Potřebujeme nová hypolipidemika?

Je to už několik let od doby, kdy účet zdravotních pojišťoven v České republice poprvé překročil dvě miliardy korun, což rozhodně není málo. Podobná situace (samozřejmě modifikovaná systémy úhrad či zdravotního pojištění v té či oné zemi) je prakticky v celém vyspělém světě. Hypolipidemická léčba představuje jednu z nejvíce nákladných druhů terapie. Tato terapie je považována za jeden z nejlepších „obchodů“ společnosti, kdy cena za rok zachráněného života je v racionálních mezích, navíc tato léčba může ušetřit další výdaje, které by vznikly, kdyby se nepodařilo kardiovaskulárnímu onemocnění u konkrétního nemocného předejít. Objev statinů je přirovnáván k objevu antibiotik, při pohledu na výsledky intervenčních studií sledujeme jednoznačný pozitivní účinek na výskyt kardiovaskulárních onemocnění, kardiovaskulární mortalitu a dokonce i mortalitu celkovou. Největšího účinku dosahují statiny u nemocných s nejvyšším rizikem (obr. 1). I když jsou výsledky statinových studií bez nadsázky fascinující a jen těžko nacházejí srovnání v dalších lékových skupinách a při podrobném pohledu na metaanalýzu výsledků (tab. 1), vidíme, že pokles sledovaných parametrů je velmi významný, přesto navzdory tomu umírá stále vysoké procento nemocných (nebo onemocní kardiovaskulární příhodou) i v aktivně léčené skupině. Říkáme, že v současné době jsme schopni předejít prevencí zhruba 30 % kardiovaskulárních příhod. Takže stále zbývá 70 % příhod, které proběhnou navzdory našim snahám. I když je člověk smrtelný, možná se v budoucnu podaří „ukrojit“ nějaké významnější procento i z těchto „zbývajících“ kardiovaskulárních příhod. A právě zde by mohla sehrát úlohu snad i některá nová hypolipidemika, možná některé nové postupy v léčbě hyperlipoproteiné- mií a dyslipidémií i za použití již dostupných léků.

Strategie léčby hyperlipoproteinémie a dyslipidémie: LDL cholesterol jako primární cíl léčby

LDL cholesterol je samozřejmě stále považován za zcela zásadní rizikový faktor kardiovaskulárních onemocnění a mezi „lipidovými“ parametry hraje stále prim. Možná také proto, že jsme se zatím nenaučili využívat ještě lepšího ukazatele, kterým je apolipoprotein B – ten je bílkovinnou součástí částic LDL. LDL cholesterol je proto také vždy uváděn jako prioritní cíl léčby hyperlipoproteinémie a dyslipidémie. Další parametry (HDL cholesterol, triglyceridy jako marker malých denzních LDL, metabolický syndrom) jsou pak uváděny spíše až na dalších místech.

U nás je v klinické praxi minimálně využíván jako parametr rizika tzv. non-HDL cholesterol. Graf intervenčních studií se statiny (obr. 2) dává jednoznačnou podporu hypotéze „čím níže, tím lépe“ (snížíme LDL cholesterol). Studie, které sledují postupný rozvoj aterosklerotického procesu a jeho ovlivnění hypolipidemickou léčbou prokazují, že snížení LDL cholesterolu vede ke zpomalení progrese aterosklerotického procesu a dosažení hodnot LDL cholesterolu < 2 mmol/l (ve studiích obvykle k hodnotě 1,7 až 1,8 mmol/l) dokonce navodí regresi již vyvinuté aterosklerózy (obr. 3). Tyto výsledky vedly k tomu, že jako cílová hodnota LDL cholesterolu byla stanovena hodnota < 2 mmol/l, alespoň u nemocných s nejvyšším rizikem.

Nedosahujeme cílových hodnot LDL cholesterolu. Jak situaci zlepšit?

Přes všeobecně přijímané důkazy o přínosu hypolipidemické terapie rozsáhlé observační studie/ průzkumy, jakou byla studie EUROASPIRE II, prokázaly, že mnoho pacientů jasně indikovaných k hypolipidemické léčbě, není léčeno vůbec (39 %). V rozporu s výše uvedeným, obecně akceptovaným faktem přibývá evidence o tom, jak nízké procento nemocných dosahuje v každodenní praxi cílových hodnot (obr. 4).

Studie Euroaspire II prokázala velmi nedobrou situaci napříč Evropou. Je možno jí vyčítat to, že je přeci jen starší a že v současnosti je situace lepší. Bohužel, studie REALITY (obr. 5) je příkladem selhání v dosahování cílové hodnoty LDL cholesterolu dokonce i v nejvyspělejších zemích EU v posledních letech.

Jak situaci zlepšit?

Zvyšování dávky léků (statiny nevyjímaje) přináší jen mírné prohloubení hypolipidemického účinku za cenu o něco vyššího výskytu nežádoucích účinků (viz rámeček vpravo). Obrázek 6 je možná notoricky známý, přesto mi připadá velmi instruktivní k dokumentaci toho, jak významně se zvyšuje hypolipidemický účinek statinu při zdvojnásobení dávky. Platí tzv. pravidlo 6 %, tedy že každé zdvojnásobení dávky statinu vede k prohloubení hypolipidemického účinku (především na LDL cholesterol) o dalších 6 %.

Je pravda, že v současné době máme k dispozici celou řadu studií, které dokazují vysokou účinnost (na cílové parametry) maximální dávky statinu. Na druhé straně je třeba připustit, že statiny jsou extrémně účinné léky již v základním dávkování a další účinky, např. dramatický účinek na celkovou mortalitu nelze od vyšší dávky statinu očekávat. Jednak pro výše zmíněný limitovaný účinek zvyšování dávky, jednak pro přece jen vyšší výskyt nežádoucích účinků. I tak je třeba konstatovat, že statiny i ve vyšší dávce jsou léky velmi účinné a mimořádně bezpečné. Na druhé straně však stále více vystupuje do popředí nezbytnost kombinační léčby základní nebo střední dávkou statinu v kombinaci s dalším lékem. Samozřejmě, že existuje i velká skupina nemocných s těžkou, především familiární hypercholesterolémií, kteří budou potřebovat statiny v maximální dávce a další hypolipidemikum pro kombinaci.

Ještě předtím, než se budeme věnovat kombinační léčbě ke snížení LDL cholesterolu, několik poznámek k vývoji statinů. V současné době je nejúčinnějším statinem rosuvastatin, který odolal počátečnímu zpochybňování bezpečnosti a začínají být prezentovány výsledky velkých intervenčních studií. Z nich jako první již byla prezentována studie METEOR, která prokázala pozitivní vliv léčby rosuvastatinem na karotickou aterosklerózu u asymptomatických nemocných s nízkým rizikem. Kromě rosuvastatinu, jehož největší výhodou oproti ostatním statinům je největší účinek na snížení LDL a velmi silné ovlivnění HDL cholestrolu, je v klinické praxi v Japonsku používán pitavastatin. I ten bude pravděpodobně brzy uveden na evropský trh. Další statiny jsou stále ve vývoji. Především optimální poměr účinnost/bezpečnost (včetně eventuálních interakcí) bude rozhodující při výběru nového statinu pro využití v klinické praxi.

Jak je uvedeno výše, do popředí zájmu se z hlediska snížení LDL cholesterolu dostává stále více kombinační léčba. V kombinacích ke snížení LDL cholesterolu budeme jistě i v budoucnu využívat především statiny, ezetimib a pryskyřice. Klasickou kombinací byla po dlouhá desetiletí terapie statiny a pryskyřicí. Podání pryskyřice vede v důsledku zásahu do enterohepatálního cyklu žlučových kyselin k depleci cholesterolu v hepatocytu, na což buňka reaguje jednak zvýšením počtu LDL receptorů, jednak zvýšením vlastní nitrobuněčné syntézy. Zablokujeme- li vlastní syntézu cholesterolu statinem, je nutné, aby buňka získala co nejvíce cholesterolu exogenního, proto dále zvyšuje počet LDL receptorů, a zvyšuje tak clearance LDL částic z plazmy. Problémem léčby pryskyřicí (a zcela zásadním, který se týkal 50–70 % nemocných) byla vždy špatná tolerance, navíc i potenciální porucha vstřebávání dalších léků a vitaminů rozpustných v tucích. Slibné byly zprávy o uvedení colesevelamu do klinické praxe s představou především lepší tolerance, ale bohužel dramatické prohloubení účinku v nižší dávce ani zlepšení tolerance se nepotvrdilo.

Zavedení blokátoru vstřebávání cholesterolu, ezetimibu, do klinické praxe představuje i proto po více než 15 letech od zavedení statinů zcela novou kvalitu v léčbě poruch lipidového metabolismu.

Ezetimib (ve srovnání s výše uvedenými pryskyřicemi velmi dobře tolerovaný nemocnými, s minimem nežádoucích účinků) se po svém příchodu na trh před několika lety stal oblíbeným lékem, především v kombinaci se statinem. Důvod, proč v kombinaci se statinem, vyplývá z mechanismu účinku ezetimibu, který spočívá v zabránění vstřebávání cholesterolu enterocytem. Tím dochází ke snížení nabídky cholesterolu játrům s následnou up-regulací LDL receptorů a zvýšeným vychytáváním LDL částic z plazmy. Ale pozor! Snížení absorpce cholesterolu ve střevě povede ke zvýšené jaterní syntéze cholesterolu! Tomuto nežádoucímu účinku můžeme (nebo spíše musíme!) zabránit blokádou jaterní syntézy statinem. Tento kombinovaný postup nazýváme duální inhibicí.

Ezetimib (Ezetrol) je již několik let v klinickém používání i v České republice. Dostupná je navíc již i fixní kombinace ezetimibu se simvastatinem – v USA pod názvem Vytorin, v ČR nově pod názvem Inegy.

Léčba ezetimibem přináší k zavedené léčbě statiny další prohloubení účinku na LDL cholesterol. Pokles LDL cholesterolu dosahuje aditivních zhruba 20–23 % ke snížení dosaženému monoterapií statinem v obvyklé startovací dávce.

Ezetimib lze kombinovat s celou řadou statinů, existují dokonce i data pro současné podání ezetimibu s fibráty.

Maximalizovat snížení LDL cholesterolu je jednou cestou, jak zlepšit prognózu nemocných s hyperlipoproteinémií. Druhou je rozšíření palety léků se snahou zasáhnout širší spektrum parametrů lipidového metabolismu (ale současně i dalších, mj. hypertenze, obezity, diabetu), např. u nemocných s metabolickým syndromem a smíšenou dyslipidémií.

Metabolický syndrom a smíšená dyslipidémie, hypertriglyceridémie

Metabolický syndrom patří jednoznačně k nejžhavějším tématům v současnosti. Metabolický syndrom je především „hlavním rivalem LDL cholesterolu v boji o pozici nejvýznamnějšího rizikového faktoru“ kardiovaskulárních onemocnění. Téměř každý den se setkáváme s několika nemocnými, kteří splňují kritéria metabolického syndromu, a s otázkou, které hypolipidemikum nebo antihypertenzivum zvolit. Samozřejmě pak stojíme před úkolem zjistit, zda jsou již u nemocného vyvinuty kardiovaskulární komplikace metabolického syndromu, jako ICHS, ICHDK nebo další komplikace aterosklerózy. Není divu, když frekvence metabolického syndromu je u nás v dospělé populaci minimálně 30 %, podle nejnovějších kritérií je to pak ještě výrazně více. V populaci nad 50 let jistě najdeme metabolický syndrom u více než poloviny osob!

Reaven formuloval v roce 1988 svou často obecně přijímanou představu „syndromu X“, do kterého zahrnul inzulinorezistenci, porušenou glukózovou toleranci, hyperinzulinémii, zvýšení triglyceridů ve VLDL, snížení HDL cholesterolu a hypertenze. Naproti tomu vůbec nezmínil obezitu!? Od té doby jsme při popisu metabolického syndromu postoupili ke komplexnější představě.

Nyní zahrnuje syndrom inzulinové rezistence následující základní charakteristiky:

■ inzulinová rezistence,

■ dyslipoproteinémie (snížení HDL cholesterolu, zvýšení triglyceridů a vyšší výskyt „malých denzních LDL“),

■ hypertenze,

■ obezita centrálního typu,

■ mikroalbuminurie,

■ hyperfibrinogenémie,

■ zvýšení PAI-1, faktorů VII a VIII,

■ hyperurikémie a mnoho dalších.

Etiopatogeneze metabolického syndromu je velmi složitá, kromě látek jako leptin, adiponektin, TNFα aj. se uplatňují desítky dalších a jejich probírání by přesahovalo rámec tohoto klinicky zaměřeného komentáře.

Dyslipidémie u metabolického syndromu

Typický lipidogram u metabolického syndromu charakterizují především zvýšené triglyceridy a snížení HDL cholesterolu. Do popředí se dostaly tzv. malé denzní částice (LDL-III), které snadněji pronikají arteriální stěnou, mají sníženou afinitu k LDL receptorům a snadno podléhají oxidaci. Právě tyto částice mají velký aterogenní potenciál. V zásadě můžeme zjednodušit, že dyslipidémie u metabolického syndromu je obdobou typické diabetické dyslipidémie.

Jak se tato dyslipidémie podílí na kardiovaskulárním riziku?

Kardiovaskulární riziko je tématem celé řady více nebo méně rozsáhlých recentních přehledových i originálních článků a sdělení. Diabetes mellitus 2. typu zvyšuje riziko ischemické choroby srdeční 2–4krát. Důležitým nálezem u diabetiků je, že z forem ICHS se u nich vyskytují častěji závažnější formy, jako jsou infarkt myokardu nebo náhlá smrt. Po první srdeční příhodě 50 % diabetiků umírá do jednoho roku. Polovina z nich pak umírá náhlou smrtí! To je jedním z nejpádnějších důvodů, proč je zejména u diabetiků třeba extrémně zdůrazňovat význam primárně preventivních opatření a zabránění manifestace ICHS.

Základní principy léčby dyslipidémie u metabolického syndromu jsou stejné jako u hyperlipoproteinémie obecně a jsou postaveny na léčbě:

a) nefarmakologické:

– dieta,

– pohybová aktivita,

– nekuřáctví;

b) farmakologické:

– statiny,

– fibráty,

– (pryskyřice, niacin, ezetimib).

Ve světle současných poznatků budou u většiny nemocných lékem volby statiny (i při normální koncentraci LDL cholesterolu je třeba snížit zastoupení malých denzních LDL částic). Triglyceridy i nízký HDL cholesterol (obr. 7) ovlivníme fibráty (niacinem), zajímavá a v budoucnu rozšířená bude jistě kombinace statin + fibrát (viz rámeček nahoře). Potenciální myopatie nejsou příliš frekventní, přesto nemocné musíme informovat o potenciálním výskytu svalových bolestí a sledujeme kreatinkinázu. V případě svalových obtíží terapii ihned vysadíme.

Důkazy o tom, že kombinační léčba statin + fibrát je účinná a bezpečná, nám přináší řada studií. V tabulce 2 je uveden výsledek studie Safari. Porovnejme si výsledky kombinační léčby simvastatinem a fenofibrátem s článkem o léčbě hypertriglyceridémie. Nicméně velká intervenční studie, která sleduje účinek této léčby u nemocných s diabetem 2. typu, studie ACCORD, bude prezentována teprve v roce 2009.

Stále nedoceněným lékem je niacin, u něhož jsou známa mortalitní data (obr. 8)! Výsledky Coronary Drug Project, které i po 15 letech prokázaly snížení celkové mortality u skupiny nemocných léčených niacinem, mají podporu i v řadě dalších studií, kde byl niacin podáván především v kombinaci se statiny (HATS nebo ARBITER 2), které prokazují, sice na malých souborech několika set pacientů, opravdu dramatický pokles kardiovas- kulárních příhod (obr. 9). Limitací jeho podávání je pravděpodobně pouze výskyt nežádoucích účinků. Ale právě v tomto směru se blýská na lepší časy – viz níže.

Potřebujeme nová hypolipidemika – havárie na cestě

V každém případě nová hypolipidemika potřebná jsou, a proto se také vyvíjejí. Snad největší zájem v poslední době vyvolal torcetrapib, který zvyšoval HDL cholesterol o ≥ 50 %. Byl podáván v kombinaci se statiny. Těsně před jeho uvedením do klinické praxe byl vývoj torcetrapibu ukončen s ohledem na nevysvětlitelný nárůst mortality v intervenční studii, a naopak neprůkazný účinek na aterosklerotický proces. Nikdo v této chvíli není schopen odpovědět na otázku, zda šlo o specifický účinek torcetrapibu, nebo zda jde o skupinový účinek léků, kterým říkáme inhibitory CETP (ve vývoji je jich několik).

Za podobnou havárii (i když nejde primárně o hypolipidemikum, ale o lék používaný u metabolického syndromu a ovlivňující lipidy) považuji případ rosiglitazonu. Nárůst kardiovaskulárních příhod prezentovaný Nissenem a Wolskim v NEJM je skutečně varující. Zlepšení glykemického profilu ani snížení glykovaného hemoglobinu nepřeváží nárůst v celkové mortalitě. Případ rosiglitazonu ve mně vyvolává vzpomínku na zastavení vývoje muraglitazaru, společného agonisty PPARα a γ. Podání muraglitazaru vedlo ke zvýšení celkové mortality navzdory teoretickému předpokladu zlepšení lipidového profilu současně se zlepšením kompenzace diabetu.

Pouhým „šrámem na laku“ je současné stanovisko FDA, které dočasně odmítlo, do doplnění klinických dat, uvést na americký trh rimonabant, první blokátor kanabinoidních receptorů. Ten je povolen v Evropě a pravděpodobně bude dostupný v dohledné době i v ČR. Jeho komplexní působení jako antiobezitika a antidiabetika má i odraz v hypolipidemickém účinku, a to ve zvýšení HDL cholesterolu a snížení triglyceridů.

Jaká hypolipidemika na nás čekají

Z hlediska ovlivnění LDL cholesterolu je největší novinkou na trhu fixní kombinace ezetimibu a simvastatinu. Spíše doufám, než že bych se mohl opřít o podložené informace, v to, že i v ČR se konečně objeví rosuvastatin (který je dostupný na Slovensku i v dalších postkomunistických zemích, o „starých“ zemích EU nemluvě). Skutečnou novinkou v oblasti léků snižujících LDL cholesterol jsou ale inhibitory skvalen syntázy, které jsou ve 3. fázi klinických zkoušek a jejichž uvedení na trh lze očekávat v dohledné době několika let.

Ke zvýšení HDL cholesterolu a snížení triglyceridů budeme moci využívat niacin. Nová molekula, laropiprant, blokuje receptor, který způsobuje flush po niacinu a umožňuje jeho snadné užívání a zvyšuje toleranci. Pravděpodobně fixní kombinace niacinu s laropiprantem a statinem bude dostupná v období několika let.

Další léky jsou ve vývoji. Ten se ale zdá být dlouhý, výsledky klinických studií nejsou obecně zdaleka tak přesvědčivé, jako byly výsledky prvních, např. statinových studií. Ale i když už nyní máme (a doufejme, že za několik let budeme mít ještě lepší) velmi slušnou paletu hypolipidemik, nová hypolipidemika potřebujeme.

Jak zefektivnit léčbu LDL cholesterolu?

■ Zvýšit dávku „běžných“ statinů (pravidlo 6 %)

■ Užít nové účinnější statiny (8 %?) – rosuvastatin, pitavastatin

■ Inhibitory vstřebávání cholesterolu, ezetimib

■ Kombinační léčba

■ Nová hypolipidemika

Zdroj: