Přeskočit na obsah

Postavení přímých orálních antikoagulancií v léčbě žilní trombózy (up to date 2018)

SOUHRN

Léčbu nemocných s tromboembolickou nemocí – s žilní trombózou a/nebo s plicní embolií – je nutno zahájit neodkladně, a sice buď heparinem nefrakcionovaným nebo frakcionovaným (případně fondaparinuxem), nebo přímými orálními antikoagulancii. Pro nemocné bez známého maligního onemocnění je následná dlouhodobá léčba realizována buď dabigatranem a edoxabanem (po minimální době 5 dnů aplikace nízkomolekulárního heparinu), nebo pokračováním orální monoterapie apixabanem nebo rivaroxabanem, přičemž tyto léky by měly být preferovány proti warfarinu. Nízkomolekulární hepariny jsou dosud lékem volby u onkologicky nemocných. Při nutnosti extenze antikoagulační léčby nad základní dobu tří měsíců je možno užít všechna orální antikoagulancia, při vysokém riziku krvácení sulodexid. Kompresní terapie je považována za symptomatickou léčbu sloužící k úlevě od bolesti, její význam pro prevenci potrombotického syndromu je nejasný.

Klíčová slova: léčba žilní trombózy, strategie léčby, přímá orální antikoagulancia, apixaban, edoxaban, rivaroxaban, dabigatran, extenze léčby

 

SUMMARY

Venous thromboembolic event (VTE) treatment should begin immediately with heparin, low‑molecular‑weight heparin (LMWH), fondaparinux, or the direct oral anticoagulants (DOAC). For patients with VTE and no cancer, long‑term treatment with dabigatran or edoxaban (after minimum 5 days of LMWH treatment) is appropriate or with apixaban or rivaroxaban as monotherapy since the beginning. All DOAC are recommended over the vitamin K antagonists (VKA). LMWH is recommended for the long‑term treatment of VTE in patients with cancer. For extended anticoagulation, the DOACs (dabigatran, edoxaban, apixaban and rivaroxaban) and the VKA antagonists are main options, sulodexide has to be used only in patients with high risk of bleeding. Compression stockings are no longer recommended for the prevention of PTS in patients with acute DVT but may be beneficial symptomatically.

Key words: deep vein thrombosis treatment, direct oral anticoagulants, apixaban, edoxaban, rivaroxaban, dabigatran, extended therapy

 

Úvod

Tromboembolická nemoc (TEN) zahrnující plicní embolii (PE) a hlubokou žilní trombózu (HŽT) je stále běžně se vyskytující chorobou (s roční incidencí 1–2 případy na 1 000 obyvatel). Nahlížet na ni musíme i v současné éře s respektem, neboť jde stále o potenciálně fatální onemocnění. Kromě této hrozby zanechává u části pacientů dlouhodobé následky v podobě potrombotického syndromu na končetinách (PTS) nebo chronické tromboembolické plicní hypertenze (chronic thromboembolic pulmonary hypertension, CTEPH). Stavy žilní trombózy a embolizace navíc mohou recidivovat, i proto mluvíme o tromboembolické nemoci jako o dlouhodobém zdravotním problému, zejména při trvajících rizicích recidivy.

 

Strategie léčby nemocných s žilní trombózou (a s plicní embolií)

Léčba hluboké žilní trombózy, případně rozsáhlé trombózy povrchových žil s rizikem přestupu do hlubokého systému, má být zahájena vždy při zjištění proximální HŽT (nebo hrozícího rizika přestupu z velké safény), symptomatické distální (bércové) flebotrombózy, symptomatické trombózy žil horní končetiny a plicní embolie (PE). U subsegmentální PE objevené „náhodně“ existuje doporučení léčit pouze nemocné v přítomnosti rizika rekurence (tedy např. u onkologických stavů), případně při snížené kardiorespirační rezervě pacienta. V podstatě ale náhodný CT nález plicní embolie nebývá shledán „u jinak zdravého nemocného“ (důvodem, proč provádíme vyšetření výpočetní tomografií [CT] hrudníku, je buď onkologický staging, nebo pátrání po příčině zhoršení dušnosti apod.), tudíž léčíme antikoagulačně i většinu těchto menších plicních embolizací i u sporně symptomatických, resp. asymptomatických nemocných.

Již ve chvíli, kdy lze s vysokou pravděpodobností přítomnost venózního tromboembolismu předpokládat, má být zahájena antikoagulační léčba (nejběžněji podáním jedné terapeutické dávky LMWH), a to ještě před verifikací diagnózy pomocí zobrazovacích metod. U naprosté většiny nemocných vystačíme i v dalším průběhu léčebně s antikoagulancii, jen u části nemocných s hemodynamicky destabilizující PE (tzv. „high risk“ plicní embolií) zvažujeme podání systémové trombolýzy a u nemocných s ileofemorální trombózou při nízkém riziku krvácení pak katétrem řízenou lokální trombolýzu, případně spojenou s metodami farmakomechanického rozrušení trombu (a následného řešení ev. odhalené žilní stenózy), nebo vzácně při kontraindikaci antikoagulační léčby zavádíme kavální filtr. Vzácnými postupy jsou chirurgická léčba nebo endovaskulární farmakomechanická disoluce tromboembolů u PE.1,2

 

Trombolytická léčba žilní trombózy benefitem pro správně indikované nemocné

Doporučené postupy ACCP (American College of Chest Physicians) z roku 2012 i 2016 se shodují v tom, že nemocné je nutno léčit především antikoagulancii a současně je potřeba vyčlenit optimální kandidáty pro podání katétrem řízené trombolýzy, často spojené s farmakomechanickou disolucí a s doplněním řešení nálezu zúžené ilické žíly stentingem. Největší přínos mají z této katétrem vedené léčby nemocní s vysokou, ileofemorální trombózou, se symptomy ne staršími více než 14 dnů, při celkově dobrém funkčním statusu, s předpokládanou životní prognózou delší než jeden rok a při nízkém riziku krvácení. Metoda tedy má své jasné opodstatnění spočívající zejména v maximálně účinné rekanalizaci postižených žil, ale oproti předchozím létům je možno pozorovat jistý druh opatrnosti a velmi pečlivé hodnocení poměru jejího přínosu a rizika. Přínosem úspěšné léčby je zábrana vzniku posttrombotického syndromu lepší rekanalizací žil oproti léčbě konzervativní.3

 

Konvenční („konzervativní“) léčba žilní trombózy a plicní embolie

Po desetiletí spočívalo základní schéma této léčby v překryvu parenterálně podávaného nízkomolekulárního heparinu s orálním antagonistou vitaminu K, v České republice výlučně s warfarinem. Tento postup má však své známé limitace spočívající zejména v obtížích při nastavení optimální léčby warfarinem, a to z několika důvodů: neznalost genotypu nemocného vede k úvodnímu tápání v hledání optimální dávky, s tím je spojena nutnost časté monitorace účinnosti léčby, následně pak čelíme kolísání intenzity této léčby kvůli interakcím s jinými léky a díky měnícímu se obsahu vitaminu K v potravě nemocných. Tyto obtíže jsou problematické zejména v prvním měsíci podávání warfarinu, což v rámci preventivního podávání – např. u zjištěné fibrilace síní – není neúměrná komplikace v porovnání se situací, kdy žilní trombóza nebo plicní embolie je přítomna a má být léčena v začátku co nejintenzivněji. Tedy obtíže při vytitrování dávky v úvodu warfarinizace a následné udržení koncentrace v optimálním terapeutickém rozmezí hodnot mezinárodního normalizovaného poměru (international normalized ratio, INR), navíc při úzkém terapeutickém oknu, jsou jasnými nevýhodami léčby warfarinem. Z mnoha studií se také dozvídáme, že nemocní mají parametr TTR (time in therapeutic range, hranice terapeutického rozmezí) kolem 60 %, že se tedy jejich hodnoty při každém stanovení INR zdaleka nenacházejí v terapeutickém rozmezí 2–3.

Již před více než 10 lety byla registrována první nová orální antikoagulancia (novel oral anticoagulants, NOAC) s cílem zjednodušení dlouhodobé antikoagulační medikace. Vzhledem k tomu, že každé z nich působí přímo na jediný faktor koagulační kaskády, bývají také označována jako DOAC – tedy „direct oral anti‑coagulants“, přímá orální antikoagulancia. Pro všechna z nich máme řadu dat z registračních studií, ale i z některých registrů, a sice jak pro léčbu akutní fáze žilní trombózy a/nebo hemodynamicky stabilní plicní embolie, tak pro jejich užití v sekundární, dlouhodobé prevenci TEN (pouze pro edoxaban existují data o maximálně jednoročním podávání). Všechna NOAC shodně prokázala non‑in­fe­rio­ri­tu ve smyslu prevence rekurence při větší bezpečnosti léčby (obr. 1). Dosud však nemáme dostatek dat o tom, jaká je míra rekanalizace žil po jejich podávání, zda je disoluce trombů proti warfarinizaci větší, nebo srovnatelná.

 

V České republice jsou v současnosti registrovány tři „xabany“ – léky antagonizující aktivovaný faktor Xa: prvním registrovaným přípravkem v této indikaci byl rivaroxaban, již delší dobu je registrován také apixaban a nově i edoxaban. Dabigatran etexilát je jediným antagonistou trombinu a také jediným z této skupiny tzv. léků NOAC nebo DOAC, který má již registrováno i své antidotum – monoklonální protilátku idarucizumab.

Léky se liší v režimu podávání, případně v nutnosti kombinace s aplikací nízkomolekulárního heparinu (low‑molecular­‑­weight heparin, LMWH) (podle designu jejich původních, registračních studií). Některá jsou určena k přímé léčbě diagnostikované flebotrombózy (a tzv. low risk – nízkorizikové – plicní embolie) – k monoterapii: jde o apixaban a rivaroxaban. Některá podáváme až sekvenčně – po úvodní, minimálně pětidenní aplikaci některého z heparinů: jde o dabigatran a edoxaban.

Rozlišujeme periody léčby tromboembolické nemoci (TEN): akutní fázi (prvních 7 dní), dlouhodobou léčbu (7 dní až 3 měsíce) a léčbu extendovanou (3 měsíce až tzv. neomezeně).

Výhody léčby novými léky jsou zřejmé: není potřeba rutinní monitorace koagulačními testy, podávají se ve fixních dávkách (většinou existuje dávka základní a snížená), mají rychlý nástup účinku a kratší poločas (umožňující flexibilitu při mnoha zákrocích a operacích). Významné může být i zlepšení kvality života nemocných, další rozšíření počtu nemocných pro ambulantní režim, také umožnění kvalitní léčby těm, kteří mají složitý přístup k pracovištím pro vedení antikoagulační medikace („trombocentra“), případně pro nemocné s komedikací a s rizikem interakcí, případně pro nemocné, kteří jsou k léčbě warfarinem rezistentní.

K ověření účinnosti a bezpečnosti NOAC v léčbě žilní trombózy kromě registračních studií s jednotlivými léky máme už dnes i řadu metaanalýz: např. Gomez‑Outes publikoval souhrn z 10 studií s 35 029 nemocnými, kdy rekurence příhod při podávání NOAC srovnatelná s rekurencí při konvenční léčbě, ovšem léčba NOAC přinesla méně velkých a fatálních krvácení, přičemž se v následné metaanalýze ještě zjistilo snížení celkové mortality při léčbě NOAC.4,5

 

Možnosti individualizace léčby hluboké žilní trombózy (a plicní embolie)

Vzhledem k množství orálních antikoagulancií se dostáváme do situace, kdy můžeme konkrétnímu nemocnému vybrat lék „na míru“. Při volbě určitého přípravku se lékař většinou řídí vlastní zkušeností s určitým lékem (přeneseným případně i z podávání v další základní indikaci, kterou je nevalvulární fibrilace síní), nicméně optimálním přístupem by měla být individualizace léčby na podkladě znalostí farmakologických vlastností jednotlivých přípravků, případně výsledků bezpečnosti v jednotlivých studiích (protože v rámci účinnosti prokázaly shodně non‑inferioritu) (tab. 1).


Ani v budoucnu nelze očekávat přímá porovnání jednotlivých léků ze skupiny NOAC, stejně jako nebyly nikdy porovnány nízkomolekulární hepariny mezi sebou. Samostatně nutno posuzovat těhotné a kojící ženy, stejně tak děti, kde nová antikoagulancia dosud nejsou pro bezpečné použití dostatečně prověřena.

Rozhodnutí o tom, které z orálních antikoagulancií lékař vybere pro léčbu TEN, závisí zejména na:

 

 

  • charakteristice pacienta a na jeho komorbiditách (zejména na případném omezení renálních funkcí),

 

 

 

  • pacientových preferencích (pokud je poučen – z veřejně dostupných medicínských portálů nebo lékařem samým),

 

 

 

  • výši rizika krvácení daného pacienta.

 

Na které subpopulace nemocných brát zejména ohled a která NOAC u nich preferovat?

 

Nemocní s chronickou renální insuficiencí

Na rozdíl od warfarinu jsou všechna NOAC do jisté míry renálně vylučována. Proto je nutno na možnost kumulace účinné látky myslet a renální funkce pravidelně kontrolovat (minimálně 1–2× ročně), zejména u starších osob. Ze základních registračních studií byli nemocní s clearance kreatininu [CrCl] < 30 ml/min z tohoto důvodu vyloučeni (u apixabanu s CrCl < 25 ml/min). Řešením léčby nemocných s pokročilou renální insuficiencí je používání redukovaných dávek, nicméně ty nebyly ve studiích akutní fáze žilního tromboembolismu u rivaroxabanu, dabigatranu a apixabanu studovány. Byly užity pouze při podávání edoxabanu ve studii HOKUSAI‑VTE, kde nemocní s ClCr 30–50 ml/min dostávali redukovanou dávku 30 mg denně již od začátku akutní fáze, případně k ní dospěli v průběhu studie. Při volbě základní nebo redukované dávky se řídíme SPC (souhrnem údajů o přípravku) daných přípravků.

 

Nemocní s maligním onemocněním

Tito pacienti běžně tvoří až 20 % všech nemocných s žilním tromboembolismem. Riziko vzniku TEN je u nich 4× vyšší než u obecné populace, ale zvýšeno je i riziko krvácení při léčbě. Dosavadní základní doporučenou léčbou pro tyto nemocné je šestiměsíční podávání LMWH v terapeutické dávce (snížení rizika recidivy TEN o 50 % oproti léčbě warfarinem). Zatím nemáme dostatek zkušeností s NOAC u těchto nemocných, i když řada studií v této populaci pacientů probíhá (CANVAS Trial, CAP study a další). V registračních studiích jich bylo zařazeno pouze malé procento. Snad nejvíce dat zatím máme k dispozici z analýz studií s rivaroxabanem, kde bylo léčeno 655 nemocných s aktivní malignitou a 469 nemocných s anamnézou prodělaného onkologického stavu. Incidence rekurence a klinicky významného krvácení byla numericky nižší při léčbě rivaroxabanem, u velkých krvácení šlo o signifikantně nižší počet. Ani dle registru Xalia se při léčbě rivaroxabanem nevyskytlo více velkých krvácení, rekurencí nebo úmrtí proti ostatním typům antikoagulační léčby. Obdobná data jsou k dispozici u apixabanu – 3,1 % z randomizovaných 5 395 pacientů mělo aktivní onkologické onemocnění a rekurence i krvácení byly u nich numericky méně vyjádřeny. Jedná se však o nízké počty příhod. Proto současná doporučení onkologů stále preferují pro dlouhodobou léčbu LMWH.6 Recentně publikovaná studie s edoxabanem HOKUSAI‑VTE Cancer prokázala sice non‑inferioritu této léčby oproti dalteparinu, nicméně její podávání bylo spojeno s vyšším výskytem velkých krvácení (6,9 % vs. 4 %).7

 

Nemocní s nízkou nebo s vysokou hmotností

Tito nemocní (zejména s hmotností méně než 50 kg a více než 120 kg) nebyli ze studií vyloučeni, proto i jim podáváme standardní dávky. Subanalýza ze studií EINSTEIN ukázala, že účinnost léčby i riziko krvácení je ve všech kategoriích hmotnosti konzistentní a podobné výsledky byly zjištěny pro apixaban a pro účinnost i u dabigatranu. Avšak vzhledem k tomu, že nestanovujeme koncentraci NOAC, si nejsme zcela jisti, že u těchto nemocných je obvyklá plná dávka dostatečná, resp. zda u astenických jedinců není příliš vysoká.

Vliv současné medikace při léčbě orálními antikoagulancii nekomplikuje situaci zásadně, jako je tomu u warfarinu. Několik interakcí bychom si ale pamatovat měli. Apixaban, rivaroxaban a dabigatran jsou substráty P‑glykoproteinu a apixaban spolu s rivaroxabanem jsou i substráty cytochromu P450 3A4. Proto je lépe se vyhnout, pokud je to možné, současnému podávání např. amiodaronu a dronedaronu, verapamilu (zejména u dabigatranu a edoxabanu), dále klaritromycinu a erytromycinu, ritonaviru (u rivaroxabanu) a také konazolům (itrakonazolu, ketokonazolu, vorikonazolu). Tyto vyjmenované léky mohou zvýšit účinnost NOAC. Naopak rifampicin účinnost léčby redukuje, stejně jako karbamazepin, fenobarbital, fenytoin nebo třezalka tečkovaná. Stejně jako je tomu u jiných antitrombotik, i u NOAC může souběžná častá léčba např. acetylsalicylovou kyselinou (ASA) nebo tienopyridiny zvýšit riziko krvácení. Ze subanalýzy sdružených dat ze studií EINSTEIN plyne, že současnou léčbu ASA nebo nesteroidními antirevmatiky (NSA) během studie mělo až 20 % léčených a riziko významných krvácení se tím zdvojnásobilo jak ve skupině léčené rivaroxabanem, tak ve větvi s léčbou enoxaparinem/warfarinem.

 

Staří nemocní

Tito nemocní jsou nejběžnější kategorií, protože riziko TEN exponenciálně roste s věkem. Problematické je to, že tito pacienti mají nejvíce komorbidit, tím i množství souběžně podávaných léků, často mají vzhledem k věku i omezení renálních funkcí a také i v důsledku věku vyšší riziko krvácení. U starých pacientů bývá nutno počítat s prodloužením poločasu působení všech léků. Nicméně při separátním vyhodnocení těchto nemocných léčených jak rivaroxabanem, tak dabigatranem, apixabanem nebo edoxabanem se nezdá, že by byl ve studiích rozdíl v účinnosti a v bezpečnosti proti mladším pacientům.8–12

 

Ambulantní léčba žilních trombóz – s NOAC snadná, ale na co nezapomínat

Již od zavedení léčby nízkomolekulárními hepariny jsme zvyklí léčit minimálně polovinu všech nemocných ambulantně. Po akceptaci tohoto se vynořila i úvaha, zda smíme ambulantně léčit i menší plicní embolie. Nyní pacienty s těmito nízkorizikovými PE minimálně propouštíme z hospitalizace domů mnohem dříve, než jak tomu bylo kdysi.13,14

Ambulantní typ léčby byl významně podpořen i příchodem nových perorálních antikoagulancií. Nesmíme ovšem zapomínat, že ambulantní léčba neznamená jen předpis léku. Dříve jsme nemocného kontrolovali častěji, i s ohledem na ladění intenzity warfarinizace. U pacientů léčených NOAC oproti této skupině nebo oproti krátce hospitalizovaným často nebývá provedeno základní vyšetření ve smyslu laboratorního screeningu eventuálních přidružených nemocí (minimálně nutné stanovení koncentrace kreatininu, hodnoty jaterních enzymů, protrombinového času a krevního obrazu), fyzikální vyšetření se omezuje na končetiny a stejně tak se neřídíme v celkovém vyšetření, jak by bylo správné, rodinnou anamnézou a neprovedeme vždy další vyšetření v rámci adekvátního onkologického screeningu (který je sice v gesci praktických lékařů, ale mnoho jedinců se ho nezúčastňuje).

Nutno je také vyčlenit nemocné, kteří naopak k ambulantní léčbě vhodní nejsou – jde o nemocné s masivní žilní trombózou (a s hemodynamicky destabilizující PE), dále o ty, u nichž je vážné podezření na paraneoplastickou etiologii, a také o pacienty s vyšším rizikem vzniku krvácení (staří a polymorbidní) nebo o nemocné s nedostatečnou adherencí k léčbě.

Lékař musí mít i dostatek času na vysvětlení principů a rizik antikoagulační léčby a naplánovat kontrolu v odstupu několika dnů. V případě podávání NOAC je velmi důležité poučit pacienta o nutnosti dodržení dávkovacího režimu a udržení dobré compliance s léčbou nejen v akutní fázi. Nemocný nesmí nabýt dojmu, že s ústupem otoku nebo bolesti je choroba vyléčena.

 

Edoxaban – nový xaban na scéně

V loňském roce se v České republice objevil další z rodiny „xabanů“ – edoxaban. Přípravek byl původně vyvinut farmaceutickou společností Daiichi Sankyo. Na základě studií fáze III klinického hodnocení (ENGAGE AF‑TIMI 48 a HOKUSAI­‑­VTE) byl edoxaban schválen k zavedení do praxe ve dvou základních indikacích, tedy v prevenci iktu a systémové embolizace u nevalvulární fibrilace síní a v léčbě žilní trombózy a plicní embolie.

Edoxaban je přímým inhibitorem faktoru Xa. K nástupu účinku dochází do jedné hodiny, maximální působení je patrné po 1–2 hodinách od užití, poločas plazmatické eliminace činí 10–14 hodin. Vylučován je jak střevem, tak renálně (přibližně 50 %). Kvůli eliminaci prostou glomerulární filtrací je nutná redukce dávky u renální insuficience. Edoxaban v základní dávce 60 mg je podáván jednou denně, v redukované dávce 30 mg při snížené renální funkci (CrCl 30–50 ml/min, pokud je tělesná hmotnost < 60 kg nebo pacient užívá některý inhibitor P‑glykoproteinu).15

Nejrozsáhlejší studií léčby žilní trombózy a plicní embolie v rámci posuzování účinnosti v rámci zkoušení všech NOAC byla studie HOKUSAI‑VTE s edoxabanem. V kohortě studijních pacientů bylo sledováno celkem 8 292 nemocných, z toho 3 319 zařazených pro PE. Studie porovnávala přínos léčby edoxabanem po minimální pětidenní aplikaci LMWH proti konvenční léčbě spočívající v podání LMWH/warfarinu. Primárním ukazatelem účinnosti byla rekurence složeného ukazatele: rekurence žilní tromboembolie a souvisejícího úmrtí. Nemocní byli léčeni minimálně po dobu tří měsíců a maximálně 12 měsíců, po celý rok bylo léčeno poměrně vysoké procento – 40 % – všech nemocných. Edoxaban se ukázal být non‑inferiorní ke standardní léčbě (poměr rizik, hazard ratio [HR] pro edoxaban vs. warfarin 0,89, 95% confidence interval, interval spolehlivosti [CI] 0,70–1,13; p = 0,001 pro non‑inferio­ri­tu), přičemž edoxaban byl bezpečnější (primárním bezpečnostním ukazatelem bylo velké nebo klinicky významné krvácení (HR pro edoxaban vs. warfarin 0,81, 95% CI 0,71–0,94, p = 0,004 pro superioritu). Obdobná data byla získána pro sledování klinicky významných krvácení a výskytu jakéhokoli krvácení. Zajímavé je, že do studie mohli být zařazeni i nemocní s plicní embolií a s průkazem dysfunkce pravé komory, tedy s tzv. intermediate‑risk PE. U těchto nemocných s hodnotou NT‑proBNP (N‑terminální fragment natriuretického peptidu typu B) vyšší než 500 pg/ml (přibližně šlo o 28 % nemocných ze všech s PE, tedy 454 nemocných randomizovaných k podávání edoxabanu a 484 k warfarinu), byl primární ukazatel účinnosti redukován z 6,2 % ve warfarinové větvi na 3,3 % ve větvi edoxabanové (HR 0,52; 95% CI 0,28–0,98). Redukovaná dávka edoxabanu (30 mg), podávaná u 17 % léčených, se ukázala být účinnou (potvrzení non‑inferiority) i bezpečnou (potvrzení superiority), a to u nemocných s renální nedostatečností a s nízkou tělesnou hmotností. K rekurenci příhody došlo u 3 % pacientů ze skupiny edoxabanu a u 4,2 % ze skupiny warfarinu (HR 0,73, 95% CI 0,42–1,26).12

 

Délka antikoagulační medikace – rozhodující faktory pro její vymezení

Riziko recidivy po jednom roce uplynuvším od akutního stavu bylo dříve uváděno až ve výši 10 %. Nyní se ale zdá, opět z výsledků studií s NOAC, že jednoroční riziko recidivy při moderní léčbě klesá (činilo 2–4 %). Otázkou je, zda toto nízké číslo není „zaviněno“ výběrem méně rizikových nemocných do studií. S každou rekurencí narůstá riziko vzniku dlouhodobých komplikací – jak potrombotického stavu v postižené končetině, tak zejména invalidizující, byť v současnosti chirurgicky léčitelné chronické plicní tromboembolické hypertenze (CTEPH).

Nejsilnějším klinickým prediktorem rekurence je okolnost vzniku akutní příhody, tedy rozlišení tromboembolických příhod sekundárních (provokovaných) a primárních (idiopatických). Při úvaze o délce nutné sekundární profylaxe trombózy se řídíme také stupněm rekanalizace žíly (tedy mírou reziduální trombózy zjištěné pomocí kontrolní duplexní ultrasonografie), případně echokardiografickým zjištěním přítomnosti plicní hypertenze, dále koncentrací D‑dimerů stanovenou po vysazení antikoagulační medikace (se složitou situací zvážení znovuzahájení antikoagulační léčby v případě jejího pozitivního přínosu). Další faktory prodloužení antikoagulační léčby představují především významná obezita, počet již prodělaných příhod v životě pacienta, mužské pohlaví a snížená kardiopulmonální rezerva. Důležitým faktorem je hereditární trombofilie a její typ. Klinické faktory rekurence jsou shrnuty v tabulce 2.

Již při zahájení léčby akutní fáze nemoci, nejpozději však ve třetím měsíci terapie, by měl lékař mít jasnou představu o tom, kdy plánuje léčbu ukončit, případně zda je zřejmá indikace léčby extendované.

Minimální dobou antikoagulační léčby jsou tři měsíce. Takto relativně krátce léčíme zejména v situaci sekundární trombózy se známým vyvolávajícím faktorem, pokud jeho působení pominulo (operace, úraz apod.), a také u distálních (bércových) trombóz.

Delší antikoagulační léčba (6–12 měsíců) je doporučena u idiopatických flebotrombóz, u recidiv TEN, při trvání vyvolávajícího faktoru příhod, u komplikovaného průběhu (rozsáhlá flebotrombóza, komplikace symptomatickou plicní embolizací), u trombofilních stavů s menším rizikem rekurence (nejčastěji při heterozygotní mutaci f. V nebo II, případně při jejich kombinaci).

Antikoagulační léčbu dlouhodobou a neohraničenou (> 12 měsíců) indikujeme v přítomnosti opakovaných recidiv TEN, vážných hereditárních nebo získaných trombofilních stavů (např. při de­fi­cien­ci antikoagulačních proteinů, při pozitivitě lupus antikoagulans, u idiopatických střevních zánětů, při nutné kortikoterapii apod.), také v případě detekce plicní hypertenze jako následku plicní embolizace a u těžších potrombotických stavů.

Délka antikoagulační léčby je celkově dána poměrem přínosu dlouhodobé antikoagulační terapie (tedy snížením rizika recidivy) a rizika plynoucího z léčby (zejména výší rizika navození krvácení). Určitý vliv na rozhodování o délce léčby má také postoj nemocného k problému. I v průběhu podávání antikoagualancia se mnohokrát od „plánu“ a „doporučení“ musíme odchýlit, mění‑li se stav nemocného.

Dlouhodobá medikace orálními léky, které nemusejí být pravidelně monitorovány a současně pro ně neplatí dietní restrikce, vybízí k úvaze, nakolik by mohla být prolongace jinak obvyklé několikaměsíční doby přínosná v zabránění recidivy, pokud je současně dostatečně bezpečná.

Veškeré studie v extenzi medikace – EINSTEIN EXT (rivaroxaban 20 mg oproti placebu snížil riziko recidivy příhod o 82 %), AMPLIFY‑EXT (apixaban v obou dávkách – 2,5 mg a 5,0 mg dvakrát denně – vedl ke snížení recidiv o 81 % při podávání nižší dávky a o 80 % při podávání vyšší dávky), RE‑SONATE (dabigatran proti placebu snížil rekurenci o 92 %) – prokázaly tedy příznivý dopad prodloužené léčby s minimálním rizikem vzniku krvácení, v případě apixabanu ještě i s příznivým ovlivněním celkové mortality. A v extenzi léčby došlo i na porovnání dabigatranu proti warfarinu ve studii RE‑MEDY, přičemž dabigatran se v účinnosti od warfarinu nelišil, ale signifikantně snížil výskyt velkých nebo klinicky významných krvácení. Z těchto výsledků plyne, že všechna t. č. registrovaná přímá orální antikoagulancia v České republice mají velmi dobrá data svědčící pro benefit prodloužení antikoagulační léčby v rámci sekundární profylaxe trombózy ve smyslu účinnosti i bezpečnosti. Problémem však je samozřejmě ekonomická náročnost této léčby. Dostáváme se k paradoxu, kdy dříve levný a běžně předepisovaný warfarin byl ponecháván příliš dlouho z jisté setrvačnosti preskripce i u nemocných, kteří mohli být vymaněni z této léčby dříve; a nyní, kdy je jasné, že by léčba NOAC pomohla odvrátit recidivy a nezvýšila přitom riziko krvácení, je tato léčba špatně dostupná pro ekonomické restrikce.

K léčbě v sekundární prevenci lze užít nadále warfarin a léky ze skupiny NOAC, u kterých léčba nad rámec 12 měsíců musí být schválena zdravotní pojišťovnou. Setkáváme se s argumentem plátců, že po jednom roce léčby NOAC můžeme převést nemocného s jasnou indikací k dlouhodobé léčbě pro trvající vysoké riziko recidivy TEN k léčbě warfarinem. Je však nutno namítnout, že jednak jsou jistá rizika kolísání intenzity léčby vždy v jejím začátku u warfarinu větší a také je obtížné navrhnout pacientovi po jednom roce podávání některého z NOAC léčbu méně komfortní.

Souhrnem lze říci, že v dlouhodobé medikaci lze z NOAC užít rivaroxaban (v dávce 20 mg jedenkrát denně), apixaban (2× 5 mg v prvních 56 měsících léčby a 2× 2,5 mg od 6. měsíce dále), dabigatran (2× 150 mg nebo 2× 110 mg) nebo LMWH (u nemocných s nádory) nebo warfarin. Vcelku nečekané výsledky přinesly i studie s kyselinou acetylsalicylovou, když prokázaly v sekundární profylaxi jistou redukci rekurence TEN (cca o jednu třetinu). Studie SURVET se sulodexidem v dvojitě slepém provedení prokázala, že po ukončení nutné 3–12 měsíců trvající antikoagulační léčby vede pokračování v medikaci sulodexidem po dobu dvou let k 50% redukci rekurence s obdobným výskytem krvácení jako při podávání placeba (tab. 3).16–21

Recentně publikovaná dvojitě slepá studie EINSTEIN‑CHOICE u 3 396 nemocných, která porovnávala rivaroxaban s ASA, ukázala, že rekurence trombóz při obou zkoušených dávkách rivaroxabanu (10 mg nebo 20 mg) byla nižší, aniž se lišilo riziko krvácení.22

Závěr

V léčbě akutních stavů na podkladě žilní trombózy dominují, ve shodě s mezinárodními doporučeními, v současnosti jednoznačně přímá orální antikoagulancia NOAC, resp. DOAC (tab. 4).

Navíc při existenci čtyř přípravků na trhu můžeme léčbu dobře individualizovat. Obvyklé scénáře jsou tyto:

 

 

  • pokud nemocný má obavu z parenterálního podání léku a je schopen ambulantní léčby, pak preferujeme apixaban nebo rivaroxaban,

 

 

  • pokud je nemocný přijat ke stanovení diagnózy a k zahájení léčby za hospitalizace, pak se nabízí podání LMWH a následný převod na léčbu dabigatranem nebo edoxabanem,

 

 

  • pokud nemocný preferuje lék s podáním jednou denně, je namístě léčba rivaroxabanem nebo edoxabanem,

 

 

  • při vyšším riziku gastrointestinálního krvácení, případně při sklonu k dy­s­pep­­sii preferujeme apixaban,

 

 

  • u nemocného s významnou ischemickou chorobou srdeční, např. po opakovaných infarktech myokardu, spíše nezvolíme dabigatran,

 

 

  • dabigatran může být užit preferenčně, pokud lékař nebo nemocný žádá lék, u kterého je k dispozici možnost reverze účinku v případě kritického stavu,

 

 

  • pokud má nemocný plicní embolii v kategorii „intermediate‑risk“, tedy většího rozsahu, s přítomnou dysfunkcí pravé komory, pak po podání LMWH je u edoxabanu prokázán přínos této léčby.

 

Úhrada léčby NOAC v terapii TEN je plátci zdravotní péče stanovena na maximální dobu 12 měsíců po akutním stavu. Ve zvláštních situacích, kdy je žádoucí léčbu nad tuto dobu prodloužit, je nutno žádat revizní lékaře o schválení možnosti pokračovat v preskripci některým z těchto nových léků.



Literatura

1. Kearon C, Akl AE, Ornelas J, et al. Antithrombotic Ther­apy for VTE Disease. CHEST Guideline and Expert Panel Report. CHEST 2016;149:315–352.

2. Nicolaides A, Fareed J, Kakkar AJ, et al. Prevention and Treatment of Venous Thromboembolism: International Consensus Statement (Guidelines according to Scientific Evidence). Clin Appl Thromb Hemost 2013;19:116–118.

3. Fleck D, Albadawi H, Shamoun F, et al. Catheter­‑directed thrombolysis of deep vein thrombosis: literature review and practice considerations. Cardiovasc Diagn Ther 2017;7 (­Suppl 3):S228–S237.

4. Gómez‑Outes A, Lecumberri R, Suárez‑Gea ML, et al. Case fatality rates of recurrent thromboembolism and bleeding in patients receiving direct oral anticoagulants for the initial and extended treatment of venous thromboembolism: a systematic review. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2015;20:490–500.

5. Fox BD, Kahn SR, Langleben D, et al. Efficacy and safety of novel oral anticoagulants for treatment of acute venous thrombo­embolism: direct and adjusted indirect meta‑analysis of randomised controlled trials. BMJ 2012;345:e7498.

6. Lyman GH, Bohlke K, Khorana AA, et al. Venous thromboembolism prophylaxis and treatment in patients with cancer: American society of clinical oncology clinical practice guideline update 2014. J Clin Oncol 2015;33:654–656.

7. Raskob GE, van Es N, Verhamme P, et al. Hokusai VTE Cancer Investigators. Edoxaban for the Treatment of Cancer‑Associated Venous Thromboembolism. N Engl J Med 2018;378: 615–624.

8. Prins MH, Lensing AW, Bauersachs R, et al. Oral rivaroxaban versus standard therapy for the treatment of symptomatic venous thromboembolism: a pooled analysis of the EINSTEIN‑DVT and PE randomized studies. Thromb J 2013 Sep 20;11(1):21. doi: 10.1186/1477‑9560‑11‑21.

9. Agnelli G, Buller HR, Cohen A, et al. Oral apixaban for the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med 2013;369:799–808.

10. Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, et al.; RE‑COVER Study Group. Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism. Circulation 2014;129:764–772.

11. Schulman S, Kakkar AK, Goldhaber SZ, et al.; RE‑COVER II Trial Investigators. Treatment of acute venous thromboembolism with dabigatran or warfarin and pooled analysis. N Engl J Med 2009;361:2342–2352.

12. Hokusai‑VTE Investigators, Büller HR, Décousus H, Grosso MA, et al. Edoxaban versus warfarin for the treatment of symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med 2013;369:1406–1415.

13. Othieno R, Abu Affan M, Okpo E. Home versus in‑patient treatment for deep vein thrombosis. Cochrane Database Syst Rev 2007; CD003076.

14. Baglin T, Bauer K, Douketis J, et al. Duration of anticoagulant therapy after a first episode of an unprovoked pulmonary embolus or deep vein thrombosis: guidance from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost 2012;10:698–702.

15. Bounameaux H, Camm AJ. Edoxaban: An Update on the New Oral Direct Factor Xa Inhibitor. Drugs 2014;74:1209–1231.

16. Agnelli G, Buller HR, Cohen A, et al. AMPLIFY‑EXT Investigators. Apixaban for extended treatment of venous thromboembolism. N Engl J Med 2013;368:699–708.

17. Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, et al. RE‑MEDY Trial Investigators; RE‑SONATE Trial Investigators. Extended use of dabigatran, warfarin, or placebo in venous thromboembolism. N Engl J Med 2013;368:709–718.

18. Wells PS, Prins MH, Levitan B, et al. Long‑term Anticoagulation With Rivaroxaban for Preventing Recurrent VTE: A Benefit‑Risk Analysis of EINSTEIN‑Extension. Chest 2016;150: 1059–1068.

19. Becattini C, Agnelli G, Schenone A, et al. Aspirin for preventing the recurrence of venous thromboembolism. N Engl J Med 2012;366:1959–1967.

20. Brighton TA, Eikelboom JW, Mann K, et al. ASPIRE Investigators. Low‑dose aspirin for preventing recurrent venous thromboembolism. N Engl J Med 2012;367:1979–1987.

21. Andreozzi GM, Bignamini AA, Davì G, et al. Sulodexide for the Prevention of Recurrent Venous Thromboembolism: The Sulodexide in Secondary Prevention of Recurrent Deep Vein Thrombosis (SURVET) Study: A Multicenter, Randomized, Double‑Blind, Placebo‑Controlled Trial. Circulation 2015;132:1891–1897.

22. Weitz JI, Lensing AWA, Prins MH, et al. EINSTEIN CHOICE Investigators Rivaroxaban or Aspirin for Extended Treatment of Venous Thromboembolism. N Engl J Med 2017;376:1211–1222.

Zdroj: MT

Sdílejte článek

Doporučené

Ke Comirnaty pro děti se vyjádří EMA

23. 11. 2021

Vakcína proti COVID‑19 uzpůsobená dětem mezi pěti a jedenácti lety by mohla být brzy k dispozici i v Evropě. Každým dnem se očekává vyjádření…