Pozice blokátorů protonové pumpy se stále upevňuje
Blokátory protonové pumpy představují nejúčinnější léky z pohledu doby suprese a intenzity suprese kyseliny chlorovodíkové v žaludku. Na praktické aspekty použití těchto léčiv se zaměřil MUDr. Jan Šťovíček, Ph.D., z Interní kliniky 2. LF UK a FN v Motole, když vystoupil v rámci pravidelných webinářů organizovaných Společností všeobecného lékařství ČLS JEP pořádaných na platformě praktickylekar.online.
Již v roce 1910 chorvatský lékař Dragutin (Carl) Schwarz popsal úlohu kyseliny při vzniku vředu svým tvrzením „Bez kyseliny není vředu“. Zahájil tak éru moderní terapie stavů asociovaných s žaludeční kyselinou chlorovodíkovou, která u nich působí jako tzv. agresivní faktor.
Významným milníkem na této cestě byl nástup inhibitorů protonové pumpy (PPI). Tato léková skupina změnila osud pacientů s vředovou gastroduodenální chorobou a s dalšími onemocněními gastrointestinálního traktu, která jsou vázána na žaludeční kyselinu.
Mechanismem účinku zde je, jak již sám název skupiny napovídá, blokace protonové pumpy. Ta je zodpovědná za transport vodíkových iontů do lumen žaludečních buněk, a tím za vznik kyseliny chlorovodíkové. Blokádou pumpy lze dosáhnout téměř úplného potlačení sekrece HCl v žaludku. PPI se váží na protonové pumpy kovalentní vazbou a blokace trvá do doby, než si buňky vytvoří nový přenašeč (účinek přetrvá 1 až 3 dny). Tyto látky jsou nestabilní v kyselém prostředí, proto jsou podávány v podobě acidorezistentní lékové formy. PPI mají dvakrát až třikrát vyšší účinnost blokády než blokátory H2.
Terapeutickými indikacemi PPI jsou vředová choroba gastroduodenální, eradikace Helicobacter pylori, prevence gastrointestinálních komplikací způsobených léčbou NSAID, Zollingerův–Ellisonův syndrom, refluxní gastroduodenální choroba či funkční dyspepsie. Mezi reálně dostupné zástupce PPI patří omeprazol, pantoprazol, lansoprazol, esomeprazol a rabeprazol. Jednotlivé látky se liší svou farmakokinetikou a farmakodynamikou, ale ve většině případů jsou vzájemně zastupitelné, jsou funkční a mají dobrý efekt.
NSAID gastropatie
Nesteroidní antiflogistika (NSAID) působí blokaci cyklooxygenázy, která je zodpovědná za přeměnu kyseliny arachidonové na prostaglandiny. Pozitivní efekty užívání NSAID jsou zprostředkovány především jejich působením na cyklooxygenázu 2 (COX‑2) – ovlivnění bolesti, zánětu, horečky, regulace buněčného růstu. Oproti tomu blokádou cyklooxygenázy 1 (COX‑1) dochází k zastavení tvorby prostaglandinů, které mají ochranný vliv na žaludeční sliznici. Jednotlivé NSAID se mezi sebou liší selektivitou k COX‑1 či COX‑2. Čím nižší je selektivita k COX‑2, tím vyšší je pravděpodobnost nežádoucích účinků v gastrointestinálním traktu. Nejběžněji předepisované léky (ibuprofen, indometacin, naproxen…) mají nejnižší selektivitu (viz tabulku).
Podobné účinky má i ASA. Ke snížení rizika nežádoucích účinků je možno použít přípravek s enterosolventní formou tablety ASA, u kterého je léčba spojena s nižším rizikem slizničního poškození jícnu a žaludku a má stejnou účinnost jako klasická forma ASA (viz graf).
Gastrointestinální nežádoucí účinky NSAID se netýkají pouze žaludku, jícnu a duodena, ale mohou se projevit také v tenkém a tlustém střevě. Přestože nejčastěji se objevujícím projevem jsou vředy, setkáváme se také se strikturami, gastropatií a enteropatií či s kolitidou (viz obrázek). Závažné gastrointestinální komplikace (krvácení, perforace) se vyskytují u zhruba jednoho až čtyř procent pacientů za rok. Klinické projevy často nemají jasný gastroskopický korelát. Prvním projevem nežádoucích účinků jsou často až závažné komplikace.
Incidence nově vzniklých žaludečních vředů při léčbě NSAID je 10–40 procent a nově vzniklého duodenálního vředu 4–15 procent během prvních tří měsíců terapie. Většinou jsou asymptomatické, jen u zhruba jednoho procenta se během prvních tří měsíců projeví vřed klinicky (např. dyspepsie, krvácení, perforace). S délkou užívání NSAID toto riziko stoupá. Rizikové faktory nežádoucích účinků NSAID jsou věk nad 65 let, předchozí onemocnění gastrointestinálního traktu (zejména anamnéza vředové choroby), současné užívání kyseliny acetylsalicylové či steroidů, antikoagulační léčba, duální antiagregační léčba. U pacientů s těmito rizikovými faktory by mělo být zváženo profylaktické podávání PPI. Užívání PPI v prevenci gastrointestinálních obtíží je prokázáno nejen velkým počtem provedených studií, ale také dlouholetou klinickou zkušeností. V prevenci se doporučuje dávka 20 mg omeprazolu za den či dávka PPI tomu ekvivalentní. Kromě podávání PPI je také doporučeno užívat non‑NSAID analgetika, užívat nejnižší možné dávky NSAID nebo užívat bezpečnější NSAID (COX‑2 selektivní).
Eradikace Helicobacter pylori
Další důležitou indikací PPI je jejich podávání při snaze o eradikaci Helicobacter pylori. Jeho prevalence je až u 45–83 procent dospělých (prevalence stoupá s věkem). Helicobacter pylori je klasifikován jako kancerogen 1. třídy dle WHO, ale nejsou důkazy, že jeho eradikace snižuje riziko vzniku nádorového onemocnění žaludku. Infekce helicobacterem je spojována s chronickou gastritidou s hyperaciditou, s gastroduodenálním vředovou chorobou (u 90 % duodenálních a 70–80 % žaludečních vředů), s chronickou atrofickou gastritidou, s karcinomem žaludku, MALT lymfomem žaludku, s dyspepsií. Přenos je oro‑orální či oro‑fekální cestou, možný je přenos přímý i nepřímý (kontaminované potraviny, nádobí). Objev Helicobacter pylori (v roce 1982) a způsobu jeho eradikace znamenal převratný vývoj v léčbě a přinesl s sebou možnost vyléčit většinu pacientů s klasickou gastroduodenální vředovou chorobou.
Ke stanovení diagnózy se používá ureázový test, histologické vyšetření (nutnost provedení odběru vzorku gastroskopicky – často jsou nutné mnohočetné biopsie, neboť osídlení je fokální, nikoli difuzní), dechový test, průkaz antigenu ve stolici.
Léčba této infekce je postavena na současném podávání antibiotik a PPI. Obvyklou účinnou kombinací je trojkombinační terapie, kdy je po dobu sedmi dnů podáván amoxicilin + klaritromycin + PPI. V případě stále častěji se objevujících rezistentních kmenů se léčba prodlužuje na dva týdny. Další strategií léčby je léčba druhé volby po selhání trojkombinační terapie. Jedná se o léčbu konkomitantní, kdy je podávána kombinace amoxicilin + klaritromycin + metronidazol + PPI. Tato léčba se obvykle podává po dobu 14 dní. V některých zemích je přistupováno k tzv. sekvenční terapii, kdy je po pět dní podáván amoxicilin + PPI a následuje pět dnů podávání klaritromycinu + PPI. Další možností je léčba čtyřkombinační, kdy se podává kombinace metronidazol + tetracyklin + PPI + bismut. U pacientů, kde selhává léčba první i druhé volby, je přistupováno k vyšetření citlivosti Helicobacter pylori ze vzorku tkáně.
Refluxní gastroduodenální choroba
Refluxní gastroduodenální choroba (GERD) se typicky projevuje pyrózou, regurgitací, nauzeou, zvracením, dysfagií, bolestí v epigastriu, odynofagií, bolestí na hrudi. Časté jsou i mimojícnové příznaky – chronický kašel, exacerbace asthma bronchiale a chronické obstrukční plicní nemoci, dentální eroze, chronická sinusitida, faryngitida a další. V případě mimojícnových příznaků jsou pacienti vyšetřováni kromě gastroenterologie i na ORL či pneumologii. Zvláštní podjednotkou je laryngofaryngeální reflux, pro který jsou typické symptomy, jako je chrapot, dysfagie, kašel, globus, pocit zahlenění, dysfagie horního typu. Je pro něj také typický laryngoskopický nález, ale nebývají zde typické jícnové příznaky. Tato podskupina onemocnění často potřebuje delší dobu ke zhodnocení účinnosti léčby pomocí PPI (alespoň 5–6 týdnů podávání).
Diagnóza GERD může být postavena na základě zhodnocení anamnézy specifických symptomů, terapeutickým pokusem, gastroskopií a eventuální biopsií, pH‑metrií, jícnovou manometrií, RTG pasáže jícnem, zhodnocením laryngoskopického nálezu, stanovením pepsinu ve slinách.
Základem léčby GERD jsou dietní a režimová opatření (redukce tělesné hmotnosti, omezení zvyšování nitrobřišního tlaku, nedráždivá strava, abstinence alkoholu, menší porce, nejíst před ulehnutím apod.), chirurgická léčba (u mladých pacientů či u pacientů, kde selhala konzervativní terapie – provádí se fundoplikace). Vedoucím zástupcem farmakoterapie jsou PPI, dále lze využít blokátory H2, antacida, prokinetika, neuromodulátory.
Funkční dyspepsie
Jako dyspepsie se souhrnně označují různé trávicí obtíže. Funkční dyspepsie se může projevovat tlakem v epigastriu, pocity plnosti, nadýmáním a dalšími různorodými příznaky (bolesti hlavy, svalů, poruchy spánku atd.). Zároveň však nejsou přítomny klinické, biochemické a endoskopické známky organického onemocnění. Jedná se o jednu z nejčastějších příčin návštěvy ambulantních gastroenterologů. Léčba těchto obtíží bohužel není jednoduchá a problém je málokdy možno vyřešit během jedné návštěvy. Pacienti jsou často dlouhodobě vyšetřováni, podstupují endoskopická vyšetření, zavádí se u nich symptomatická terapie (prokinetika, probiotika, PPI a další). Spouštěcím mechanismem těchto obtíží může být stresová situace, někdy je popisována závislost na příjmu potravy či jiné činnosti.
U pacientů s funkční dyspepsií lze použít diagnostický algoritmus, který je postaven na rozdělení pacientů do skupin podle převládajících příznaků. Diagnóza je však často stanovena per exclusionem. První část pacientů má tzv. epigastric pain syndrom neboli ulcerózní typ dyspepsie (projevuje se příznaky podobnými vředové gastroduodenální chorobě, dominantní je bolest v epigastriu). Pacienti s tímto typem mají dobrou odpověď na podávání PPI. Druhou část tvoří pacienti s dysmotilitním typem dyspepsie (pocity časné plnosti po jídle, tlak v nadbřišku, nauzea, pocity špatného trávení apod.). U této skupiny podávání PPI většinou nepřináší efekt a je lepší použít nějaký druh prokinetik (např. itoprid, domperidon, metoklopramid).
Bezpečnost dlouhodobého podávání PPI
PPI jsou léky vysoce bezpečné a jsou schváleny pro dlouhodobé užívání. Jejich bezpečné užívání je prověřeno provedenými studiemi i klinickými zkušenostmi.
Indikace podávání by měly být vždy dodržovány – až 50 procent hospitalizovaných pacientů užívá PPI v nesprávné indikaci (např. v případě indikovaného užívání v minulosti, jehož nutnost pominula). PPI by neměly být pacientům předepisovány, pokud jim nepomáhají a nepřinášejí jim žádný benefit.