Prevence žilního tromboembolismu po implantaci endoprotéz
Závažné, a někdy dokonce život ohrožující tromboembolické komplikace patří dosud k hlavním rizikům velkých ortopedických výkonů, především pak endoprotéz kyčelního a kolenního kloubu. Bez dostatečné prevence hrozí tromboembolická příhoda u 40–60 % operovaných, a tato situace má za následek velký počet rehospitalizací a značnou morbiditu i mortalitu.
Tyto skutečnosti implikují naléhavou potřebu účinné a bezpečné profylaxe hlubokých žilních trombóz a plicních embolií u těchto skupin pacientů. Poradní výbor amerického FDA nyní dospěl k závěru, že takovou profylaxi s příznivým poměrem prospěch/riziko představuje antikoagulans rivaroxaban (Xarelto, Bayer Schering Pharma). Jde o perorálně účinný lék, jehož mechanismem účinku je blokování vnitřní i vnější cesty koagulační kaskády cestou přímé selektivní inhibice faktoru X a. Podává se ve formě tablety perorálně jednou denně, nezávisle na jídle, v obvyklé dávce 10 mg, kterou není třeba upravovat v závislosti na tělesné hmotnosti, pohlaví či věku. V průběhu léčby není nutná laboratorní monitorace koagulačních parametrů. Rovněž není nutná úprava dávkování u renální insuficience mírného ani středního stupně. Opatrnosti je třeba pouze u pacientů s hepatální insuficiencí nižšího stupně (Child-Pugh B), při jaterní nedostatečnosti spojené s koagulopatií je podávání přípravku kontraindikováno.
Experti FDA vycházeli při svém rozhodnutí především z přesvědčivých výsledků preklinických i klinických studií. Do současné doby byl rivaroxaban prověřen kontrolovanými klinickými studiemi II. a III. fáze u více než 20 000 pacientů a celkový počet nemocných v již proběhlých a probíhajících studiích zahrnuje téměř 50 000 pacientů. V současné době nejvýznamnější postavení zaujímají výsledky čtyř recentně publikovaných studií tvořících součást celosvětově realizovaného programu klinických studií fáze III RECORD (REgulation of Coagulation in major Orthopedic surgery reducing the Risk of DVT and PE), do nichž bylo zařazeno více než 12 500 pacientů a v nichž byl perorální rivaroxaban „head-to-head“ srovnáván s injekčně podávaným enoxaparinem (současným standardem terapie) v prevenci žilního tromboembolismu (hlubokých žilních trombóz a plicních embolií) u pacientů podstupujících chirurgický zákrok v oblasti dolních končetin – náhrady kyčelního kloubu (RECORD 1,2) a kolenního kloubu (RECORD 3,4).
V rámci studií RECORD 1–3 bylo randomizováno přes 9 500 pacientů podstupujících elektivní aloplastiku velkých kloubů dolních končetin (7 050 náhradu kyčelního kloubu a 2 531 náhradu kolenního kloubu). V první skupině byl pacientům podáván rivaroxaban v dávce 10 mg jednou denně (první dávka šest až osm hodin po operaci), ve druhé pak enoxaparin 40 mg jednou denně (první dávka 12 hodin před operací). Primárním výstupem účinnosti byl výskyt všech tromboembolických příhod (hlubokých žilních trombóz dolních končetin, symptomatických či detekovaných venograficky, nefatálních plicních embolií a všech úmrtí). Sekundárním výstupem pak byl výskyt závažných tromboembolických příhod (proximálních hlubokých žilních trombóz, nefatálních plicních embolií a úmrtí v souvislosti s tromboembolií). Hlavním bezpečnostním výstupem byl výskyt závažných krvácení. Ve všech třech studiích fáze III rivaroxaban významně snížil výskyt všech forem tromboembolismu i závažných tromboembolických příhod, pozorovaný pokles dosahoval až 88 %. Kromě toho byl výskyt symptomatické hluboké žilní trombózy (HŽT) ve skupině pacientů léčených rivaroxabanem signifikantně nižší než ve skupině s enoxaparinem (0,4; 0,4 a 1 % vs. 0,7; 1,7 a 2,7 % ve studii RECORD 1, 2 a 3). V hlavním bezpečnostním parametru, tj. závažném krvácení, byla četnost výskytu u obou skupin stejná (průměrně 0,3 %). Rovněž výskyt dalších nežádoucích účinků byl v obou skupinách obdobný. Sumární analýza výsledků z uvedených studií fáze III pak potvrdila údaje získané v jednotlivých studiích ohledně snížení celkového výskytu tromboembolických příhod, závažných forem a symptomatických tromboembolických příhod při užívání rivaroxabanu v dávce 10 mg jednou denně, a to v porovnání s enoxaparinem 40 mg jednou denně.
Studie RECORD 4 měla identický design se studií RECORD 3 a pouze dávkování enoxaparinu odpovídalo spíše zvyklostem v USA – 30 mg 12 až 24 h po operaci a poté 30 mg dvakrát denně. Celková doba léčby 3 148 pacientů s náhradou kolenního kloubu byla 13 (± 2) dní. Rivaroxaban v souladu s předchozími daty znovu prokázal superioritu nad enoxaparinem a celkový výskyt venózního tromboembolismu (VTE) byl o 31 % nižší (10,1 % vs. 6,9 %, p = 0,012). Bezpečnostní profil obou léčiv byl opět srovnatelný.
Studie RECORD 1–4 jsou tak první a zatím jediné studie opakovaně prokazující superioritu antikoagulans perorálního (rivaroxaban) nad injekčně podávaným (enoxaparin).
Dodejme, že rivaroxaban (Xarelto) je již schválen v EU, a to k prevenci tromboembolické nemoci u dospělých pacientů podstupujících elektivní aloplastiku kyčelního nebo kolenního kloubu. Vzhledem k prokázané účinnosti a bezpečnosti v prevenci HŽT a příznivé farmakokinetice, jakož i k řadě probíhajících klinických studií, do nichž je zařazeno více než 60 000 pacientů po celém světě, lze v blízké době očekávat rozšíření indikací na další chirurgické, a také neoperační obory (např. na prevenci cévních mozkových příhod u pacientů s fibrilací síní, léčbu akutních koronárních syndromů, profylaxi trombózy u hospitalizovaných pacientů).
Po vyjádření pozitivního stanoviska poradního sboru FDA tak bude rivaroxaban pravděpodobně v nejbližších letech jediným perorálním antitrombotikem schváleným pro použití v USA, neboť další preparáty v pokročilém stadiu vývoje, dabigatran a apixaban, v podobně designovaných studiích neprokázaly ani non-inferioritu vůči enoxaparinu.
red
Zdroj: