Potvrzení účinnosti dalšího inhibitoru CDK4/6 v léčbě pokročilého karcinomu prsu

Na letošním kongresu Americké společnosti pro klinickou onkologii (ASCO) proběhlo hned několik zajímavých prezentací zaměřených na léčbu karcinomu prsu, včetně výsledků studií o přínosu inhibitorů CDK4/6 u pacientů s pozitivním hormonálním receptorem (HR+) / HER2 negativním (HER2–) metastatickým karcinomem prsu.

Zejména inhibitory CDK4/6 se v kombinaci s hormonální léčbou v současné době jeví nejúčinnější cílenou terapií. Současně splňují další důležitý parametr pro léčbu metastatického karcinomu prsu, kterým je dobrá tolerance léčby a bezpečnost. Přístup k léčbě metastazujícího karcinomu prsu se za poslední roky výrazně změnil. Hlavním cílem léčby je dnes vedle prodloužení přežití i čas do progrese za dobré kvality života. Tento koncept odrážejí i všechna mezinárodní doporučení pro léčbu metastazujícího karcinomu prsu, která preferují léčbu sice účinnou, ale s co nejmenší toxicitou.

Na letošním kongresu ASCO byla prezentována i data studie třetí fáze MONALEESA‑2, která potvrdila přínos dalšího inhibitoru CDK4/6 – ribociclibu. Studie se zúčastnilo 668 postmenopauzálních dříve neléčených žen s HR+/HER2– pokročilým karcinomem prsu. Bylo prokázáno, že ribociclib (Kisqali) v kombinaci s letrozolem u nich signifikantně prodloužil přežití bez progrese onemocnění.

Již první předběžná analýza publikovaná v říjnu 2016 ukázala, že doba PFS (progression‑free survival) byla signifikantně delší ve skupině s ribociclibem než v placebové skupině (HR = 0,56; 95% CI 0,43–0,72). Podíl pacientek bez progrese onemocnění po 12 měsících terapie činil 72,8 procenta v ribociclibové skupině a 60,9 procenta v placebové skupině. Po 18 měsících to bylo 63 procent vs. 42,2 procenta.

Aktualizované výsledky studie při mediánu follow‑up 26,4 měsíce potvrdily statisticky významné prodloužení mediánu PFS u pacientek užívajících ribociclib + letrozol oproti samotnému letrozolu. Medián PFS byl prodloužen o 9,3 měsíce z 16 měsíců v rameni s letrozolem na 25,3 měsíce v rameni s ribociclibem a letrozolem (HR = 0,568; 95% CI 0,457–0,704; p < 0,0001). Bylo též potvrzeno, že kombinace ribociclibu s letrozolem zvyšuje PFS v první linii léčby napříč všemi pacientskými podskupinami. Po dvou letech léčby byl podíl pacientek bez progrese onemocnění 54,7 procenta ve skupině s kombinovanou léčbou a 35,9 procenta s léčbou samotným letrozolem. U kohorty 213 amerických pacientů léčených v rámci této studie byl medián PFS 27,6 měsíce u skupiny s kombinovanou léčbou a 15 měsíců u skupiny na samotném letrozolu (HR = 0,527; 95% CI 0,351–0,793).

Přínos léčby zůstal konzistentní ve všech podskupinách pacientů bez ohledu na demografické charakteristiky nebo charakteristiky onemocnění, včetně žen s viscerálním onemocněním a diagnostikovaných de novo. U žen s měřitelným onemocněním ve výchozím stavu byla u 55 procent redukována velikost nádoru o alespoň 30 procent (celková míra odpovědí – ORR) ve srovnání s 39 procenty na letrozolu s placebem. Následná šetření k měření celkového přežití stále probíhají.

„Tato nová data vyplývající z dalšího roku pokračování studie dokazují trvalou účinnost ribociclibu s letrozolem. Po více než dvouletém sledování údaje o PFS potvrzují zařazení ribociclibu a inhibitoru aromatázy jako velmi slibnou alternativu mezi první linie léčby HR+/HER2– pokročilých karcinomů prsu,“ řekl prof. Gabriel Hortobagyi, MD, FACP, University of Texas. Jak vysvětlil, tato aktualizovaná analýza měla dva důležité cíle – jednak poskytnout přesnější odhady v čase a medián PFS, které pomohou identifikovat všechny respondenty s pomalou reakcí a jakoukoli změnu v míře odpovědí, a dále pak sledovat a určit, zda existují nežádoucí účinky související s dlouhodobou expozicí této léčbě.

Prezentovaná data označila za velmi důležitá i profesorka Hope Rugo, MD, University of California, San Francisco, podle níž je přínos pozorovaný při delším užívání léčby totožný s tím, který se původně očekával, stejně tak excelentní je, že se neobjevují žádná nová bezpečnostní rizika v souvislosti s delší léčbou.

Zaměřeno na bezpečnost terapie

I míra nežádoucích účinků byla obdobná té, která se původně předpokládala, přičemž nejčastější byla neutropenie. Ta se ve 3./4. stupni objevila u 76,8 procenta pacientek ve skupině s ribociclibem (vs. 60,2 procenta u placeba) a tento výskyt poklesl po 18 měsících terapie na 32,8 procenta vs. 16,8 procenta. Právě kvůli neutropenii došlo k dočasnému přerušení léčby (49,7 procenta vs. 0,6 procenta) nebo redukci léčby (31,1 procenta vs. 0,6 procenta) u většiny nemocných v průběhu prvních šesti cyklů terapie. Kvůli tomuto nežádoucímu účinku byla ukončena léčba u 0,9 procenta pacientů (viz tabulku). „Výskyt a závažnost neutropenie klesaly s časem léčby. K dalším nežádoucím hematologickým účinkům stupně 3/4, které se objevily v prvním roce, patřila leukopenie (7,6 procenta), anémie (0,9 procenta) a trombocytopenie (0,5 procenta). Po 18 měsících se však již nevyskytly žádné případy těchto nežádoucích účinků,“ uvedl dr. Wolfgang Janni, MD, Heinrich‑Heine‑University, Düsseldorf, Německo, s tím, že data potvrzují současné vnímání tohoto léčivého přípravku jako léku s vysokým stupněm tolerability v souvislosti s neutropenií.

„Někteří z účastníků studie užívají léčbu již tři roky a stále ji snášejí velmi dobře bez jakýchkoli známek nečekané nebo nové toxicity, což je velmi potěšující a uklidňující,“ dodal dr. Hortobagyi. Data pro OS budou k dispozici za dva až tři roky.

Prezentována byla i samostatná analýza výsledků studie MONALEESA‑2, která se zabývala hlášeními pacientů souvisejícími se zdravotním stavem a kvalitou života (HRQoL). Nebyl vykázán žádný významný rozdíl v kvalitě života u žen užívajících kombinovanou terapii ve srovnání s těmi, které užívaly samotný letrozol, což naznačuje, že nežádoucí účinky významně neovlivnily HRQoL.

Studie MONALEESA zahrnuje i dvě další studie fáze III pokročilého karcinomu prsu: MONALEESA‑3, která hodnotí účinnost ribociclibu v kombinaci s fulvestrantem oproti samotnému fulvestrantu v 1. nebo 2. linii, a MONALEESA‑7, která hodnotí účinnost a bezpečnost ribociclibu v kombinaci s tamoxifenem/NSAI a goserelinem oproti tamoxifenu/NSAI a goserelinu výhradně u premenopauzálních žen. Zároveň již probíhá studie podobného designu jako MONALEESA‑2, která má ověřit především bezpečnost, ale i účinnost u velkého počtu pacientek (cca 3 000) a která může zahrnovat i muže a ženy před menopauzou (CompleEment‑1). Dále se též připravuje studie fáze III, které vyhodnotí ribociclib v adjuvantní terapii.

Jak dr. Hortobagyi poznamenal, velmi důležitá bude identifikace nejvhodnějších pacientů pro tento a další inhibitory CDK4/6 „Musí existovat způsob, jak předpovědět, kdo bude mít z léčby největší prospěch. Nalezení biomarkerů pro tyto cílené terapie je kriticky důležité,“ dodal.

Volba správné terapie

Rostoucí možnosti léčby ER+/HER2– metastatického karcinomu prsu jsou dobrou zprávou pro pacienty, avšak pro lékaře může být někdy výběr správné terapie pro konkrétního pacienta obtížný. Nicméně jak připomíná dr. Matthew P. Goetz, MD, Mayo Clinic, Rochester, USA, je zde několik principů, kterými se lze řídit:

• Pro hormonálně senzitivní onemocnění platí, že režimy na bázi hormonálního působení jsou upřednostňovány před chemoterapií s ohledem na vynikající protinádorovou aktivitu a lepší snášenlivost.

• V případě hrozícího orgánového selhání z důvodů metastazujícího postižení nebo závažného symptomatického onemocnění by měla být vzhledem k rychlému nástupu aktivity zvažována chemoterapie.

• Protože většina pacientů dostala adjuvantní hormonální terapii, důležitým výchozím bodem je posoudit senzitivitu k hormonální terapii pomocí hodnocení koncentrací receptorů u nádorů s receptory pro estrogen a progesteron (ER+ a PR+).

• Nedávné guidelines definovaly dva typy rezistence na hormonální léčbu:

• primární: rekurence onemocnění během šesti měsíců od úvodní hormonální terapie pro metastazující karcinom prsu,

• sekundární: rekurence onemocnění po dvou letech adjuvantní hormonální terapie (nebo během 12 měsíců po jejím ukončení) nebo progrese onemocnění po více než šesti měsících po úvodní hormonální terapii metastazující karcinomu.

• V první linii léčby u metastazující HR+/HER2– karcinomu prsu se na základě nejnovějších dat kombinace inhibitorů CDK4/6 s letrozolem doporučuje tato kombinace u pacientek s delší dobou od ukončení adjuvantní léčby (alespoň 1 rok) nebo u pacientek s de novo onemocněním.

• Kombinace inhibitorů CDK4/6 s fulvestrantem se doporučuje pro pacienty s metastatickým relapsem během nebo krátce po dokončení adjuvantní hormonální terapie nebo progrese po první linii hormonální monoterapie.

• Naproti tomu u pacientů s indolentním metastazujícím karcinomem prsu, jejichž onemocnění postupuje po delší době užívání inhibitoru aromatázy, se stále doporučuje everolimus a exemestan.

• Obecně platí, že chemoterapie je používána až po vyčerpání hormonálních režimů.

• Kombinovaná chemoterapie by měla být omezena na základě výsledků metaanalýz, z nichž nevyplývá žádný prospěch v přežití ve srovnání s postupnou jednorázovou chemoterapií.

• Vzhledem k tomu, že není známo, zda pořadí podávání chemoterapie má nějaký vliv na klinický výsledek, doporučuje se používat režimy přizpůsobené prioritám pacienta a cílům péče, jelikož jde o paliativní léčbu.

V březnu 2017 schválil FDA ribociclib v kombinaci s inhibitorem aromatázy jako první linii léčby HR+/HER2– metastazujícího karcinomu prsu. Po palbociclibu, který byl schválen v roce 2015, tak jde o druhý inhibitor CDK4/6 schválený pro první linii léčby. Dnes je již zřejmé, že ribociclib významně prodlouží přežití bez progrese v porovnání s placebem u žen s HR+/HER2– pokročilým karcinomem prsu, které užívají letrozol.

MĚLI BYSTE VĚDĚT...

Ribociclib

Ribociclib (Kisqali) je selektivní inhibitor cyklin‑dependentní kinázy, který pomáhá zpomalit progresi nádorového onemocnění inhibicí dvou proteinů nazývaných cyklin‑dependentní kináza 4 a 6 (CDK4/6). Tyto proteiny mohou při nadměrné aktivitě umožnit růst a dělení nádorových buněk příliš rychle. Cílení na CDK4/6 se zvýšenou přesností může hrát roli ve snaze zajistit, aby se karcinogenní buňky nadále nekontrolovatelně nereplikovaly.

Zdroj: MT