Praktický průvodce léčbou tofacitinibem

Na letošním 14. kongresu ECCO (European Crohn’s and Colitis Organisation), který se konal v Kodani od 6. do 9. března, se s velkým zájmem setkalo sympozium „Tofacitinib v léčbě ulcerózní kolitidy: Praktický průvodce“ podpořené společností Pfizer. Tofacitinib se objevil na trhu jako první a jediný perorálně aplikovaný inhibitor JAK určený pro léčbu pacientů s UC. Jeho výhodou je kromě perorálního podání i rychlý nástup účinku, absence imunogenicity, krátký biologický poločas s možností rychlého vysazení a stejná účinnost bez ohledu na předchozí léčbu inhibitorem TNFα.

Přednášející se ve svých prezentacích zaměřili především na klinické zkušenosti s účinností tofacitinibu a data o jeho bezpečnosti u pacientů s UC, včetně praktického návodu k používání tohoto léku. „Jako gastroenterologové všichni usilujeme o efektivní léčbu ulcerózní kolitidy, díky níž bychom mohli zlepšit i kvalitu života našich pacientů. K tomu je nezbytná dobrá znalost současného a vznikajícího terapeutického prostředí v oblasti UC,“ zdůraznil v úvodu sympozia prof. Simon Travis, Translational Gastroenterology Unit, Oxford University Hospitals v britském Oxfordu, s tím, že ačkoli se díky nejnovějším terapiím účinnost léčby UC zlepšuje, stále ještě není v řadě případů efektivní.

Zatímco od 40. do 60. let byla UC léčena 5‑ASA (mesalazinem) a kortikosteroidy, po roce 1962 vstupují do hry imunosupresiva (AZA, 6‑MP). K dalšímu pokroku v léčbě pak ale dochází až v roce 2006 díky infliximabu, prvnímu biologickému léku schválenému pro léčbu UC. Po roce 2014 je terapie obohacena o další, pokročilejší terapii (vedolizumab a tofacitinib). Právě kombinace různých mechanismů účinků zvyšují šanci u nemocných s UC dosáhnout remise a směruje léčbu blíže k personalizované medicíně. Tofacitinib, perorální malá molekula inhibitoru Janusových kináz (JAK), působí cestou inhibice fosforylace a aktivace JAK, které poté nemohou fosforylovat receptory cytokinů. Tofacitinib moduluje signalizaci cytokinů na úrovni JAK tak, že je zabráněno aktivaci STAT. Tato účinná látka inhibuje všechny druhy JAK, ale nejvyšší specificitu vykazuje pro JAK1 a JAK3. Ve výsledku vede inhibice JAK prostřednictvím tofacitinibu k redukci prozánětlivých cytokinů. Jak prof. Travis zdůraznil, právě snížení regulace prozánětlivých cytokinů snižuje zánětlivé procesy, které jsou základem patogeneze UC.

Studie OCTAVE

Dvojitě zaslepené klinické studie III. fáze OCTAVE se účastnili pacienti se středně až vysoce aktivní ulcerózní kolitidou (OCTAVE Induction 1: n = 598, OCTAVE Induction 2: n = 541), u nichž byla předchozí léčba neúspěšná (inhibitory TNFα neúspěšné u 53 procent, imunosupresiva neúspěšná u 68 procent a kortikosteroidy u 77 procent), perorální kortikosteroidy užívalo na začátku studie 48 procent pacientů. Pacienti dostávali tofacitinib v dávce 10 mg dvakrát denně po dobu osmi týdnů, případně placebo.

Primárním sledovaným parametrem byla remise v osmém týdnu léčby, která byla zaznamenána u 593 pacientů z obou kohort, kteří dosáhli klinické odpovědi (definovaná snížením celkového skóre Mayo alespoň o tři body a minimálně o 30 procent při současném snížení subskóre rektálního krvácení alespoň o 1 bod anebo na hodnotu 0 anebo 1). Tito pacienti se mohli zúčastnit i studie OCTAVE Sustain (n = 593), kde 197 z nich byl podáván tofacitinib v dávce 10 mg dvakrát denně, 198 osobám tofacitinib v dávce 5 mg dvakrát denně a 198 placebo.

Obě studie Induction potvrdily účinnost léku, remise bylo častěji dosaženo u pacientů léčených tofacitinibem oproti placebu (Induction 1: 18,5 vs. 8,2 %, Induction 2: 16,6 vs. 3,6 %), což se potvrdilo i ve studii OCTAVE Sustain (34,3 % při 5 mg, 40,6 % při 10 mg vs. 11,1 % placebo). Klinické odpovědi po 52 týdnech léčby zde dosáhlo 61,9 procenta pacientů na tofacitinibu 10 mg 2× denně, 51,5 procenta při 5 mg 2× denně a 20,2 procenta na placebu. Velmi povzbuzující byly podle prof. Travise výsledky týkající se slizničního hojení, kde všechny tři studie vykázaly velmi dobré výsledky. K vyhojení sliznice došlo po roce udržovací léčby skoro u poloviny pacientů na vyšší dávce tofacitinibu (45,7 % vs. 13,1 % na placebu).

Jak prof. Travis shrnul, inhibice JAK cílí na několik cytokinových signalizačních cest, což má za následek snížení zánětu v UC. Klinických studie III. fáze OCTAVE prokázaly účinnost tohoto perorálního léku u střední až závažné UC. „Statisticky signifikantních výsledků bylo dosaženu jak u primárních, tak u sekundárních cílových parametrů. Velmi zajímavé je, že vidíme, že tofacitinib je účinný u pacientů, u nichž nebyla úspěšná léčba inhibitory TNFα, což je pro pacienty s UC velmi důležité. Výsledky studií ukazují, že k signifikantnímu zlepšení symptomů pacientů s UC dochází již třetí den po zahájení léčby, jednalo se zejména o frekvenci stolice a výrazné zlepšení rektálního krvácení,“ uzavírá s tím, že jde o vítanou možnost léčby pro pacienty se střední až vysokou aktivitou onemocnění UC, která se ukázala být účinnou steroidy šetřící léčbou a která je účinná jak před terapií inhibitory TNFα, tak i po ní.

Bezpečnostní profil tofacitinibu

Na bezpečnostní profil klinických studií a nežádoucí účinky léčby v klinické praxi se ve své přednášce zaměřil prof. Alex Dignass, Department of Medicine I, Agaplesion Markus Hospital, Goethe University, Frankfurt v Německu. „Máme štěstí, protože tofacitinib byl již dříve schválen pro revmatoidní artritidu (RA) a psoriatickou artritidu (PsA), takže zkušenost s ním je opravdu velká. S tímto lékem má podle dat z reálné praxe zkušenost již 102 000 pacientů s RA. Jde tedy o nový lék pro nás gastroenterology, ale zdaleka ne o nový lék pro společnost,“ uvedl.

Zkušenost s léčbou tofacitinibem v klinických studiích a v praxi má:

• UC – 1 157 pacientů (1 612 pacientoroků u všech dávek), tři studie III. fáze, jedna LTE probíhající studie,

• RA – 6 195 (19 406 pacientoroků, u všech dávek), šest studií III. fáze, dvě LTE studie,

• PsA – 783 pacientů (406 pacientoroků, všechny dávky), dvě studie fáze III, jedna LTE probíhající studie.

Klinický program OCTAVE sledoval 1 157 pacientů (1 612,8 pacientoroku), z nichž jich 971 (83,9 %) bylo léčeno 10 mg 2× denně, léčba v době prezentace trvala po dobu 4,4 roku (medián 1,4 roku).

Jak studie potvrzují, co se týká závažných nežádoucích účinků, není žádný rozdíl mezi skupinou léčenou placebem a pacienty léčenými tofacitinibem. K nejčastějším nežádoucím účinkům patří nazofaryngitida, artralgie a bolest hlavy, tedy příznaky, které jsou běžné u pacientů s IBD a ani zde nebyl zásadní rozdíl proti pacientům léčeným placebem. Zvláštní pozornost je třeba věnovat závažným infekcím, malignitám, herpes zoster (HZ), MACE a gastrointestinálním perforacím. U většiny z nich ale ani dlouhodobé studie nepotvrdily jejich zvýšený výskyt ve skupině léčených toficitinibem vs. placebo.

Výskyt HZ se stal předmětem řady diskusí. Zde totiž studie ukazují nepatrný nárůst, zejména u pacientů s vyšší dávkou léku (10 mg 2× denně). HZ byl v programu OCTAVE (n = 1 157) zaznamenán u 69 pacientů (5,6 %). Z toho jich 44 dále pokračovalo v léčbě bez přerušení, 16 pacientů terapii dočasně přerušilo, pět jich léčbu ukončilo úplně. U čtyř pacientů s HZ se vyskytly vážné nežádoucí účinky, u tří nemocných s HZ došlo k rozvoji postherpetické neuralgie.

Profylaktické očkování VZV

„Pro tyto případy zde máme guidelines ECCO a doporučení, jak si s tímto problémem poradit. Nejlepší je včasná vakcinace pacientů, aby k riziku vůbec nedošlo. V reálném životě je ale situace jiná, řada jich má očkování prošlé nebo neúplné,“ připomíná prof. Dignass.

Doporučení ECCO:

• VZV vakcinace pro pacienty séronegativní na VZV,

• dokončit vakcinační cyklus ≥ 3 týdny před zahájením imunosupresivní terapie,

• živá VZV vakcinace může být administrována pouze séropozitivním pacientům na VZV nebo se známou historií planých neštovic,

• v průběhu léčby tofacitinibem se živá vakcinace nedoporučuje,

• nová, velmi účinná adjuvantní neživá vakcína (SHINGRIX) byla schválena v Evropě zatím pro pacienty ≥ 50 let. Studie pro její schválení i u mladších pacientů probíhají.

Výjimečně se u pacientů léčených tofacitinibem mohou objevit malignity; jak studie ukazují, jejich výskyt ani zde ale není vyšší než u skupin na placebu a dlouhodobá léčba nemá za následek zvýšení výskytu tohoto onemocnění. U NMSC je vyšší výskyt onemocnění (statisticky nesignifikantní, nízký počet případů, přičemž někteří z pacientů již prodělali léčbu NMSC) spojen s vyšší dávkou léku.

„Novou skutečností, kterou jsme se dosud ve spojitosti s onemocněním IBD nezaobírali, je vztah léčby k lipidům. Naši pacienti jsou převážně velmi štíhlí s nízkou koncentrací lipidů, ale jak ukázaly studie, zejména u starších pacientů léčba tofacitinibem ovlivňuje koncentraci cholesterolu. Zvyšuje jak LDL‑C, tak i HDL‑C oproti placebu. Někteří pacienti proto vyžadují zahájení léčby statiny. V tomto případě je jejich podání efektivní a hodnoty cholesterolu se rychle upravují k normálu,“ vysvětluje prof. Dignass s tím, že k nárůstu lipidů docházelo především v průběhu prvních osmi týdnů léčby a statiny prokázaly snížení cholesterolu na úroveň před léčbou.

Jak se ukazuje, tofacitinib má velmi dobře charakterizovaný bezpečnostní profil napříč všemi indikacemi. Ani během dlouhodobého sledování ve studii OCTAVE Sustain se míra závažných infekcí nelišila napříč jednotlivými větvemi. Ve větvích s tofacitinibem v závislosti na dávce byl sice pozorován častější výskyt herpes zoster, obecně ale nešlo o vážné případy, které by zásadně narušily léčbu. Navíc tento problém lze vyřešit správnou vakcinací. Malignity, včetně NMSC, se objevily ojediněle bez specifického vzorce výskytu. I když tofacitinib může ovlivnit nárůst lipidů, tento nárůst je řešitelný v rámci guidelines jednotlivých zemí.

Ideální pacient pro léčbu tofacitinibem

Jak konkrétně vypadá léčba tofacitinibem v klinické praxi, přiblížil dr. Peter Irving, Guy’s and St Thomas, NHS Foundation Trust v Londýně, který již ve své ordinaci lék u dvou desítek pacientů používá. Jak připomněl, přípravek je určen pro dospělé pacienty se středně závažnou až závažnou aktivitou UC, u nichž došlo k neadekvátní odpovědi, neodpovídali nebo nesnášeli předchozí konvenční nebo biologickou léčbu. Naopak není vhodný pro pacienty s aktivní TB, závažnou infekcí (např. sepse), příležitostnými infekcemi, s těžkým poškozením jater a v průběhu těhotenství a kojení (zejména vzhledem k dosavadnímu nedostatku dat). Zvýšená opatrnost se doporučuje u pacientů se zvýšenými hodnotami ALT nebo AST či v případě vyššího rizika perforace GI traktu.

Před nasazením tofacitinibu je nutno:

• provést krevní testy – zjištění lymfocytů, neutrofilů, hemoglobinu, lipidů a jaterních enzymů,

• zahájit léčbu se nedoporučuje u pacientů s: nízkým ALC (< 750 buněk/ mm3), nízkým ANC (< 1 000 buněk/mm3), nízkým hemoglobinem (< 9 g/dl),

• provést screening na latentní (aktivní) TB,

• zvážit podezření na výskyt závažných nebo opakovaných infekcí a virové hepatitidy,

• ujistit se o platnosti dosavadních očkování, užívání živých vakcín se v průběhu léčby tofacitinibem nedoporučuje (vakcinace by měla být dokončena 2–4 týdny před zahájením léčby),

• na základě doporučení ECCO by měl být pacient před zahájením léčby očkován proti: hepatitidě B, chřipce, HPV, pneumokokům a VZV.

Důležité je dále zvážit:

• kardiovaskulární riziko – rizikové faktory jako hypertenze a hyperlipidémie by měly být zvládány jako součást standardní péče,

• riziko léčby versus benefit u pacientů s historií malignit (jinými než úspěšně léčený NMSC),

• tofacitinib by neměl být užíván v kombinaci s biologickou léčbou a potenciálními imunosupresivy (např. azathioprin). Na data v této oblasti se čeká.

Správné dávkování

Běžná indukční léčba spočívá v podávání 10 mg 2× denně, při léčebné odpovědi do osmi týdnů se pokračuje v léčbě 5 mg 2× denně, u rizikovějších pacientů (např. s předchozím selháním léčby inhibitorem TNF) je doporučeno pokračovat 10 mg 2× denně. U pacientů, kde v úvodní léčbě nedošlo k léčebné odpovědi, je třeba zvážit prodloužení této léčby o dalších osm týdnů. V případě léčebné odpovědi postupovat jako u první skupiny pacientů, v případě neúspěchu léčbu ukončit. Pokud u pacientů na dlouhodobé terapii 5 mg 2× denně dojde v průběhu léčby k selhání léčebné odpovědi, doporučuje se zvážit opětovné zvýšení dávky na 10 mg 2× denně. U nemocných dlouhodobě užívajících 10 mg 2× denně se v případě remise doporučuje zvážit snížení dávky na 5 mg 2× denně.

Jak postupovat při ztrátě léčebné odpovědi při přerušení léčby? Přerušení léčby může být vyvoláno:

• vážnou infekcí,

• laboratorními abnormalitami souvisejícími s dávkou (např. lymfopenie, neutropenie, anémie),

• těhotenstvím (tofacitinib je kontraindikován v průběhu kojení).

Dojde‑li u těchto pacientů při přerušení léčby ke ztrátě léčebné odpovědi, je doporučeno zvážit opakovanou indukční léčbu 10 mg 2× denně. Výhodou tohoto léku je podle dr. Irvinga možnost flexibilního dávkování, které je určitě dobré využít.

Nezapomínat na rutinní monitoring

Základem úspěšné léčby je pravidelné monitorování laboratorních abnormalit a nežádoucích účinků léčby (viz tabulku). Na paměti je třeba mít, jako u každé jiné obdobné terapie, zejména jaterní onemocnění, malignity včetně NMSC a infekce. „Vedle standardního monitoringu se zde musíme zaměřit i na lipidy. Zajímavé je, jak ukazují studie, že tato souvislost není jen ve spojitosti s tofacitinibem, ale může mít co do činění i s infekcí,“ upozorňuje lékař, podle něhož je zapotřebí dobré edukace pacienta, který by měl znát možná rizika léčby a vědět, jak správně reagovat.

Důkladné sledování a screening jsou potřebné již před zahájením léčby tofacitinibem. „Je‑li to možné, je třeba se ujistit, že pacient má všechna potřebná očkování. Zvážit léčbu v případě, vyskytuje‑li se u něho riziko kardiovaskulárního onemocnění, malignit nebo NMSC, a brát v úvahu i to, užívá‑li nemocný jinou terapii IBD. Ke zvážení úpravy dávkování přistupujeme v případě jaterního nebo renálního poškození nebo u pacientů užívajících inhibitory CYP3A4,“ sumarizuje dr. Irving.

Nedílnou součástí celého procesu je posouzení pacientovy odezvy na terapii a případné zvážení prodloužení indukční fáze nebo zvýšení udržovací dávky. „V případě, že ani po 18 týdnech léčba neúčinkuje, měli bychom ji ukončit a hledat jiné možnosti. Musíme být ale důslední při pravidelném monitoringu nežádoucích účinků a provádění laboratorních vyšetření. Při pátrání po možných komplikacích je dobré využívat i klinické sestry. V případech, setkáme‑li se s hyperlipidémií, měli bychom ihned zahájit léčbu statiny v rámci platných odborných doporučení. A setkáme‑li se s VZV u pacientů, kteří neprošli vakcinací, je třeba reagovat dle současných doporučení ECCO, která jsou velmi nápomocná,“ uzavírá dr. Irving.

Zdroj: MT