MUDr. Petr Arenberger, DrSc., MBA, FCMA, z Dermatovenerologické kliniky 3. LF UK a FNKV v Praze, podle něhož maligní melanom vzhledem ke své obrovské mutační náloži velmi dobře reaguje právě na imunoterapii. Incidence maligního melanomu celosvětově i v Evropě stále stoupá. ČR je v Evropě na devátém místě, celosvětově na dvanáctém. V posledních letech však dochází k rozevírání nůžek mezi incidencí a mortalitou, a to díky lépe fungující prevenci a screeningu, důležitou roli sehrává i farmaceutický průmysl se svými novými léky.

I v případě melanomu platí, že čím dříve může být stanovena diagnóza, tím vyšší je šance na úplné vyléčení, přičemž kurativní zákrok v časných stadiích, tedy při tloušťce tumoru do jednoho milimetru, je úspěšný z více než 90 procent. Bohužel u melanomu čtyřmilimetrová tloušťka nádoru znamená již velmi pokročilé onemocnění. U neléčených pacientů se vzdálenými metastázami se medián přežití pohybuje mezi šesti až devíti měsíci. Naději na změnu pro některé nemocné nabízí imunoterapie s novějšími léky, které prodlužují dlouhodobé přežití, zejména u pacientů, kteří přežijí první tři rizikové roky nemoci (viz schéma).

Cílená léčba vs. imunoterapie u melanomu

Cílená léčba malými molekulami proti mutaci BRAF nebo proteinům MEK je vhodná v případě rychle progredujícího onemocnění, kdy je třeba okamžitě zasáhnout. „V některých případech u dobře zvoleného pacienta je cílená léčba schopna prodloužit život podobně jako imunoterapie, ale bohužel ne u celé skupiny BRAF pozitivních pacientů, u kterých je léčba indikována. Velkým přelomem jsou však inhibitory PD‑1 (nivolumab, pembrolizumab), které ve studiích po roce sledování ukazují přežívání u více než 70 procent pacientů. To je něco, co jsme zatím neměli k dispozici, a myslím, že inhibitory PD‑1, ideálně ještě v indikovaných případech v kombinaci s inhibitory BRAF-MEK jsou schopny dále významně zlepšovat prognózu nemocných,“ uvedl prof. Arenberger.

Zatímco u cílené léčby zablokují malé molekuly v nádorové buňce onkogenní signál, v případě imunoterapie dochází k ovlivňování různých checkpoint inhibitorů. Dnešní léky dokáží blokovat inhibiční receptory nebo naopak aktivovat aktivační receptory. Blokáda CTLA‑4 (tremelimumab, ipilimumab) je jedním z klíčových negativních regulátorů adaptivní imunitní odpovědi, díky níž dochází k odblokování brzdy imunitního systému. Vedle centrální role v nastavení imunitní odpovědi je důležitá i v limitování antitumorózní odpovědi. Efekt je ale zřejmý až po několika měsících, což je jedním z důvodů, proč se někdy preferuje použití cílené léčby malými molekulami.

Rychlejších výsledků na úrovni moderní imunoterapie ale dosahuje anti‑PD‑1 blokáda, která sice nenutí imunitní systém, aby začal fungovat rychleji, ale upozorní jej na přítomnost nádorové buňky. Nejde tedy o aktivaci celého imunitního systému, ale o působení přímo na nádorové úrovni. Zatímco pro cílenou terapii je typická krátká farmakokinetika a farmakodynamika (v rozmezí hodin), u imunoterapie lze očekávat farmakokinetiku v rozmezí týdnů a farmakodynamiku v rozmezí let. Dalším rozdílem je, že zatímco cílená léčba vychází z pasivní distribuce krevním oběhem, v případě imunoterapie vyhledávají T lymfocyty označený antigen. Na rozdíl od cílené terapie, která nepracuje s paměťovými buňkami, je imunoterapie charakteristická většinou celoživotní odpovědí.

Jakou léčbu tedy použít? „Využijme toho, co víme. U cílené léčby máme relativně rychlý efekt, u imunoterapie je náběh pomalejší, ale zdá se, že její efekt je dlouhodobější, protože jsme schopni naučit imunitní buňky, aby pracovaly, a to možná už i bez kontinuálního následného farmakologického přispění,“ uvádí prof. Arenberger s tím, že optimální léčba inoperabilního metastazujícího melanomu by měla vždy vycházet z individuálního aktuálního stavu pacienta, rozsahu a typu metastáz, biologických vlastností nádoru, rizika nežádoucích účinků, opomenout nelze ani úhradu zdravotní pojišťovnou. Ideálně by měla být imunoterapie (1. pembrolizumab, nivolumab, 2. ipilimumab) nasazována ve stadiu III/IV v 1. linii léčby u BRAF-negativních mutací, ale někdy i u BRAF-pozitivních pacientů. „Hudbou budoucnosti jsou i nejrůznější kombinace, na jedné straně pembrolizumab s nivolumabem, na druhé straně jen na naší klinice máme patnáct pacientů na T‑VEC vakcíně, a nesmíme zapomenout na léčebná schémata v klinických studií s kombinací imunoterapie s inhibicí BRAF a MEK. Přesto v kombinaci s imunoterapií anti‑PD‑1 je to další krok přinejmenším ke zvýšení kvality života,“ říká prof. Arenberger a dodává, že možné jsou i zmíněné trojkombinace.

Výsledky studií KEYNOTE

Studie ukazující účinnost a bezpečnost pembrolizumabu probíhají již řadu let. Počáteční klinická studie pacientů s melanomem KEYNOTE‑001 (n = 276) pracovala s nemocnými předléčenými i nepředléčenými ipilimumabem, v případě první kohorty se začínalo na dávkách 10 mg/kg každé dva týdny. KEYNOTE‑002 (n = 540) zařadila opět pacienty předléčené ipilimumabem nebo v případě BRAF-pozitivity léčených inhibitory BRAF nebo MEK, dávkování 2 mg/kg po třech týdnech a 10 mg/kg po třech týdnech mohlo být porovnáváno s chemoterapií. Studie KEYNOTE‑006 (n = 834) zahrnovala pacienty s předchozí systémovou léčbou i nepředléčené ipilimumabem, dávky 10 mg/kg po dvou a třech týdnech, možné bylo porovnávat s ipilimumabem 4× 3 mg/kg každé tři týdny. Ve všech případech se pembrolizumab podával do progrese nebo vážné toxicity.

Jak ukazuje KEYNOTE‑006, celkové přežití (OS) se po roce u nemocných léčených pembrolizumabem pohybuje mezi 68 a 74 procenty, v případě ipilimumabu jde o 58 procent. Dlouhodobé, tedy čtyřleté přežití, které lze vyhodnotit ze studie KEYNOTE‑001, ukazuje OS u 37 procent předléčených pacientů a u 48 procent, pro něž byl pembrolizumab první léčbou. I proto prof. Arenberger doporučuje u všech indikovaných pacientů nasadit imunoterapii v první linii léčby. To potvrzuje i primářka MUDr. Ivana Krajsová, MBA, Dermatovenerologická klinika 1. LF UK a VFN Praha, podle jejíchž zkušeností pembrolizumab výrazně prodloužil dobu trvání léčebných odpovědí, dobu do progrese (PFS), prodloužil i celkové přežití a vykazoval méně závažné a méně časté nežádoucí účinky ve srovnání s chemoterapií.

Odborníci se shodují, že právě nežádoucím účinkům, které jsou u imunoterapie poněkud odlišné, je třeba věnovat pozornost. „Vzhledem k tomu, že léčíme pacienta, který by bez léčby onemocnění záhy podlehl, myslím, že si nežádoucí účinky můžeme dovolit,“ poznamenal prof. Arenberger s tím, že k nejčastěji pozorovaným u pembrolizumabu patří hypotyroidismus, hypertyroidismus a kolitida, u ipilimumabu kolitida, hypertyroidismus a hypofyzitida. Nežádoucí účinky stupně 3–5 se vyskytly u 10,1 procenta pacientů léčených pembrolizumabem každé dva/tři týdny vs. 19,9 procenta pacientů léčených ipilimumabem. V důsledku nežádoucích příhod ukončilo léčbu pembrolizumabem 6,9 procenta pacientů oproti 9,4 procenta pacientů léčených ipilimumabem. Většina z běžných nežádoucích účinků hlášených u obou přípravků byla stupně 1 nebo 2. Jak se přítomní shodli, i PD‑1 protilátky mají řadu nežádoucích účinků, potěšující však je, že vykazují výrazně nižší toxicitu než anti‑CTLA‑4 protilátky.

České zkušenosti při léčbě metastazujícího melanomu

Primářka Krajsová shrnula zkušenosti s léčbou pembrolizumabem v České republice, kde podmínkou pro zařazení do českého programu bylo předchozí selhání při terapii ipilimumabem, případně inhibitory BRAF, což znamenalo skupinu již velmi předléčených pacientů. Pembrolizumab byl podáván v dávce 2 mg/kg každé tři týdny, léčba byla na začátku programu v roce 2015 plánována na dva roky a postupně byla prodloužena, takže nyní dobíhá její třetí rok.

V MOÚ Brno bylo do programu zařazeno sedm pacientů, dva s očním melanomem. Čtyři pacienti zemřeli (včetně obou s očním melanomem) a tři v současné době žijí. V ostravské FN byli léčeni tři pacienti, dva s kožním melanomem a jeden s vulvárním melanomem. Jeden pacient zemřel velmi brzy po zahájení léčby, druhý po 24 aplikacích, kdy sice nejprve došlo ke stabilizaci, avšak následovala generalizace. Léčba třetího pacienta byla po roce ukončena na vlastní žádost pro nežádoucí účinky, ale dosud žije bez známek onemocnění.

Na Dermatovenerologické klinice VFN v Praze bylo do programu zařazeno 18 pacientů (41–82 let), převažovaly kožní melanomy, ale šlo i o pacienty se slizničním či očním melanomem nebo s melanomem metastazujícím bez primárního nádoru. Všichni pacienti byli ve stadiu IV, převážně M1c, těžce předléčení chemoterapií a následně ipilimumabem (15 pacientů mělo za sebou tři linie léčby, a tři pacienti dokonce linie čtyři). Medián podaných dávek dosáhl osm (2–50), přičemž nejlépe léčení pacienti je dostávali v rozmezí 24–35 měsíců a všichni dosud žijí v kompletní remisi onemocnění. V jednom případě byla po 24 měsících pro lokální recidivu onemocnění léčba ukončena a po chirurgickém zákroku pacient stále žije. Jedenáct pacientů přežívalo déle než šest měsíců (9–36 měsíců) a sedm pacientů tři až šest měsíců.

„První zhodnocení našich zkušeností s pembrolizumbem jsme prezentovali v roce 2016 na Brněnských onkologických dnech, kdy u jedenácti pacientů došlo k progresi onemocnění, osm z nich zemřelo a tři byli stabilizováni. Jeden pacient měl částečnou remisi, která trvala 42 týdnů, a tři měli kompletní remisi – ta u všech nastala velmi rychle, dva až tři měsíce po zahájení léčby,“ uvedla prim. Krajsová s tím, že všichni pacienti, kteří v roce 2016 na léčbu odpovídali, žijí i nyní, v únoru 2018.

„Na naší klinice máme zkušenosti se 35 pacienty léčenými pembrolizumabem, začínali jsme před několika lety se 17 nemocnými a z nich máme stále dva v kompletní remisi, tři s částečnou odpovědí, dva ve stabilizaci, čtyři pacienti progredovali a sedm jich během 2,5 roku trvání tohoto specifického léčebného programu zemřelo. Jsou to ale stále velmi hezká čísla,“ zhodnotil dosavadní zkušenosti prof. Arenberger.

Výsledky z praxe podle MUDr. Krajsové potvrzují závěry studie KEYNOTE‑006, podle níž u téměř 90 procent pacientů, u kterých byla léčba ukončena po dosažení kompletní remise, remise přetrvávala i po další dva roky. „Zkušenosti ukazují, že pembrolizumab je schopen vyvolávat dlouhodobé kompletní remise s nízkou incidencí relapsu. Pokud pacient na léčbu odpoví, má značnou šanci na dlouhodobé přetrvávání léčebné odpovědi,“ shrnula a upozornila, že i u anti‑PD‑1 protilátek je třeba myslet na možnost atypických léčebných odpovědí a pseudoprogrese, i když nejsou tak časté jako např. u ipilimumabu. Za časnou pseudoprogresi lze považovat zvětšení nádoru o více než 25 procent ve 12. týdnu léčby, za pozdní progresi po 12. týdnu bez potvrzení zvětšení při následném vyšetření.

Problémy dnešní onkologie

O současné situaci v organizaci české onkologie informovala v přednášce Péče o onkologické pacienty v komplexních onkologických centrech, vize pro rok 2018 prim. MUDr. Katarína Petráková, Ph.D., MOÚ Brno. Základem současné koncepce je síť komplexních onkologických center (KOC), která však vzhledem k obrovské zátěži musejí intenzivně spolupracovat s regionálními pracovišti. Zvyšuje se totiž zátěž v oblasti dispenzární péče, zvládání nežádoucích účinků, paliativní péče a vyšší nároky jsou i co do záchytu onkologických onemocnění.

Za zásadní problém současné onkologie označila prim. Petráková rostoucí prevalenci onkologických onemocnění – zhruba o pět procent ročně, s čímž souvisí fakt, že v centrech narůstá počet pacientů žijících s nádorovým onemocněním. Nejde však jen o ty léčené, ale i o ty, kteří byli díky screeningu a účinnější léčbě vyléčeni. Řešit je třeba i rostoucí počet nejen sekundárních, ale i následných malignit. S tím souvisí i nutnost definovat činnost multioborových týmů a zabývat se otázkou financí souvisejících s centrovou léčbou.

Nůžky mezi incidencí a mortalitou se naštěstí rozevírají a jsou již některé diagnózy, u nichž incidence začala klesat, např. kolorektální karcinom nebo karcinom ledvin. Avšak u melanomu, karcinomu prsu nebo prostaty incidence stále roste. Odhadovaná prevalence na rok 2018 např. u karcinomu prsu je 91 468 případů, u karcinomu prostaty 66 452 a u melanomu 30 455 nemocných.

Hlavním cílem Národního onkologického programu je proto snižování incidence a mortality nádorových onemocnění, prodloužení a zlepšení kvality života nemocných a racionalizace plánování nákladů na onkologickou diagnostiku a léčbu. Prim. Petráková vysvětlila postavení KOC v rámci regionálních onkologických skupin a specializovaných onkologických skupin s tím, že podstatné je, aby byla správná léčba správnému pacientovi poskytnuta ve správný čas a na správném místě.

Jak se všichni přednášející shodli, pembrolizumab nabízí novou léčbu u dospělých pacientů s pokročilým neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem. Má vysokou dlouhodobou účinnost v 1. linii léčby, kdy je medián sledování dnes 43 měsíců. „Ukázalo se, že imunoterapie ani-PD-1 je účinnější než ipilimumabem, 91 procent pacientů po dvou letech léčby pembrolizumabem je bez známek progrese (medián sledování 9,7 měsíce). Navíc je účinný i po selhání chemoterapie, ipilimumabu a inhibitorů BRAF a vykazuje nižší četnost nežádoucích účinků souvisejících s léčbou v porovnání s ipilimumabem,“ shrnul prof. Arenberger. To potvrzuje i prim. Krajsová, jejíž zkušenosti z praxe ukazují, že pembrolizumab zvyšuje četnost léčebných odpovědí ve srovnání s chemoterapií i ipilimumabem, prodlužuje dobu do progrese i celkové přežití. Má zvládnutelnou toxicitu a do budoucna je vhodným lékem pro kombinovanou léčbu např. s T‑VEC vakcínou nebo ipilimumabem.

MĚLI BYSTE VĚDĚT…

Pembrolizumab

Pembrolizumab je humanizovaná monoklonální protilátka IgG4k s vysokou afinitou k receptorům PD‑1, která blokuje jejich interakci s ligandy PD‑L1 a PD‑L2. Tím, že zablokuje receptor PD‑1, brání vzniku inhibičního komplexu, čímž podporuje protinádorovou imunitní reakci v mikroprostředí nádoru. I proto je působení rychlejší a intenzivnější než v případě anti‑CTLA‑4 protilátek.

Zdroj: MT