Představují přímé reninové inhibitory začátek nové éry?
Rumunští autoři předkládají v přehledovém článku analýzu současného stavu týkajícího se přímých inhibitorů reninu (direct renin inhibitor, DRI).
Inhibitory systému renin-angiotensin-aldosteron u chronického onemocnění ledvin: výhody a limitace. Četné studie prokázaly, že systém renin-angiotensin-aldosteron (RAAS) hraje významnou roli v progresi chronického onemocnění ledvin. Angiotensin II způsobuje takové intrarenální hemodynamické a zánětlivé změny, které přispívají k vývoji proteinurie, růstu glomerulárních a tubulárních buněk, k inhibici syntézy NO, ke stimulaci syntézy extracelulární matrix a indukci chemokinů, reaktivních kyslíkových radikálů a apoptóze (Rüster, 2006). Navíc se patrně uplatňuje také účinek aldosteronu při vzniku endoteliální dysfunkce, rozvoji proteinurie a zánětlivých a fi brotických změn (Nishiyama, 2006). V klinické praxi se prokázala schopnost inhibitorů ACE a blokátorů receptorů AT1 pro angiotensin II (v angl. zkratka ARB, angiotensin II AT1 receptor blockers) zpomalit progresi nefropatií diabetického i nedia betického původu a díky tomu se tyto látky staly základem „nefro protektivních“ taktik.
Renoprotektivní účinek (nezávislý na TK) se uplatňuje především u pacientů s proteinurií a chronickým onemocněním ledvin pokročilého stupně. V dostatečné míře není vnímána skutečnost, že z důvodu mimořádné komplexity RAAS nelze samotnými inhibitory ACE či ARB dosáhnout úplné suprese jeho aktivity. Hlavní příčiny této limitace jsou následující:
Značná část angiotensinu II je vytvářena v ledvinách cestami odlišnými od působení ACE – např. chymázou.
Působením inhibitorů ACE či ARB dochází k přerušení negativní zpětné vazby, a tím i ke zvýšení plazmatických (případně tkáňových) koncentrací reninu, které mohou „přebít“ účinek výše uvedených léků.
Renin se může rovněž navázat na specifi cké receptory v mesan giu a dalších strukturách. Tato vazba vede na jedné straně k výraznému zvýšení konverze angiotensinogenu na angiotensin I, avšak na druhé straně ke stimulaci mitogen-aktivujících proteinových kináz ERK-1 a ERK-2. Na animálních modelech nefrotického syndromu lze prokázat, že působením inhibitorů ACE lze snížit glomerulární poškození a proteinurii, avšak současně dochází ke zhoršení tubulointersticiálních lézí (Hamming, 2006). Tyto důkazy svědčí ve prospěch přímého profi brotického působení reninu.
Komentář
Autor: Prof. MUDr. Miroslav Merta, CSc.
Vstup každého nového léku na trh bývá provázen odbornými diskusemi o přínosu nové látky v porovnání se stávajícími léčebnými alternativami – a nejinak je tomu v případě aliskirenu. V něčem je však záležitost aliskirenu výjimečná – je prezentován přípravek z nové třídy antihypertenziv, jejíž vývoj si vyžádal značné úsilí a byl provázen očekáváním, že vytvoří úspěšnou alternativu vůči stávajícím skupinám léků majícím schopnost inhibice RAAS a vyznačujícím se antihypertenzním a nefroprotektivním účinkem. Zatímco první úvahy o reninu jakožto logickém cíli možných snah o inhibici RAAS byly vzneseny již zhruba před 50 lety, byla realizace těchto snah a vývoj DRI úspěšně dovršeny teprve zcela recentně. Peripetie vývoje DRI, který se ocitl před několika let ve stadiu „klinické smrti“, popsala v přehledovém článku Fischerová (Fisher, 2006). Popularita a úspěšnost obou velkých lékových tříd – inhibitorů ACE a ARB – způsobila přechodný pokles zájmu o hledání nových látek zasahujících tlumivě do RAAS. V dalším období se ukázalo, že tzv. duální blokádou RAAS za použití kombinace inhibitorů ACE a ARB lze patrně dosáhnout vyššího stupně nefroprotektivního účinku než podáním izolovaných látek samotných. To opětovně podnítilo zájem o hledání dalších cest, jak dosáhnout co nejúplnější blokády RAAS, a tedy i o vývoj DRI. Možností, jak dosáhnout suprese RAAS, je samozřejmě více. Kromě již zmiňovaných látek skupiny inhibitorů ACE a ARB a popř. antagonistů receptoru pro aldosteron to jsou i látky ze skupiny beta-blokátorů. Ty snižují tvorbu plazmatického reninu přibližně o třetinu. Zcela jinou variantou přístupu k této problematice tvoří snahy o vakcinaci proti RAAS (Ambuhl, 2007). Vakcína proti angiotensinu II je v současné době technicky zvládnuta a prodělává klinické testování (klinické zkoušky III. fáze).
Plnou verzi článku najdete v: Postgraduální nefrologie 5/2007, strana 74
Zdroj: