Prevence trombembolické nemoci dle posledních doporučení

Úvod

Již rok jsou v platnosti světově uznávaná doporučení týkající se prevence a léčby trombembolické nemoci (TEN), publikované v časopisu Chest, oficiálním periodiku americké společnosti lékařů zabývajících se onemocněními hrudníku (kardiologů, pneumologů a dalších), které vychází od roku 1935. Vyšla tedy již 8. doporučení ACCP (American College od Chest Physicians), která se zabývají mnoha kapitolami z oblasti trombembolické nemoci.1

Co nového doporučení obsahují? Především se objevily nové látky, zatím používané v prevenci TEN v ortopedii, změnila se strategie délky jejich podávání, klade se větší důraz na řádnou prevenci TEN u nechirurgických nemocných. Pro chirurgy je totiž prevence TEN samozřejmostí, nicméně je známo, že 50–70 % symptomatických trombembolických příhod vzniká u nechirurgických pacientů.

Sama hospitalizace pro akutní interní chorobu je nezávislým faktorem vzniku trombembolismu a je spojena s osminásobným zvýšením relativního rizika žilní trombózy. Všichni lékaři, kteří pracují v oblasti interní medicíny, neurologie, onkologie a dalších oborů, by měli znát dobře rizika TEN svých pacientů a adekvátně této nemoci předcházet. V léčbě chronické trombembolické plicní hypertenze jako následku akutní plicní embolie, spojené s těžkou invalidizací nemocných, došlo sice díky možnosti endarterektomie plicnice k velkému pokroku v léčbě, nicméně optimálním postupem je stále předejít vzniku plicní embolizace.

Farmakologickou profylaxi dnes dostává většina nemocných ve středním a vysokém riziku vzniku TEN. Zatímco internista (angiolog‑kardiolog) se zabývá diagnostikou a léčbou flebotrombózy (a plicní embolie), dále pak i sekundární prevencí vzniku opětné trombózy, primární prevence TEN se dotýká lékařů řady oborů a velkou měrou i praktických lékařů – proto je znalost dat a poznatků z poslední doby tak nutná. Internista‑angiolog vidí navíc často až ty nemocné, u nichž profylaxe TEN selhala, což zvyšuje naléhavost pocitu, že prostor pro zlepšování profylaxe trombembolické nemoci zde stále je.

Mění se rizika trombembolické nemoci?

Populace rozhodně stárne, takže tento významný rizikový faktor vznik TEN posiluje. Současně i u velmi starých jedinců se provádějí výkony a podává se medikace, které by dříve nepřicházely „pro věk“ v úvahu. Kromě toho přibývá traumat, nádorů, pro lepší komfort aplikace léků mají nemocní ve větší míře permanentní žilní katétry a přibývá i dalších invazivních výkonů.

V přístupu k tromboprofylaxi máme dvě možnosti: buď zvažujeme individuální riziko jedince na základě jeho predispozic (věku, genetických faktorů apod.) a momentálního rizika vyplývajícího ze současného stavu – expozice (riziko dané přítomným onemocněním, provedeným výkonem, typem léčby apod.), nebo je více upřednostněno hledisko „skupinové“, tzn. že pro danou skupinu nemocných používáme rutinní postup (například pro nemocné podstupující náhrady kloubů apod.). V současnosti se zdá, že je již dostatek dat, aby mohla být doporučena profylaxe pro různé podskupiny, zejména hospitalizovaných pacientů. Přes řadu publikovaných doporučení je však v některých zařízeních adherence k řádně prováděné tromboprofylaxi stále nízká.

Expozice určitému onemocnění nebo typu léčby je dočasným rizikovým stavem, zatímco dispozice se zásadně nemění. Kombinace těchto faktorů určuje individuální rizikový profil, podle něhož se lze rozhodnout u jedince, který nespadá do kategorie jednotného postupu. Přístup „individuálního stanovení rizika jednotlivce“ je v našem zdravotnictví obtížný a může být zdrojem opominutí, protože ne vždy je dostatek času na zjištění všech okolností a rizik pacienta (tab. 1). Efektivita prevence se zvyšuje kombinací léčebných postupů.

Tromboprofylaxe nespočívá jen ve farmakoterapii, ale má více složek. V daných situacích volíme optimální postup podle odhadnutého rizika trombotické příhody na straně jedné a zejména nebezpečí krvácení na straně druhé.2

Jak vysoké je riziko TEN u jednotlivých skupin nemocných?

Bez tromboprofylaxe TEN činí riziko vzniku této život ohrožující komplikace 10–40 % u interních a obecně chirurgických pacientů, zatímco u pacientů podstupujících ortopedickou léčbu je riziko mnohem vyšší, u náhrady kolenního kloubu např. až 80 %. Tabulka 2 obsahuje přehled výše rizika TEN v jednotlivých kategoriích hospitalizovaných nemocných.

Zatímco v chirurgických oborech jsou více propracovány algoritmy profylaxe TEN dle jednotlivých typů operací, dle typu a délky anestezie, věku nemocného a zvážení rizika krvácení, je situace v interní medicíně méně přehledná. U nemocného zohledňujeme kromě individuálního rizika i riziko diagnózy, pro kterou je přijímán, a hodnocení dále měníme podle průběhu onemocnění a prováděných výkonů, ať již diagnostických či léčebných.3

Prostředky tromboprofylaxe

Ideální prostředek profylaxe trombózy by neměl mít pokud možno nežádoucí účinky, měl by být jednoduše aplikovatelný, bez nutnosti laboratorní monitorace a navíc by měl být levný. Žádný ze současně užívaných léků nesplňuje všechna tato kritéria.

Mechanické metody prevence TEN – mechanické postupy snižují riziko trombózy a embolizace ovlivněním především faktoru žilní stázy. Účinným a levným principem je především časná mobilizace a následná rehabilitace chůze. Většinou však tato metoda sama o sobě u pacientů nestačí. Užívají se proto kompresivní metody bandáže – podkolenky nebo punčochy s graduovanou kompresí nebo elastická obinadla, vzácněji zařízení intermitentní pneumatické komprese (urychlení žilního toku při intermitentní aplikaci tlaku kolem 40 mm Hg na dolní končetiny).

Pozitivní u těchto pomůcek je, že nezvyšují riziko krvácení, mohou působit přídatně pozitivně k antikoagulanciím, mohou redukovat otok končetiny. Limitací je to, že pomůcky v dobré kvalitě nejsou často dostupné (kvalitní obinadla), oproti farmakologickým prostředkům jsou méně účinné (navíc některé nebyly v klinických studiích užívány nebo jistě ne v zaslepené podobě), vyžadují složitější úkon ze strany zdravotnického personálu. Používáme je v situacích, kdy je výrazně zvýšené riziko krvácení nebo aditivně k farmakoprofylaxi u skupin nemocných, kde aplikace této metody byla prověřena (tj. zejména u chirurgických a ortopedických nemocných). Tyto metody musejí být praktikovány celodenně, vyjma aktivní rehabilitace nebo koupele, ale na druhou stranu nesmějí rehabilitaci bránit.

Mechanické metody tromboprofylaxe jsou samostatně aplikovány pouze u nemocných s nízkým rizikem trombembolismu (< 10 %), tedy jde‑li o malý výkon u jinak dobře mobilních nemocných, je‑li přítomen pouze nevýznamný dispoziční faktor nebo u interně nemocných se zachovanou mobilitou.

Farmakologická léčba v prevenci TEN

Užívání farmak v profylaxi TEN se objevuje u všech ostatních nemocných, u nichž je riziko vzniku TEN bez profylaxe vyšší než 10 %. Pokud rozhodneme, že riziko trombembolických komplikací významně převáží nad rizikem preventivních postupů, musíme zvolit kombinaci postupů (kombinaci farmakoterapie cílené na snížení trombotické pohotovosti a přístupu zabraňujícímu krevní stáze).

Z farmakologických prostředků užíváme především nízkomolekulární hepariny. Novější skupinu tvoří pentasacharidy, jejichž registrovaným představitelem je fondaparinux (Arixtra), který má minimálně stejný terapeutický potenciál při větší bezpečnosti proti heparinům. Podobně lze očekávat dobré výsledky u nově zavedených přímých perorálních inhibitorů trombinu – „gatranů“ (dabigatran – Pradaxa) a inhibitorů faktoru Xa – „xabanů“ (rivaroxaban – Xarelto).

Naopak na ústupu je podávání nízkých dávek nefrakcionovaného heparinu – tzv. miniheparinizace (při užití fixních dávek či dávek korigovaných dle aPTT), která není dostatečná pro pacienty s vyšším rizikem. Pro podávání antikoagulancií typu antivitaminu K není v perioperačním a časném pooperačním období prostor, jejich místo je u subakutních a chronických stavů.

Za adekvátní prostředek prevence trombózy jsou nadále považovány nízkomolekulární hepariny, které se také nejčastěji užívají. Výhodou je, že mohou být podávány subkutánně jednou denně, lékaři s nimi mají dostatek zkušeností, ekonomicky jsou dostupné a heparinem indukovaná trombocytopenie po jejich aplikaci je vzácná.

V prevenci používáme nižší dávky než v léčbě, např. 0,3 až 0,4 ml enoxaparinu (Clexane) a nadroparinu (Fraxiparine) nebo 2 500 až 5 000 IU dalteparinu (Fragmin) či 2 500 až 3 500 IU bemiparinu (Zibor). Aplikují se jedenkrát denně, v chirurgických indikacích se podávají všechny (kromě bemiparinu) před operací. Z pentasacharidů je na trhu fondaparinux, syntetický pentasacharid s rychlou kompletní absorpcí po subkutánním podání, dlouhým poločasem účinku (17–22 h), který specificky, ale nepřímo (přes antitrombin) inhibuje koagulační faktor X. V dávce 2,5 mg s.c. je výhodný k prevenci vzniku TEN při velkých ortopedických výkonech nebo po velkých břišních operacích, první dávka se podává pooperačně (minimálně 6 hodin po výkonu). Jeho výhodou je čistě syntetický postup výroby bez možnosti kontaminace.

V řadě studií, zejména v ortopedii, prokázal, že je v prevenci TEN účinnější oproti srovnávané medikaci LMWH. Není neutralizován protaminsulfátem.4,5 Z perorálně účinných přímých inhibitorů jsou registrovány pro primární prevenci TEN u nemocných podstupujících elektivní výkon náhrady velkých kloubů (koleno, kyčelní kloub) inhibitor trombinu dabigatran a inhibitor faktoru X rivaroxaban. Zavedení dalšího – apixabanu – se očekává.

Dabigatran (Pradaxa), je malá molekula, podávaná perorálně v podobě proléčiva (dabigatran etexilátu), metabolizovaného na aktivní substanci s rychlým nástupem účinku (maximální účinek do 2–3 hodin) a s dlouhou dobou působení (plazmatický poločas 12–17 h), která umožňuje podat léčivo v jedné či dvou denních dávkách léčebně (1× 220 mg či 2× 150 mg). Dabigatran není metabolizován cytochromovým systémem P450, neočekávají se proto významné interakce s jinými léčivy. Jde o přímý, reverzibilní inhibitor trombinu. V řadě studií (RE‑MODEL, RE‑NOVATE a RE‑MOBILIZE) byl porovnáván dabigatran s enoxaparinem v indikaci profylaxe trombembolických komplikací u ortopedických operací velkých kloubů. Metaanalýza prokázala, že v jedné denní dávce 220 mg se léčba dabigatranem v žádném ze sledovaných ukazatelů účinnosti či bezpečnosti nelišila od účinku referenčního enoxaparinu. Doporučené dávkování u dabigatranu je 220 mg v jedné dávce po dobu 10 dnů (při náhradě kolene) či po dobu 4–5 týdnů (po náhradě kyčelního kloubu). První tobolku aplikujeme 1–4 hodiny po ukončení operace, další den podáváme již dvě tobolky současně. U nemocných s mírnou renální insuficiencí (clearance kreatininu 30–50 ml/min) nebo u nemocných ve věku nad 75 let nebo při současné léčbě amiodaronem (vzhledem k vylučování přes glykoprotein P) redukujeme dávku na 150 mg denně.6‑9

Rivaroxaban (Xarelto) je derivátem oxazolidinonu, přímo se vážící na koagulační faktor Xa. Jde o vysoce selektivní vazbu, která inhibuje faktor Xa v přímé závislosti na dávce. Rivaroxaban jako přímý inhibitor může inhibovat jak volný Xa, tak vázaný v protrombinázovém komplexu.

Maximální inhibice aktivity faktoru Xa se pohybuje v rozmezí 22–68 % a přetrvává po dobu 12 hodin. Absorpce po perorální aplikaci je vysoká, dosahuje téměř 100 %. Maximální koncentrace (Cmax) je dosaženo po 2,5–4 hodinách a mírně se prodlužuje příjmem potravy. Biologická dostupnost činí 80 %. Eliminace probíhá cestou renální a částečně biliární. Doba eliminace je prodloužena (> 6–9 h) u starých pacientů a u nemocných v pokročilé renální insuficienci. Předností rivaroxabanu je vysoká selektivita, prediktabilní efekt, průkazný účinek při perorální aplikaci a dlouhé působení, což umožňuje aplikaci v prevenci jedenkrát denně (či dvakrát denně v léčebné indikaci).

Výsledné farmakokinetické vlastnosti se zásadně neliší ani u osob s nadváhou, u osob vážících méně než 50 kg byla plazmatická koncentrace zvýšena o 24 %.

Výsledky 3. fáze hodnocení programu RECORD prokázaly vyšší účinnost rivaroxabanu v prevenci vzniku trombózy u elektivních ortopedických výkonů při porovnání s enoxaparinem.

Prevencí trombembolických událostí u pacientů hospitalizovaných pro akutní onemocnění interního charakteru se zabývá probíhající studie MAGELLAN. V profylaxi se doporučuje 10 mg rivaroxabanu v jedné denní dávce. První dávka má být podána 6–10 hodin po ortopedickém zákroku. Vzhledem k duálnímu vylučování lze přípravek aplikovat při renální insuficienci s glomerulární filtrací vyšší než 30 ml/min, při jaterní insuficienci (Child‑Pugh B) jsme velmi opatrní. Koncentraci zvyšuje též současné podávání azolových antimykotik (kromě fluconazolu) a inhibitorů proteáz (ritonavir).10‑17

Standardním postupem prevence TEN býval v minulosti nefrakcionovaný heparin (low dose unfractionated heparin – LDUH) v retardované podobě, v dávce 15 000 IU denně. Nevýhodou miniheparinizace je nespolehlivost dosažení antikoagulace bez korigování dle aPTT (u rizikových nemocných nutno tedy monitorovat), diskomfort pro nemocného a větší zatížení pro zdravotníky. I při aplikaci malých dávek je rizikem vznik heparinem indukované trombocytopenie na imunoalergickém podkladě (HIT typu II), takže monitorace hodnot trombocytů během léčby je nutná.

Warfarin je indikován pouze v situacích, kdy je na místě prolongovaná profylaxe, např. jako možnost po náhradách kloubů, kdy je doporučena prolongovaná antikoagulace 4–5 týdnů po výkonu.

Kyselina acetylsalicylová v prevenci tromboembolických žilních příhod není indikována a nelze ji považovat za bezpečný a efektivní způsob tromboprofylaxe (byť řada lékařů ji jako prevenci žilní trombózy má tendenci nesprávně užívat, například před dlouhými lety apod.).

Redukce dávek u některých antikoagulancií v prevenci TEN

U všech léků vylučovaných ledvinami – jako jsou nízkomolekulární hepariny, fondaparinux, dabigatran či rivaroxaban – je nutno zohlednit renální funkce, věk, extrémně nízkou nebo vysokou hmotnost pacienta a další přidružené choroby (například diabetes mellitus) a event. zvýšené riziko krvácení – v těchto případech je potřeba doporučenou dávku redukovat, u obézních nebo těhotných zvýšit. Mírná renální insuficience s clearance kreatininu 0,8–1,7 ml/s nevyžaduje redukci dávek.

Při renální nedostatečnosti s hodnotou glomerulární filtrace < 0,8 ml/s snižujeme LMWH řádově o třetinu až o polovinu, fondaparinux snižujeme na 1,5 mg denně a dabigatran na 150 mg denně při clearance kreatininu 0,3–0,8 ml/s. Fondaparinux je kontraindikován při filtraci < 0,3 ml/s, stejně jako dabigatran a rivaroxaban. U nemocných s poklesem filtrace < 0,8 ml/s musíme být celkově opatrní a být si vědomi vyššího rizika krvácení. Při jaterním selhání se expozice rivaroxabanu vzhledem k jeho částečné eliminaci játry zvyšuje na dvojnásobek, dávku můžeme proto redukovat či dávkovací interval prodloužit.

Tromboprofylaxe ve specifických situacích – souhrn doporučení

Souhrnně se tromboprofylaxí zabývá 8. vydání Doporučení pro prevenci žilního trombembolismu ACCP z roku 2008. Vzhledem k novinkám v doporučeních je vhodné uvést stručný přehled:

■■ Tromboprofylaxe ve vnitřním lékařství: Největší riziko vzniku TEN mají nemocní s chronickou srdeční nebo plicní insuficiencí, nemocní trvale upoutaní na lůžko (vstávající na méně než 30 minut denně, ležící tři a více dní), případně s vyjádřenými riziky trombembolické nemoci, tj. pozitivní anamnézou TEN v předchorobí, aktivním maligním procesem, sepsí, akutním neurologickým onemocněním omezujícím pohyblivost, nespecifickým střevním zánětem, onemocněním autoimunitní povahy, dehydratací, trombocytémií nebo polycytémií. Trombotickou pohotovost zvyšují i některé léčebné postupy, jako je podávání kortikoidů, estrogenů, cytostatik či diuretik, nebo zavedený centrální žilní katétr.

Při všech těchto stavech, zejména trvají‑li déle a jsou‑li rizika kumulována, je indikována tromboprofylaxe s užitím mechanických prostředků a antikoagulační léčby – zpravidla LMWH, případně fondaparinux.

Naopak, není‑li riziko kumulováno a je‑li jen jeden faktor (tj. např. u pacientů pouze s žilním katétrem), není důvod podávat automaticky farmaka k profylaxi TEN. Nicméně při zavedených katétrech k umožnění chemoterapie u nemocných s nádory existují studie o možném prospěchu z léčby LMWH.

■■ Tromboprofylaxe v ortopedii: U nemocných s plánovanou náhradou kyčelního nebo kolenního kloubu se podává nízkomolekulární heparin v preventivní vyšší dávce (např. 0,4 ml enoxaparinu) 12 hodin před výkonem nebo 12–24 hodin po výkonu nebo 4–6 hodin po výkonu v poloviční dávce. U bemiparinu lze zahájit profylaxi až po operaci. Účinnější (pro nižší výskyt trombotických komplikací) však je aplikace pentasacharidu fondaparinuxu v dávce 2,5 mg denně, s prvním podáním 6–24 hodin po výkonu. V případě fraktury kyčle se preferuje podání fondaparinuxu, alternativou je aplikace LMWH.

Novou alternativou – s výhodou možnosti perorální aplikace – je podání dabigatranu (v první dávce 110 mg 4 h po operaci a dále 220 mg jedenkrát denně) nebo rivaroxabanu (v dávce 10 mg 6 h po operaci a dále 10 mg jedenkrát denně). Podávání farmak je v současnosti doporučováno po náhradě velkých kloubů nejen po dobu pobytu v nemocnici bezprostředně po operaci, ale prolongovaně po dobu 35 dnů u operací kyčle a alespoň 10 dní u náhrad kolenních kloubů (záleží však na míře individuálního rizika a stupni rehabilitace, zda neprodloužit i zde aplikaci na dobu 4–5 týdnů, protože vyřazení svalové lýtkové pumpy je zde výraznější oproti náhradě kyčelního kloubu a prevalence možné trombózy bez adekvátní profylaxe u kolenních kloubů je dokonce vyšší).

Antikoagulační léčba může být zajištěna jak převedením na warfarin, tak pokračováním v původní farmakoterapii, pokud nejsou dobré podmínky pro řádnou monitoraci účinku warfarinu. Artroskopické výkony na kolenním kloubu nemusejí být u nemocných bez vyššího rizika TEN kryty antikoagulancii, pouze v případě přídatného rizika TEN a u komplikovaných výkonů je podání LMWH na místě. Celkově je stále ortopedie s náhradami kloubů a operací pro frakturu proximálního femuru nejrizikovějším stavem z pohledu rizika vzniku TEN (výskyt flebotrombózy bez profylaxe v 40–60 % u kyčle, u kolenních náhrad až 80 %).18

■■ Tromboprofylaxe v obecné chirurgii, gynekologii, urologii, chirurgii hrudníku a kardiochirurgii: U výkonů s malým rizikem v obecné chirurgii – tj. u krátkodobé operace, u jedinců mladších 40 let, bez významných rizik TEN – nemusí být za podmínky časné mobilizace prováděna jiná tromboprofylaxe. Výkony složitější, benigní povahy, se středně vysokým rizikem by již měly být prováděny za preventivní aplikace LMWH, fondaparinuxu nebo LDUH. Zvláště intenzivní prevence musí být podána u vysoce rizikových výkonů, zejména u operací pro nádory maligní povahy. Indikována jsou stejná antikoagulancia jako u středního rizika, jen délka podávání bývá delší. Pacientům s vysokým rizikem krvácení je aplikována mechanická profylaxe, a pokud riziko krvácení klesne, je optimální přejít na antikoagulační léčbu.

Farmakologickou prevenci provádíme po celou dobu hospitalizace a ve vybraných případech zvláště rizikových jedinců (u maligních onemocnění) pokračujeme v podávání celý prvý měsíc po operaci. Bariatrické výkony u obézních jsou velmi rizikové, pokud jde o vznik TEN, proto je vždy indikována farmakologická profylaxe ve vyšších dávkovacích režimech (LMWH, fondaparinux, LDUH). U menších gynekologických a urologických výkonů (laparoskopické výkony v gynekologii, transuretrální výkony) není kromě časné mobilizace třeba specifické farmakoprofylaxe. U větších gynekologických operací při benigní diagnóze se doporučuje podávat LMWH, LDUH (se třemi denními dávkami) nebo intermitentní pneumatická komprese po celou dobu, kdy jsou pacientky upoutány na lůžko.

U velkých výkonů pro závažné diagnózy se doporučuje i zde pokračovat v podávání farmakologické profylaxe měsíc po výkonu. Stejně tak u větších urologických výkonů, prováděných laparotomicky, je rutinní profylaxe indikována – optimálně s užitím fondaparinuxu, LMWH nebo méně výhodně LDUH. Kombinace s mechanickými prostředky je žádoucí. Výkony hrudní chirurgie včetně kardiochirurgických jsou vždy rizikové, a proto má být užit některý ze tří základních prostředků farmakologické profylaxe – LMWH, fondaparinux nebo LDUH. U pacientů, kteří se podrobují cévně chirugickým výkonům a kteří nemají přídatné riziko, se doporučuje pouze časná mobilizace. U rizikových nemocných je pak na místě farmakoprofylaxe.

■■ Tromboprofylaxe v neurochirurgii,po traumatech, při poškození míchy, při popáleninách, v intenzivní péči: U neurochirurgických výkonů vzhledem k vysokému riziku TEN je indikována profylaxe rutinně, intermitentní pneumatickou kompresí nebo pomocí pooperačně podaného LMWH, při vysokém riziku je na místě kombinace mechanických a farmakologických metod.

Pacienti s traumaty (zejména při míšní lézi, frakturách pánve nebo dolních končetin, při traumatech hlavy) mají velmi vysoké riziko TEN, nicméně problém krvácení je zde zvláště vysoký. Pokud tedy je podání LMWH považováno za bezpečné, je indikováno.

V případě vysokého rizika krvácivých komplikací je nutno využít mechanických prostředků. U nejrizikovějších nemocných se doporučuje v pooperačním období i screeningové vyšetření žil pomocí duplexní sonografie.

Pacienti s traumaty mají mít při vleklé rehabilitaci zavedenu farmakoprofylaxi po celou dobu do mobilizace – zpravidla pomocí LMWH s převedením na warfarin. Nemocní s popáleninami by měli mít též zavedenu profylaxi, pokud lze (LMWH, fondaparinux nebo LDUH). Zvláště rizikoví jsou z tohoto pohledu pacienti staří, silně obézní, s extenzivními popáleninami, případně i dalšími zraněními dolních končetin. Dlouhodobá imobilizace je u popálených dalším rizikovým faktorem.

■■ Tromboprofylaxe v onkologii: nemocný v aktivní fázi nemoci je jedním z nejrizikovějších vůbec. Kromě základního typu nádoru (největším potenciál rizika mají adenokarcinomy, hemoblastózy) je podstatné, jaký způsob léčby nemocný podstupuje, jak je mobilní a zda je trvale dostatečně hydratován (netrpí‑li zvracením, průjmy apod.). Po operacích pro nádory, zejména rozsáhlejší, je indikována prodloužená farmakoprofylaxe (LMWH, fondaparinuxem, případně LDUH) po dobu čtyř týdnů. Chemoterapie – zejména při kombinaci cytostatik s kortikoidy, při léčbě například tamoxifenem, thalidomidem nebo antracykliny – je vysoce trombogenní.

Na druhou stranu není farmakologická tromboprofylaxe dlouhodobě indikována pouze z titulu přítomnosti nádoru, s myšlenkou zlepšení přežití (rozhodně ne u ambulantních nemocných).

■■ Tromboprofylaxe v těhotenství: riziko trombembolické události v souvislosti s těhotenstvím je troj‑ až šestinásobné oproti stejně starým netěhotným ženám (zvyšuje se s věkem gravidní ženy, zejména po 35. roce věku), vyšší riziko nese i porod sekcí proti spontánnímu.

Hormonální změny mohou navodit hyperkoagulační stav (s typickým poklesem proteinu S a zvýšením prokoagulačních faktorů – fibrinogenu, von Willebrandovu faktoru, faktoru VIII), v posledním trimestru přistupuje útlak pánevních žil a tím váznoucí návrat, nižší mobilita. Důležité, zejména u žen s recidivujícími aborty, je odhalení přítomnosti antifosfolipidového syndromu jako závažného hyperkoagulačního stavu. K zahájení farmakologické tromboprofylaxe nízkomolekulárními hepariny (dalteparin 5 000 jednotek s.c. denně nebo enoxaparin 40 mg s.c. denně nebo nadroparin 0,3 ml s.c.) přistupujeme rutinně u těch gravidních, které v minulosti již žilní trombembolismus prodělaly (a nešlo o sekundární trombózu s přechodným působením rizika), nebo je u nich prokázán závažný trombofilní stav, a to zpravidla od 20. týdne gravidity a pokračujeme i 4–6 týdnů po porodu.

Dosud zdravým těhotným s méně závažnými trombofiliemi (heterozygotní mutace V. nebo II. kolagulačního faktoru) nepodáváme LMWH rutinně, ale individualizujeme dle dalších rizik, případně nízkomolekulární heparin podáme až před porodem a postpartálně. U gravidních vzhledem k měnící se hmotnosti a distribučnímu objemu je žádoucí monitorace koncentrací faktoru anti Xa (rozmezí svědčící pro dostatečnou koncentraci: 0,2–0,4 IU/ml). Pro prevenci TEN v období poporodním lze přejít i u kojících žen na podávání warfarinu.19

■■ Tromboprofylaxe při cestování na velké vzdálenosti: Riziko trombembolické nemoci je zvýšeno při letech trvajících déle než 8 hodin. Již při kratších letech však jsou na místě opatření bránící stáze, tj. vyvarování se konstrikčně působícího oblečení, časté kontrakce svalů lýtka, dostatečná hydratace. Při dalším přidruženém riziku TEN je indikováno nošení podkolenek s tlakem kolem kotníku 20 mm Hg (II. kompresní třída), případně aplikace LMWH před cestou – optimálně spolu se základními, výše uvedenými opatřeními. Užití kyseliny acetylsalicylové se nedoporučuje pro chybění průkazu účinku v této indikaci.

Závěr

Žilní trombembolismus je onemocněním, kde lze v nejširší míře a nejúčinněji zabránit smrti a dlouhodobým následkům.

V posledních letech se velký důraz klade nejen na správné vedení tromboprofylaxe v chirurgických oborech, ale též u ještě větší skupiny nechirurgických nemocných. Účinnost farmakologické profylaxe na interních odděleních prokázaly studie s nízkomolekulárními hepariny MEDENOX (enoxaparin), PREVENT (dalteparin), stejně jako studie s fondaparinuxem ARTEMIS, přičemž snížení rizika žilní trombembolie může dosáhnout až 70 %. Léky byly porovnávány proti placebu.20

Základem správného postupu je čas věnovaný anamnéze přijatého nemocného, zejména s důrazem na prodělané trombembolické stavy v minulosti, posouzení mobility, stavu hydratace u starších pacientů a zohlednění diagnózy, pro kterou je nemocný přijímán. Zvláště rizikoví jsou nemocní se srdečním selháním léčení vyššími dávkami diuretik, nemocní s těžšími infekčními stavy, respirační insuficiencí, poruchami hybnosti z neurologických příčin, nemocní s myeloproliferativními stavy, nefrotickým syndromem a nespecifickými střevními záněty. Zvláštní kategorií jsou nemocní s maligním procesem vyžadující specifickou léčbu.

V ortopedii byla nově prodloužena doba, po kterou má nemocný jistě dostávat profylaxi po náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu (na 35 dní u kyčelního kloubu a alespoň 10 dní u kolenního kloubu s individuálním posouzením trvání rizika), stejně tak nemocný operovaný pro maligní proces má být zajištěn profylakticky po dobu čtyř týdnů. Nemáme obdobné údaje, které by nám řekly, jaká je optimální doba farmakoprofylaxe u interních stavů – zvažujeme individuálně podle průběhu nemoci a hybnosti pacienta.

V posledním roce navíc došlo k rozšíření palety léčebných možností v chirurgických oborech – jsou schváleny nové přípravky, kromě fondaparinuxu s lepší účinností proti nízkomolekulárním heparinům přišly zcela nové přípravky dabigatran a rivaroxaban (schváleny zatím pro ortopedické indikace), jejichž výhodou je možnost perorální aplikace bez nutnosti monitorace účinku.

Literatura
1. Geerts WH, Bergqvist D, Pineo GF, et. al. Prevention of venous thromboembolism: American College of
Chest Physicians Evidence‑Based Clinical Practice Guidelines. 8th ed. Chest 2008;133(6 Suppl):
381S–453S.
2. Nicolaides AN, Breddin HK, Fareed J, et al. Prevention of venous thromboembolism. International Consensus
Statement. Guidelines compiled in accordance with the scientific evidence. Int Angiol 2001;20:1–37.
3. Anderson FA Jr, Wheeler HB, Goldberg RJ , et al. The prevalence of risk factors for venous thromboembolism
among hospital patients. Arch Intern Med 1992;152:1660–1664.
4. Gómez‑Outes A, Lecumberri R, Pozo C, Rocha E. New anticoagulants: focus on venous thromboembolism.
Curr Vasc Pharmacol 2009;7:309–329.
5. Haas S. New anticoagulants – towards the development of an „ideal“ anticoagulant. Vasa 2009;38:13–29.
6. Wolowacz SE, Roskell NS, Plumb JM, et al. Efficacy and safety of dabigatran etexilate for the prevention
of venous thromboembolism following total hip or knee arthroplasty. A meta‑analysis. Thromb Haemost
2009;101:77–85.
7. Eikelboom JE, Weitz JI. Dabigatran etexilate for prevention of venous thromboembolism. Thromb Haemost
2009;101:2–4.
8. Schulman S, Reilly PA . Dabigatran etexilate: Future directions in anticoagulant treatment. Clin Appl
Thromb Hemost 2009 Aug 13. Online First, www.sagepub.com.
9. Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N, et al. RE‑MODEL Study Group Oral dabigatran etexilate vs. subcutaneous
enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement: the
RE‑MODEL randomized trial. J Thromb Haemost 2007;5:2178–85.
10. Laux V, Perzborn E, Kubitza D, et al. Preclinical and clinical characteristics of rivaroxaban: a novel, oral,
direct factor Xa inhibitor. Semin Thromb Hemost 2007;33:512–523.
11. Eriksson BI, Borris LC, Dahl OE, et al. Oral, direct Factor Xa inhibition with BAY 59‑7939 for the prevention
of venous thromboembolism after total hip replacemnt. J Thromb Haemost 2006;4:121–128.
12. Turpie AGG, Fisher WD, Bauer KA , et al. BAY 59‑7939: an oral, direct factor Xa inhibitor for the prevention
of venous thromboembolism in patients after total knee replacement. A phase II dose‑ranging study.
J Thromb Haemost 2005;3:2479–2486.
13. Eriksson BI, Borris LC, Friedman RJ , et al; for the RECORD 1 Study Group. Rivaroxaban versus enoxaparin
for thromboprophylaxis after hip arthroplasty. N Engl J Med 2008;358:2765–2775.
14. Lassen MR, Ageno W, Borris LC, et al. for the RECORD 3 Investigators. Rivaroxaban versus enoxaparin for
thromboprophylaxis after total knee arthroplasty. N Engl J Med 2008;358:2776–2786.
15. Kakkar AK, Brenner B, Dahl OE, et al.; for the RECORD 2 Investigators. Extended duration rivaroxaban
versus short‑term enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total hip arthroplasty:
a double‑blind, randomised, controlled trial. Lancet 2008;372:31–39.
16. Turpie AGG, Lassen MR, Davidson BL, et al. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis
after total knee arthroplasty (RECORD 4): a randomised trial. Lancet 2009;373:1673–1680.
17. Eriksson BI, Borris LC, Dahl OE, et al. A once‑daily, oral, direct factor Xa inhibitor, rivaroxaban (BAY
59‑7939), for thromboprophylaxis after total hip replacement. Circulation 2006;114:2374–2381.
18. Kessler P. Venous thromboembolism prophylaxis in orthopaedics and traumatology. Vnitr Lek
2009;55:204–210.
19. Bates SM, Greer IA, Pabinger I, et al. Venous thromboembolism, thrombophilia, anticoagulant therapy,
and pregnancy: American College of Chest Physicians Evidence‑Based Clinical Practice Guidelines (8th
ed). Chest 2008;133:844–886.
20. Bauersachs RM, Haas S. Thromboprophylaxis – Key points for the angiologist. VASA 2009;38:
135–145.

Zdroj: Medicína po promoci