Poznání biologie nádoru napomůže terapii

* Co vás jako velmi zaměstnaného člověka přimělo k návštěvě Brna?

Kromě toho, že jsem byl pozván k přednesení úvodní přednášky sjezdu, to byl především fakt, že člověk se vždy rád vrací na místa svých začátků, a také to, že jsme jak já, tak moje žena zatoužili uvidět novou podobu Masarykova onkologického ústavu, univerzitní kampus a vše to nové, co zde v posledních letech vzniklo. Byly tu ale i důvody odborné -s postupem našich vědeckých prací pociťujeme potřebu přechodu do translačního typu výzkumu, a to by nám mohly umožnit zde dostupné velké soubory dobře evidovaných pacientů.

* Vaše přednáška zde byla velmi obsáhlá, podrobná a specializovaná, neb jste přednášel svým kolegům - specialistům. jak by ale bylo možno téma vaší vědecké práce přiblížit širokému okruhu lékařů různého zaměření?

Vyjděme zkonstatování, že nádory vznikají poškozením DNA a že DNA poškozují i rádio- a chemoterapie. Z toho tedy plyne, že musejí existovat mechanismy odpovídající na toto poškození a ty mají velký význam pro poznání biologie nádoru. A právě těmto mechanismům se snažíme porozumět, neboťlze předpokládat, že nám to umožní předvídat terapeutické možnosti, klasifikovat podskupiny pacientů podle toho, jak mohou profitovat z určité léčby, vybrat pro každého pacienta optimální léčebnou modalitu, předpovídat jeho odpověď na ni, a tak směřovat k personalizované medicíně.

* Spolu se svými spolupracovnicemi a spolupracovníky jste popsali koncept dnA reparačního mechanismu, který vzbudil zaslouženou pozornost v celém světě. jak byste jej stručně popsal?

Když si uvědomíte, že v našich buňkách dochází během života k nejméně 104 nejrůznějších spontánních poškození DNA, pak je skutečně podivuhodné, že nádorových onemocnění není ještě mnohem více, než jich kolem sebe vidíme. Už na této obecné rovině je tedy zřejmé, že musejí existovat určité mechanismy schopné genomické nestabilitě vyvolávané endogenními i exogenními inzulty zabránit, a poradit si tedy i s nádorovým bujením hned v jeho počátečních stadiích. a nám se podařilo objevit a popsat právě tuto bariéru, kterou organismus staví nádorům do cesty. Netvrdíme v žádném případě, že jde o bariéru jedinou, je to ale bariéra zásadní. Její součástí jsou jakési checkpointy v buněčném cyklu a obranné mechanismy proti genotoxickému stresu spojené s redistribucí indukovaných proteinů, které jednak brání poškození, jednak poškození již vzniklá opravují. Díky tomu dochází k rychlé inhibici replikace DNA, která zbrzdí či zcela zastaví program buněčného cyklu až do chvíle, než jsou DNA léze opraveny. Signálem pro rychlý nábor reparačních faktorů DNA je ubikvitin.
Když se tedy nádor dostane do pozice, že poškozuje DNA, buňka to pomocí specifických senzorů vycítí a spustí de facto tutéž odpověď jako na jakékoli jiné poškození DNA. Samozřejmě existují také opravné mechanismy, nicméně onkogen působit nepřestává, a jestliže tedy buňka opraví jednu lézi, může vzápětí vznikat jiná. Je to tedy chronický genotoxický stres poškozující DNA a odpovědí je buď senescence čili zastavení proliferace buňky anebo její usmrcení, k němuž může docházet nejen apoptózou, ale např. mitotickou katastrofou při buněčném dělení.
Tak tedy funguje bariéra za normálních okolností; po desítkách let však může i v ní docházet k chybám a pak buňka, která tuto bariéru ztratí, expanduje.

* Ve své přednášce jste několikrát použil pojmu genomická nestabilita a já vyrozuměl, že se jedná o jakýsi společný jmenovatel vývojových vad, předčasného stárnutí i nádorového bujení. je tomu skutečně tak?

Nejspíše ano, a je to otázka biologické rovnováhy. Integrita genomu je nezbytná především v období reprodukčním -pro organismus mladého člověka je v zájmu přežití a zachování rodu výhodné, aby poškozené buňky eliminoval, tedy usmrtil je, anebo alespoň vyřadil z proliferace. Tím se člověk chrání proti vzniku vývojových vad a nádorů, zároveň však za několik desetiletí může dojít k situaci, kdy už obnova tkání a orgánu vázne, neboť se eliminací řady buněk vyčerpala regenerační schopnost, poškození DNA se kumulují a hrozí katastrofa. Jinak řečeno, v zásadě jde o mechanismus pozitivní, avšak postupem času začne přispívat ke stárnutí, opotřebování a zvýšenému riziku nádorového bujení.

Zdroj: