Pregabalin v léčbě diabetické neuropatické bolesti

V rámci letošních 48. diabetologických dnů v Luhačovicích přednášel na satelitním symposiu společnosti Pfizer prof. MUDr. Zdeněk Ambler, DrSc., emeritní přednosta Neurologické kliniky LF UK a FN v Plzni. Zabýval se především pregabalinem, účinným a bezpečným přípravkem první volby ke zmírnění bolesti, závažného symptomu diabetické neuropatie.

V současnosti je diabetes celosvětově vůbec nejčastější příčinou neuropatie, zajímavé je, že až donedávna to byla lepra. Statistiky říkají, že diabetická neuropatie (DN) se po 15 letech trvání nemoci vyvine v průměru asi u 50 % všech diabetiků a bolestivá DN se vyskytuje u 35 až 50 % pacientů s klinicky manifestní neuropatií, přičemž 10 až 20 % nemocných může mít bolesti i bez této manifestace. „Právě proto je bolestivá DN obecně poddiagnostikována, bývá léčena buďto neadekvátně, nebo nedostatečně. Bolestivé symptomy se mohou objevovat dokonce už u porušené glukózové tolerance anebo u zvýšené glykémie nalačno a u diabetiků jejich výskyt pochopitelně stoupá,“ zahajuje Z. Ambler a připomíná výsledky velmi recentní studie s asi 15 000 diabetiky, která prokázala, že střední a těžké dysestezie a bolesti se vyskytují i tam, kde není buď vůbec žádná, nebo jen mírná neuropatie.

Velmi pestrá typologie

Mechanismus vzniku diabetické bolesti je poměrně složitý, protože odpovídá rozvoji neuropatické bolesti. Ukazují se zde však určitá specifika pro diabetes – například alterace periferního průtoku krve a zejména instabilita a kolísání glykemického toku. Bolestivá DN je důsledkem postižení tenkých nervových vláken A∂ nebo C. V současnosti rozlišujeme tzv. typickou bolestivou DN, která provází déletrvající diabetes a je charakterizována přítomností chronické distální symetrické neuropatie. Bolesti se zde objevují především v noci, v klidu, a mají typický „neuropatický charakter“ s přítomností alodynie, hyperalgezie či pálení.

Jiným typem bolestivé DN jsou její tzv. atypické formy, které mohou mít akutní i subakutní začátek, monofázický či fluktuující průběh, nejsou přímo vázány na hyperglykémii a mohou se vyskytovat už u porušené glukózové tolerance nebo u jen lehce zvýšené koncentrace krevního cukru nalačno.

Samostatnou skupinu představují tzv. akutní bolestivé DN, jež se mohou projevit například na samém začátku terapie (říká se jim „neuropatie indukované léčbou“ či nepřesně „inzulinové neuropatie“ – mohou totiž vzniknout i po užívání p.o. antidiabetik). Jiným typem je potom hyperglykemická akutní bolestivá DN, která se může vyskytnout u špatně kompenzovaného onemocnění – typicky například u diabetu 1. typu (DM1) po diabetické ketoacidóze. Relativně vzácnou jednotkou je diabetická neuropatická kachexie a naopak poměrně častá je tzv. proximální diabetická amyotrofie – jednostranná nebo výrazně asymetrická oboustranná bolest v bederní krajině, propagující se na přední stranu dolní končetiny, s časným rozvojem motorického postižení se slabostí či atrofií.

Zbývá jen symptomatická léčba

Na začátku terapie je třeba zhodnotit vlastní nemoc a její etiologii. Je třeba vědět, co vlastně bude léčeno, zda jsou přítomny komorbidity (u neuropatické bolesti časté) a zda se skutečně jedná o neuropatii, kterou je možné ovlivnit. Základním stavebním kamenem léčby každé DN je samozřejmě co nejlepší kompenzace diabetu a optimalizace glykémie, což platí především pro DM1. „U diabetu 2. typu jsou však bohužel výsledky těchto snah velmi variabilní, mají totiž jen částečný (nebo žádný) vliv na progresi neuropatie a neexistují ani žádné důkazy, že by striktní kontrola glykémie pozitivně ovlivňovala neuropatickou bolest. Dosud také nebyl prokázán žádný postup, který by dokázal obnovit funkci poškozených nervových vláken. Většinou se jedná o ireversibilní situaci, kdy můžeme pouze ztlumit symptomy,“ podotýká Z. Ambler.

Například ve studii z roku 2008 bylo sledováno přes 11 000 diabetiků 2. typu, u nichž bylo po intenzivní léčbě pozorováno zlepšení ve výskytu kardiovaskulárních komplikací, nedošlo však k žádnému pozitivnímu posunu u periferních neuropatií. V jiné, dlouhodobé studii (13 let) na menším počtu diabetiků nebyl v tomto smyslu pozorován téměř žádný rozdíl mezi skupinou léčenou konvenčně a intenzivně. Podle Z. Amblera nám tedy v současnosti zbývá pouze co nejkvalitnější symptomatická léčba. Nemocným je třeba jejich bolest především uvěřit – její vnímání je vždy subjektivní a v současnosti ani není dostupná žádná metoda, jakou by bylo možné tvrzení pacientů ověřit či vyvrátit. Klíčový je také reálný cíl léčby – u každé chronické bolesti se vždy jedná o „běh na dlouhou trať“ s nejistým výsledkem a je třeba oboustranné trpělivosti. Jakýkoli lék je třeba začít podávat v minimální dávce a při jejím zvyšování/titraci si počínat velmi opatrně. Teprve po dosažení maximální dávky léčiva (a při její neúčinnosti) je možné uvažovat o kombinační terapii.

Symptomatická léčba má smysl jen tehdy, pokud je neuropatie provázena bolestivými symptomy nebo typickými pozitivními senzitivními příznaky (parestezie, dysestezie, hyperalgezie). Pokud nemocný udává sníženou citlivost (hypestezie), pak symptomatická léčba postrádá smysl, nic mu nepomůže. V posledních letech byla vypracována řada doporučených postupů pro terapii bolestivé DN či neuropatické bolesti. „V zásadě se příliš neliší, protože vycházejí ze závěrů medicíny založené na důkazech. Z hlediska první volby jsou doporučována tricyklická antidepresiva, léky s vazbou na α2∂ podjednotku kalciových kanálů (pregabalin, gabapentin) nebo antidepresiva typu SNRI (kombinované inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu), především duloxetin, ev. venlafaxin. Při bolestech lokalizovaných na malou oblast je vhodná lokální léčba ve formě 5% lidokainové náplasti (působí jako antagonista natriových kanálů). Jako přípravky druhé volby jsou zde doporučovány opioidy (ev. částeční agonisté) a kapsaicinová náplast,“ vypočítává Z. Ambler a v další části svojí přednášky se zaměřuje na moderní přípravek pregabalin, který je prakticky ve všech současných doporučeních uveden jako lék první volby.

Pregabalin v terapii diabetické neuropatické bolesti

Účinný ligand α2∂ podjednotky kalciových kanálů pregabalin byl FDA a EU schválen v roce 2004, na světový trh byl uveden o rok později. Funguje jako pomocný protein, který redukuje a moduluje influx iontů kalcia do terminálního neuronu, výsledkem je redukce některých excitačních neurotransmiterů (především noradrenalinu, substance P a glutamátu), které jsou jinak hyperexcitabilními senzitizovanými neurony u neuropatické bolesti produkovány ve zvýšeném množství. Působí nejen analgeticky, ale také anxiolyticky a antikonvulzivně, a důležité je, že za normálních podmínek nemá prakticky žádný efekt. „Pregabalin není blokátorem kalciových kanálů, není také aktivní na GABA receptorech, ani se nekonvertuje na GABA, přestože jeho chemická struktura poněkud GABA připomíná. Není tedy GABA agonistou ani antagonistou. Nebyly u něj popsány žádné významné lékové interakce a ve studiích dosahuje standardně 30‑ až 50% zlepšení vnímání neuropatické bolesti (hodnoceno pomocí skóre) ve srovnání s placebem, přičemž jeho efekt je závislý na dávce,“ zdůrazňuje Z. Ambler a dodává, že minimální denní dávka 150 mg není považována za příliš účinnou (je však vhodné s ní začínat především u seniorů a případně ji pomaleji titrovat na vyšší hodnoty), signifikantně lepších účinků je dosahováno s dávkou 300 mg, kterou je, v případě potřeby, možné zvýšit až na 600 mg/den. Nejčastějšími nežádoucími účinky pregabalinu jsou závratě a ospalost, objevují se poměrně brzy, a pokud se pokračuje v léčbě, tak mají tendenci ustupovat. Někdy jeho podávání provází i mírné zvýšení hmotnosti.

Nezapomínejme na komorbidity

Pregabalin charakterizuje vysoká biologická dostupnost (90 %), poměrně rychle dosahuje požadovaných plazmatických koncentrací, jeho farmakokinetika také umožňuje výhodné dávkování 2× denně. Jasně výhodnější je i v přímém srovnání se svým předchůdcem gabapentinem – ten podle Z. Amblera vykazuje maximální biologickou dostupnost 60 % a na α2∂ podjednotku se váže s 6× nižší afinitou: „Díky tomu mají tato léčiva také výrazně odlišné dávkování – zatímco maximální denní dávka gabapentinu osciluje kolem 2,5 gramu, tak u pregabalinu činí 0,6 gramu, což je výhodné z hlediska celkového zatížení organismu. Je zajímavé, že i nonrespondeři gabapentinu při užívání pregabalinu mohou mít léčebnou odpověď.“

Jak už bylo uvedeno, v léčbě bolestivé DN (a u chronické bolesti obecně) je nutné zaměřit se i na ev. komorbidity. Jedná se především o poruchy spánku, úzkosti a deprese. Nemocným poruchy spánku často vadí více než samotná neuropatická bolest, už proto, že se manifestuje především v noci. Pregabalin významně redukuje spánkovou interferenci spojenou s neuropatickou bolestí, což potvrdila například metaanalýza 9 klinických studií. V tomto smyslu je důležité i to, že zlepšuje také fyziologii a strukturu spánku, protože ovlivňuje/zvětšuje jeho hlubší stadia (fáze pomalých vln), což bylo rovněž prokázáno ve studiích.

V přímém srovnání s v této indikaci často předepisovaným tricyklickým antidepresivem amitriptylinem dosahuje pregabalin srovnatelných (i když mírně lepších) výsledků při ovlivnění neuropatické bolesti, zásadní rozdíl je však ve výskytu nežádoucích účinků – zatímco u amitriptylinu jsou popisovány až v 65 % případů, u pregabalinu pouze ve 25 procentech. Je známo, že nežádoucí účinky tricyklických antidepresiv jsou závažné především u seniorů, a některá doporučení (Americká asociace pro geriatrii) jejich předepisování nedoporučují nemocným starším 75 let.

Medical Tribune     red

Zdroj: Medical Tribune