Přežije virus hepatitidy C rok 2030?

Letošní Májové hepatologické dny pořádané Českou hepatologickou společností ve spolupráci s Českou lékařskou společností JEP se konaly 16.–18. května v Českých Budějovicích. Součástí bylo i sympozium společnosti AbbVie, kde byla mezi zajímavými sděleními představena také novinka v léčebných možnostech cílících na virus hepatitidy C – fixní kombinace glekapreviru a pibrentasviru.

Virová hepatitida typu C a možnosti jejího ovlivnění jsou pod drobnohledem od roku 1989. K dnešnímu dni je známo sedm genotypů viru hepatitidy C (HCV), 67 subtypů. Virus se replikuje rychle a s vysokou proměnlivostí. Chybovost při replikaci HCV je stonásobně vyšší než u viru HIV. Léčba v posledních letech doznala velkých pokroků, vidinou Světové zdravotnické organizace je jeho eradikace do roku 2030.

Prof. MUDr. Petr Urbánek, CSc., z ÚVN v Praze se v úvodu sympozia zaměřil na vývoj v posledních třech letech. Tři roky byly vybrány záměrně, z pohledu léčby se jedná o krátkou dobu, z pohledu lidského života jde o dobu hodnou zaznamenání. Jde o mezník nástupu éry perorálních antivirotik. V roce 2015 byl zaregistrován první perorální režim firmy AbbVie, tzv. 3D kombinace, která rychle pronikla do doporučených postupů evropských i českých. Další vývoj přinesl například na základě klinické studie TURQUOISE III tzv. bezinterferonový režim pro cirhotiky, kdy se u pacientů s GT1b již nemusel k léčebné terapii přidávat ribavirin. Poprvé byly v guidelines zmíněny substituce asociované s rezistencí (RAS). Léčebné režimy se postupně zkracují. Změnu v léčebném přístupu u necirhotiků přinesla studie GARNET a zkrácení léčby u vybraných pacientů s GT1b na osm týdnů. Zatím poslední změnou byla registrace fixní kombinace glekaprevir/pibrentasvir. Používané léčebné kombinace jsou velmi účinné, setrvalá virologická odpověď (SVR) dosahuje téměř 100 procent.

Mgr. Pavel Trubač z Laboratoře molekulární biologie a genetiky Nemocnice České Budějovice v navazující prezentaci seznámil přítomné s genetickými specifiky HCV v České republice a zabýval se virovými mutacemi asociovanými s rezistencí na perorální virostatika. Jak v úvodu zmínil, HCV v ČR není oproti evropským ekvivalentům významně specifický, jde spíše o jeho charakterizaci. Virus hepatitidy C je malý RNA virus, jehož RNA kóduje strukturální a nestrukturální proteiny, z hlediska léčby je zajímavá oblast NS3, serinové proteázy, a dále oblasti NS5A a NS5B zodpovědné za replikaci viru. Substituce nukleotidu sekvence RNA může vést k záměně aminokyseliny, která může zapříčinit změnu proteinu i celého sférického uspořádání funkčního enzymu. Pokud tedy léčbu přímo působícími antivirotiky (DAA) cílíme na virovou proteázu, ale u ní dojde vlivem substituce ke změně, není léčebný zásah účinný.

Každý pátý pacient nositelem rezistence

V České republice byl na základě zasílaných vzorků z různých pracovišť zmapován výskyt RAS, a to u poměrně rozsáhlého souboru 452 nemocných. Získaná čísla představují výskyt alespoň jedné substituce spojené s rezistencí a rezistenci alespoň na jednu z molekul dostupných DAA. U některých pacientů se vyskytlo více substitucí. Soubor sledovaných zahrnoval i nemocné poslané k typizaci dodatečně po selhání léčby. Substituce v oblasti NS3 byla zaznamenána u 23 procent sledovaných s frekvencí mutace 27,7 procenta. Pro oblast NS5A se jednalo o 11,4 procenta pacientů s frekvencí mutace 13 procent. Koincidence mutací oblastí NS3 a NS5 je vázána na genotyp viru. Genotyp 1a je náchylnější k mutaci v oblasti NS3, naproti tomu genotyp 1b spíše v oblasti NS5A, která je častěji spojena se závažnější rezistencí (oproti oblasti NS3 mají substituce vliv obvykle na více léčiv). U testovaného souboru nemocných se ukazuje, že téměř každý pátý pacient byl nositelem nějaké rezistence. V případě vyselektování pacientů před léčbou (tzv. naivních) se jednalo o 17,7% frekvenci výskytu. Data sbíraná po dva roky je nutné přizpůsobit aktuální situaci, například s končící registrací simepreviru mutace postihující tyto přípravky ubudou. S novými molekulami pravděpodobně jiné přibudou. Výskyt rezistence se mezi evropskými zeměmi liší, pro léčbu je proto důležité vycházet raději z lokálních údajů. Mgr. Trubač poděkoval všem, kteří se hodnocení a mapování RAS účastnili, za spolupráci. Jedná se o cenná data. 

Pro analýzu RAS je důležité sledovat hlavně oblasti (NS3, NS5), na něž je cílena léčba. Velmi významné pokroky byly učiněny v laboratorní diagnostice a také v komunikaci mezi laboratoří a klinikem.

MUDr. Soňa Fraňková, PhD., IKEM Praha, v další přednášce představila výsledky léčby infekce HCV u cirhotiků ve třech centrech v ČR. Léčba celkem 134 pacientů s genotypem 1b byla hodnocena na Infekční klinice FN Brno, v CKTCH Brno a v IKEM Praha během posledních tří let. Jednalo se o pacienty komplikované, u nichž byla léčba potřebná a předchozí terapie obvykle selhala.

Klinická studie TURQUOISE II, na jejímž základě byl registrován tzv. 3D režim (paritaprevir/ritonavir + ombitasvir + dasabuvir) s ribavirinem, prokázala vysokou účinnost u pacientů s genotypem 1a i 1b ve 12týdenním i 24týdenním režimu. Roli nehrálo, jak nemocní reagovali na předchozí terapii interferonem a ribavirinem, zda se jednalo o pacienty, u nichž předchozí léčba selhala, nebo byli naivní. Pacientům sledovaným v této fázi lokálního hodnocení byl tedy 12 týdnů podáván 3D režim v kombinaci s ribavirinem, medián jeho dávky byl 800 mg. Dávka byla upravena dle renálních funkcí, hodnoty hemoglobinu před léčbou a podle závažnosti anémie v předchozí léčbě, pokud už byl pacient léčen. K vyléčení došlo u 100 procent (47/47) pacientů.

V lednu 2016 pak byly publikovány výsledky studie TURQUOISE III, která u cirhotiků s genotypem 1b sledovala účinnost 12týdenní léčby 3D režimem bez ribavirinu. K vyléčení došlo u všech 60 pacientů, setrvalé virologické odpovědi 12 týdnů po skončení léčby (SVR12) dosáhlo 100 procent hodnocených. Na základě toho byl pro pacienty s genotypem 1b bez cirhózy i s kompenzovanou cirhózou ustanoven 12týdenní 3D režim bez ribavirinu. U pacientů sledovaných ve třech centrech pak byla od dubna 2016 podávána 12týdenní léčba 3D režimem bez ribavirinu. K vyléčení došlo opět u 100 procent (87/87) hodnocených.

U hodnocených pacientů bylo také sledováno, jak pokročilost jaterního onemocnění ovlivňuje léčbu. Ani u pacientů s významnou portální hypertenzí nedošlo k významnému ovlivnění účinnosti léčby. Během sledování byly nežádoucí účinky zaznamenány častěji u pacientů, jimž byl podáván ribavirin. V případě 3D režimu jsou zejména kvůli ritonaviru sledovány lékové interakce, z tohoto pohledu bylo sledováno 87 pacientů, medikace byla upravena před léčbou i v jejím průběhu.

Data z reálné praxe nejsou v rozporu s klinickými studiemi

Doktorka Fraňková v závěru shrnula, že 3D režim představuje vysoce účinný a dobře tolerovaný léčebný režim u obtížně léčitelných pacientů s cirhózou, u nichž má být léčba indikována bez prodlení. Data z reálné klinické praxe v ČR se shodují s výsledky klinických studií. Potenciální lékové interakce byly dobře zvládnutelné a nevedly k nežádoucím účinkům.

Prof. MUDr. Petr Husa, CSc., z Kliniky infekčních chorob FN Brno navázal výsledky analýzy pacientů ze stejných pracovišť, ale bez jaterní cirhózy. Podávaná léčba v první etapě sledování vycházela ze Souhrnu údajů o přípravku (SPC) Viekirax (ritonavir/ombitasvir/paritaprevir) ze září 2015 (12týdenní 3D režim u necirhotiků, tedy bez ribavirinu). Data zde vycházela ze studií PEARL II a III, které hodnotily pacienty s genotypem 1b s předchozí léčbou (PEARL II) a pacienty naivní (PEARL III), jimž byl podáván 12týdenní léčebný režim s ribavirinem nebo bez ribavirinu. Obě klinická hodnocení prokázala vysokou účinnost léčebných režimů a neprokázala horší výsledky ve větvích, kde nebyl podáván ribavirin.

Co se týče první etapy hodnocení, v IKEM byli léčeni pouze cirhotici, tedy hodnocení bylo součástí předchozí prezentace, data z obou brněnských pracovišť ukazují 100% účinnost léčby již v 8. týdnu, resp. ve 4. týdnu sledování byli všichni pacienti RNA negativní.

Druhá etapa sledování začíná se změnou SPC přípravku Viekirax v dubnu 2016, kdy byl ze zavedené léčby cirhotiků i necirhotiků odstraněn ribavirin. Výsledky ukazují opět 100% účinnost, byl zaznamenán jeden pacient s relapsem.

Další data se týkají možnosti zkrátit dobu léčby u naivních necirhotiků na osm týdnů podle SPC přípravku Viekirax z února 2017. Tuto možnost přinesla studie GARNET, která prokázala v ITT analýze setrvalou virologickou odpověď u 99 procent hodnocených. Jako jediný signifikantní prediktor nedosažení SVR2 se ukázala fibróza stupně F3. Sloučené výsledky z obou brněnských pracovišť ukázaly účinnost u všech 14 sledovaných nemocných, byl doložen relaps u jedné pacientky. V IKEM byly výsledky obdobné.

Profesor Husa zakončil své vystoupení shrnutím, že obdobně jako u cirhotiků i zde data z reálné klinické praxe potvrzují výsledky klinických studií. Celkem jsme u 101 necirhotických pacientů s genotypem 1b při podávání 12týdenní léčby 3D režimem bez ribavirinu dosáhli 99% účinnosti, u 13 pacientů po transplantaci jater dosáhla účinnost 3D režimu s ribavirinem podávaného po 12 týdnů 100 procent. Osmitýdenní léčba režimem 3D bez ribavirinu přinesla u 37 necirhotických naivních pacientů 94% účinnost. Poslední výsledky se týkají necirhotických pacientů, ale s genotypem 1a, zde bylo 3D režimem s ribavirinem dosaženo rovněž 100% účinnosti léčby.

Pangenotypová léčba HCV s antivirovou účinností napříč genotypy s vysokou rezistenční bariérou

Slova se v další přednášce ujal MUDr. Jan Šperl, CSc., z IKEM, Praha, a přiblížil novou fixní dvojkombinaci léčiv, glekapreviru a pibrentasviru, která již byla v některých západních zemích zavedena do praxe, u nás se na tom intenzivně pracuje. Přípravek Maviret (glekaprevir/pibrentasvir) představuje pangenotypovou léčbu HCV, vykazuje antivirovou účinnost napříč genotypy s vysokou rezistenční bariérou. Podává se jednou denně a vzhledem k minimální eliminaci renální cestou představuje další možnost pro pacienty se snížením renálních funkcí.

Pibrentasvir in vitro prokázal ve srovnání s ostatními inhibitory NS5A vysokou protivirovou aktivitu napříč genotypy. Obdobně ve srovnání s ostatními inhibitory NS3/4A glekaprevir. Přípravek prošel rozsáhlým klinickým hodnocením (programy EXPEDITION, ENDURANCE, MAGELLAN, SURVEYOR) u pacientů s cirhózou i bez ní, s různými genotypy HCV. Cílem je samozřejmě co nejkratší léčebný režim s co nejvyšší účinností. Glekaprevir/pibrentasvir vykazuje napříč genotypy maximální účinnost. Integrovaná analýza osmi‑ i 12týdenní léčby necirhotických pacientů napříč genotypy ukazuje, že charakteristiky pacientů (jako je pohlaví, věk nad 65 let, BMI, rasa aj.) nemají vliv na účinnost léčby (≥ 96 %). Sloučená rezistenční analýza studií fáze II a III poukázala na nižší účinnost u pacientů, kde je přítomna substituce na NS4 i NS5A, nicméně takových pacientů bylo v klinickém hodnocení méně než jedno procento a účinnost zde pak dosahovala 78 procent. Přítomnost jedné substituce vliv na účinnost léčby neměla.

Za zmínku stojí studie EXPEDITION I, která hodnotila léčbu HCV infekce všech genotypů vyjma genotypu 3 fixní kombinací glekaprevir/pibrentasvir u cirhotických pacientů a doložila téměř 100% účinnost.

Pacienty bez cirhózy lze léčit osm týdnů, a to bez ohledu na genotyp

Doktor Šperl na závěr své prezentace uvedl, že nová fixní kombinace má excelentní protivirovou aktivitu in vitro, čemuž odpovídá i vysoká účinnost in vivo. Pacienty bez cirhózy můžeme bez ohledu na genotyp léčit osm týdnů, nemocné s cirhózou 12 týdnů a v případě genotypu 3 dvanáct nebo šestnáct týdnů, podle toho, zda již byli, nebo nebyli léčeni.

Zdroj: MT