Primární bolesti hlavy - část I. Klasifikace primárních bolestí hlavy a migréna
SOUHRN
V úvodu článku je zmíněna nová klasifikace primárních bolestí hlavy. Další část je věnována migréně. Systematický přehled shrnuje klinický obraz a existující znalosti o patofyziologii a léčbě tohoto onemocnění.
V patofyziologii migrény hraje rozhodující úlohu aktivace trigeminovaskulárního systému a uvolnění peptidu spřízněného s kalcitoninovým genem (calcitonin gene‑related peptide, CGRP), substance P a neurokininu A. Tyto mediátory vedou k sterilnímu perivaskulárnímu neurogennímu zánětu na meningách. Pozornost je zaměřena zejména na CGRP, který se zdá být klíčovým mediátorem v patofyziologii migrény.
Akutní léčba migrenózních atak spočívá v užití jednoduchých analgetik, nesteroidních protizánětlivých léků, ergotaminu a triptanů. Pacienti s frekventními nebo dlouhotrvajícími atakami vyžadují profylaktickou léčbu. Dosud se užívají betablokátory, antiepileptika, blokátory kalciových kanálů a antidepresiva. U chronické migrény snižují frekvenci atak injekce botulotoxinu A. Nejslibnějším novým přístupem v profylaktické léčbě jsou monoklonální protilátky schopné blokovat buď CGRP, nebo jeho receptor.
Klíčová slova: migréna, trigeminovaskulární systém, calcitonin gene‑related peptide (CGRP), TRP kanály (transient receptor potential channels), monoklonální protilátky proti CGRP nebo proti jeho receptoru
SUMMARY
Initially the new classification of primary headaches is mentioned. The next part of the article is dedicated to migraine. Systematic review summarizes the clinical manifestations and the existing knowledge about the pathophysiology and treatment of this disorder.
In the pathophysiology of migraine the activation of trigeminovascular system and the release of calcitonin gene‑related peptide (CGRP), substance P and neurokinin A plays the most important role. These mediators lead to the sterile perivascular neurogenic inflammation in meninges. The attention is targeted especially to the CGRP, which seems to be the key mediator in the pathophysiology of migraine.
The acute treatment of migraine attacks consists in the use of simple analgesics, non‑steroidal anti‑inflammatory drugs, ergotamines and triptans. Patients with frequent or long lasting attacks require the prophylactic treatment. So far beta‑blockers, antiepileptic drugs, calcium channel blockers and antidepressants are used. Injections of onabotulinumtoxin A reduce the frequency of attacks in chronic migraine. The most promising new approach in the prophylactic treatment are monoclonal antibodies able to block either CGRP or its receptor.
Key words: migraine, trigeminovascular system, calcitonin gene‑related peptide (CGRP), TRP (transient receptor potential) channels, monoclonal antibodies against CGRP or its receptor
Klasifikace primárních bolestí hlavy
Primární bolesti hlavy jsou takové bolesti, kde nenacházíme žádnou strukturální lézi (jako např. mozkový nádor) nebo organické onemocnění (jako např. subarachnoidální krvácení, meningitis nebo sinusitis) intrakraniálně nebo extrakraniálně na hlavě.
Nejnovější klasifikaci bolestí hlavy vydala IHS (International Headache Society) v roce 2018. Její plný oficiální český překlad bude brzy zveřejněn. Čtyři základní skupiny primárních bolestí hlavy tvoří migréna, tenzní typ bolestí hlavy, trigeminové autonomní bolesti hlavy a další primární bolesti hlavy.
Migréna se dělí na migrénu s aurou a bez aury. Nově jako samostatná forma se uvádí chronická migréna. Mezi komplikace migrény patří status migrenosus, perzistující aura bez infarktu, migrenózní infarkt a migrénou spuštěný epileptický záchvat.
Tenzní typ bolesti hlavy může mít epizodickou nebo chronickou formu. Epizodická forma se pak dělí ještě na málo častou a častou formu.
Nejčastějším zástupcem trigeminových autonomních bolestí hlavy je cluster headache. Méně často se vyskytují paroxysmální hemikranie, krátce trvající jednostranné neuralgiformní bolesti hlavy a hemicrania continua.
Konečně poslední skupinu tvoří ostatní primární bolesti hlavy. Z nich se častěji vyskytují primární bolest hlavy při cvičení, primární bolest hlavy v souvislosti se sexuální aktivitou, primární prudce nastupující bolest hlavy (primární thunderclap headache) napodobující subarachnoidální krvácení a konečně primární bodavá bolest hlavy.1
Migréna
Migréna je třetí nejběžnější onemocnění na světě a je na předním místě mezi neurologickými onemocněními způsobujícími disabilitu pacienta.
Klinický obraz
Rozlišuje se několik forem migrény. Při jejich popisu vycházíme ze 3. vydání Mezinárodní klasifikace bolestí hlavy z roku 2018.1
Migréna přichází v tzv. atakách (záchvatech). Rozlišují se čtyři různé fáze ataky, přičemž individuálně u jednotlivých pacientů mohou být přítomny jen některé z nich.
U některých pacientů se během 24 hodin před vlastním záchvatem manifestují prodromy. Patří sem pocit duševního napětí, předrážděnost, u některých je to euforie, nebo naopak deprese, může se dostavit nadměrné zívání, únava, hlad nebo touha po jídle.
Asi u 30 % pacientů se vyskytuje aura. Podle toho, zda aura je, nebo není přítomna, hovoříme o migréně s aurou nebo bez aury. Auru u migrény představují ložiskové neurologické příznaky lokalizované do mozkové kůry nebo řídce do mozkového kmene obvykle předcházející nebo provázející bolest hlavy. Každý jednotlivý příznak aury trvá obvykle 5–60 minut, přičemž v průběhu jednoho záchvatu se může manifestovat i více příznaků po sobě. Nejčastější je zraková aura v podobě scintilačního skotomu nebo tzv. fotopsií, což jsou bílé, tmavé nebo barevné skvrny, tečky, jiskřičky nebo záblesky, které blikají, třpytí se nebo se lesknou. Častá je též senzitivní aura. Nejčastěji se manifestuje paresteziemi v podobě brnění nebo mravenčení na ruce, které se pomalu stěhuje k rameni a případně i na tvář nebo na větší či menší část příslušné poloviny těla, přičemž za sebou zanechává přechodnou necitlivost. Méně často tento jev začíná na chodidle a dolní končetině. Aura může být i řečová, nejčastěji v podobě expresivní dysfázie.
Zraková, senzitivní a řečová aura představují tzv. typickou auru. U některých pacientů je typická aura vždy následována migrenózní bolestí hlavy, ale řada pacientů má kromě toho i ataky s aurou následované jen mírnou bolestí hlavy nebo dokonce bolest hlavy nenásleduje. Někteří pacienti mají pak jen typickou auru bez bolesti hlavy. Méně často se aura manifestuje hemiparézou, což se označuje jako hemiplegická migréna. Ta může být familiární, jestliže alespoň jeden z příbuzných trpí stejnými příznaky, nebo sporadická, jestliže chybí rodinná anamnéza. Vzácně se lze setkat s migrénou s kmenovou aurou s příznaky aury pocházejícími z oblasti mozkového kmene. Jde o diplopii, dysartrii, závrať, tinnitus, hypakuzi, ataxii, může být i snížená úroveň vědomí. Nejsou přítomny parézy. Retinální migréna je charakterizována monokulárními zrakovými poruchami včetně scintilace a skotomu. Vestibulární migréna je spojena s vertigem a případně s nauzeou.
Bolest hlavy se dostavuje nejčastěji po auře, je převážně jednostranná, může se v průběhu záchvatu rozšířit na obě strany. Často také začíná v týle s pocitem ztuhnutí krční páteře. Je zpravidla střední až silné intenzity, pulzujícího charakteru, trvá obvykle několik hodin až tři dny. Je provázena nauzeou a/nebo zvracením, foto‑ a fonofobií. U některých pacientů je přítomna nesnášenlivost vůči některým vůním nebo pachům.
Po vymizení bolesti v pozáchvatovém období může přetrvávat pocit vyčerpání, letargie, netečnost, u jiných pacientů bývá předrážděnost a porucha koncentrace.1,2
Chronická migréna podle nové klasifikace tvoří samostatnou formu. Jde o léčebně svízelný stav. Pacienti s chronickou migrénou mají často v anamnéze klasickou epizodickou migrénu s několika záchvaty za měsíc začínající ve druhém nebo třetím decenniu. Častěji jde o ženy s anamnézou migrény bez aury. Pro typický průběh onemocnění je charakteristické, že frekvence bolestí hlavy v řádu měsíců až let narůstá, ale jejich intenzita klesá. Významnou část bolestí pak tvoří tupé tlakové bolesti připomínající tenzní typ bolestí hlavy. Kromě toho se vyskytují i záchvaty typických migrenózních bolestí pulzujícího charakteru. O chronické migréně mluvíme podle definice tehdy, jestliže se bolest hlavy vyskytuje alespoň patnáctkrát nebo víckrát za měsíc, z toho alespoň osmkrát má migrenózní charakter reagující na léčbu ergotovými přípravky nebo triptany. Z ovlivnitelných faktorů, které přispívají k chronifikaci migrény, jde především o nadužívání akutní antimigrenózní medikace, jako jsou analgetika, zejména kombinovaná, antirevmatika, ergotové přípravky, ale i triptany. Pokud se bolesti hlavy vyskytují častěji než 15krát za měsíc a spotřeba jednoduchých analgetik je častější než 15 dnů v měsíci nebo příjem kombinovaných analgetik, opioidů, ergotů nebo triptanů je častější než 10 dní v měsíci, mluvíme také o bolesti hlavy z nadužívání léčiv – MOH (medication overuse headache). Dále větší sklon k chronické migréně mají pacienti primárně s vyšší frekvencí atak, obézní, pod vlivem stresujících životních událostí, s depresí a anxietou.2
Komplikací migrény je status migrenosus, kdy záchvat bolesti trvá déle než 72 hodin, vzácně migrenózní infarkt, perzistující aura bez infarktu a migrénou spuštěný epileptický záchvat.
Patofyziologie
Podstatou bolesti hlavy u migrény je stimulace (depolarizace) nociceptivních trigeminových nervových vláken patřících k trigeminovaskulárnímu systému. Jde o nervová vlákna obklopující piální, durální arterie, velké mozkové cévy a velké žilní splavy. Nervová vlákna tvoří adventiciální pleteň ve stěně těchto cév a buněčná těla těchto neuronů jsou součástí oftalmické větve trigeminového nervu.
Při stimulaci (depolarizaci) trigeminovaskulárního systému se z perivaskulárních nervových zakončení uvolňují vazoaktivní neurotransmitery, jako je calcitonin gene‑related peptide, substance P a neurokinin A, které vedou k vazodilataci meningeálních cév a k sterilnímu perivaskulárnímu neurogennímu zánětu. Stimulace (depolarizace) trigeminovaskulárního systému, vazodilatace meningeálních cév a sterilní perivaskulární zánět jsou odpovědné za bolest hlavy u migrény.3
Sterilní perivaskulární zánět vzniká tak, že vazoaktivní neurotransmitery, zejména CGRP, vedou k uvolnění zánětlivých mediátorů, jako jsou serotonin, histamin, prostaglandiny a leukotrieny, z aktivovaných a degranulovaných durálních mastocytů. Ty sídlí v blízkosti krevních cév v těsném kontaktu se zakončeními nociceptivních neuronů trigeminovaskulárního systému.
Významnou roli mezi zánětlivými mediátory hraje serotonin a jeho vazba na serotoninové 5‑HT2 receptory v endoteliálních buňkách intrakraniálních krevních cév. Tyto receptory mají vazodilatační a prozánětlivé působení tím, že vyvolávají tvorbu oxidu dusnatého. Podílejí se tak na rozvoji migrény. Opačně působí serotoninové 5‑HT1B receptory lokalizované rovněž ve stěně intrakraniálních krevních cév, jejichž aktivace vyvolá vazokonstrikci a ruší tak vliv 5‑HT2 receptorů. Dalšími důležitými receptory jsou serotoninové 5‑HT1D lokalizované na trigeminových nervových zakončeních trigeminovaskulárního systému. Agonisté toho typu receptorů po vazbě na receptor dokáží zabránit uvolnění CGRP, substance P a neurokininu A a tím brání vzniku sterilního perivaskulárního zánětu. Triptany, vysoce účinné léky ke zvládnutí ataky bolesti hlavy u migrény, jsou agonisté 5HT1B/1D receptorů.3
Ukazuje se, že pro uvolnění vazoaktivních neurotransmiterů CGRP, substance P a neurokininu A hraje klíčovou roli aktivace určitých typů TRP kanálů (transient receptor potential channels) přítomných na nociceptivních neuronech mimo jiné i trigeminovaskulárního systému. TRP kanály jsou velká rodina membránových iontových kanálů, které se kromě jiného uplatňují u různých bolestivých stavů. Podněty působící na tyto kanály vedou k influxu Na+ a Ca2+ a tím přispívají k depolarizaci membrány nociceptivních vláken.4
Z hlediska migrény jsou nejzajímavější vaniloidní TRPV1 a ankyrinové TRPA1 kanály. Jsou společně lokalizovány na nemyelinizovaných nebo na slabě myelinizovaných nociceptivních C a A delta neuronech trigeminovaskulárního systému.5 Kanály TRPV1 a TRPA1 se vyskytují na stejných nociceptivních neuronech, které obsahují také CGRP, substanci P a neurokinin A. Aktivace kanálů TRPV1 a TRPA1 vede k uvolnění CGRP, substance P a neurokininu A z periferních zakončení těchto nociceptorů nebo toto uvolnění podporuje, což má za následek rozvoj neurogenního zánětu.6
Co způsobuje aktivaci těchto kanálů, a tedy depolarizaci trigeminovaskulárního systému a uvolnění neurotransmiterů? U migrény s aurou se uplatňuje nejspíše elektrická porucha v mozkové kůře migreniků zvaná korová šířící se deprese elektrické aktivity (cortical spreading depression, CSD), která také způsobuje klinické příznaky aury. Je provázena sekundárními změnami perfuze v mozkové kůře, které lze pozorovat pomocí SPECT. Korová šířící se deprese elektrické aktivity je schopna aktivovat TRPV1 kanály, což může být způsob, jakým CSD vede prostřednictvím TRPV1 kanálů k uvolnění CGRP a dalších neurotransmiterů.7 U migrény bez aury byly při atace zjištěny změny na PET ukazující na přítomnost CSD i bez zjevného klinického korelátu.
Kromě toho mohou být TRP kanály aktivovány i přímo některými exogenními činiteli. Alkoholické nápoje vyvolávají migrénu asi u 40 % pacientů, ale příčina této vnímavosti byla dosud neznámá. Ukázalo se, že etanol působí jako stimulans TRPV1 kanálů. Bylo prokázáno, že etanol tím, že působí na TRPV1 kanály, způsobuje také uvolnění CGRP a vazodilataci meningeálních cév.5,6
Cigaretový kouř je rovněž znám svojí schopností vyvolávat nebo zhoršovat záchvaty migrény u vnímavých jedinců. Některé z komponent cigaretového kouře, jako je akrolein, krotonaldehyd, acetaldehyd a nikotin, jsou agonisty TRPA1 kanálů.5,6
Profylaktické účinky botulotoxinu A na záchvaty migrény se vysvětlují ovlivněním TRPV1 a TRPA1 kanálů meningeálních nociceptorů.8
Léčba migrény v současnosti
Léčbu migrény lze rozdělit na akutní a profylaktickou. Cílem akutní léčby je co nejrychlejší potlačení bolesti hlavy a dalších doprovodných příznaků, zejména nauzey a zvracení, u již probíhající ataky migrény. Při výběru vhodného léku se řídíme hlavně intenzitou záchvatů (např. jednoduchá analgetika nebo antirevmatika u slabých nebo středně silných záchvatů, triptany, ev. námelové alkaloidy u středně silných a silných záchvatů). Při volbě vhodné aplikační formy přihlížíme zejména k tomu, zda pacient již také zvrací. Při zvracení volíme raději jinou než perorální (p.o.) aplikační formu, jako je intranazální sprej, čípky nebo forma injekční. Důraz se klade též na včasnost aplikace.
Léky užívané v současnosti při léčbě akutního záchvatu migrény lze rozdělit na nespecifické, částečně specifické a specifické. Mezi nespecifické léky patří jednoduchá analgetika, jako je kyselina acetylsalicylová a paracetamol 500–1 000 mg p.o., a nesteroidní protizánětlivé léky, např. ibuprofen 400–800 mg p.o., diklofenak 50–100 mg p.o., indometacin čípky 50 mg nebo 100 mg per rectum (p.r.), naproxen 500–1 000 mg p.o., ketoprofen 100 mg p.o. a nimesulid 100–200 mg p.o. Tyto léky jsou účinné většinou u záchvatů menší nebo střední intenzity. Nedoporučuje se systematičtější podávání kombinovaných analgetik pro zvýšené riziko závislosti a výskytu bolestí hlavy z nadužívání léčiv.2,9
Námelové alkaloidy jsou v našich podmínkách zastoupeny ergotaminem 1–2 mg p.o. nebo ve formě čípků p.r. Představují částečně specifická antimigrenika. V našich podmínkách jsou relativně nedostupné. Lze se ještě setkat s ergotaminem v dávce 1 mg nebo 2 mg v kombinaci s diazepamem, fenobarbitalem a kofeinem ve formě magistraliter čípků nebo pilulek. Kromě rizika vzniku bolestí hlavy z nadužívání ergotaminu se při chronickém nadužívání nebo po podání velké dávky mohou vyskytnout vážné poruchy cirkulace způsobené vazokonstrikcí. Jejich užívání u nás je na ústupu.2,9
Mezi specifická antimigrenika patří triptany, což jsou agonisté 5HT1B/1D receptorů. Jde o dosud nejúčinnější léky k potlačení akutního záchvatu migrény a užívají se úspěšně i u těžkých záchvatů. Jejich základním představitelem je sumatriptan s širokým spektrem lékových forem. Je k dispozici v tabletách 50 mg a 100 mg, v nosním spreji po 20 mg a jako subkutánní injekce 6 mg. Mezi další triptany dostupné u nás patří eletriptan v tabletách po 40 mg a 80 mg, zolmitriptan v dávkách 2,5–5 mg p.o., rizatriptan 5 mg a 10 mg p.o. a naratriptan 2,5 mg p.o. Frovatriptan a almotriptan nejsou v ČR k dispozici.2,9,10
Podle dosavadních zkušeností nelze předpovídat, zda konkrétní pacient nebo konkrétní ataka migrény bude příznivě reagovat na určitý triptan. Studie ukázaly, že pacienti, u nichž nebyl účinný některý triptan, mohou dobře reagovat na léčbu jiným triptanem. Jestliže tedy první zvolený triptan neměl optimální klinický účinek, měly by se vyzkoušet jiné triptany.
Triptany se dělí do dvou podskupin podle svých farmakokinetických vlastností: s rychlým nástupem účinku nebo s dlouhým biologickým poločasem eliminace. Do skupiny s rychlým nástupem účinku patří sumatriptan, eletriptan, zolmitriptan a rizatriptan. Skupinu s dlouhým biologickým poločasem eliminace reprezentuje u nás dostupný naratriptan. U pacientů, jejichž ataky migrény dosahují vrcholu intenzity v krátké době a jsou silné, jsou léky první volby triptany s rychlým nástupem účinku. Triptany s dlouhým biologickým poločasem eliminace jsou vhodné zejména u pacientů, jejichž ataky migrény se vyvíjejí pomalu, jsou mírnější intenzity a trvají dlouhou dobu.11
Nežádoucí účinky jsou pro všechny triptany podobné. Je to spavost, malátnost, nauzea nebo zvracení, parestezie na končetinách i v obličeji, pocity horka. Největší pozornost je věnována tzv. hrudním příznakům (chest symptoms). Projevují se nejčastěji jako tlak až bolest na prsou, která se může propagovat do ramen, paží a krku. Trvají obvykle 15–60 minut.
Triptany jsou kontraindikovány u infarktu myokardu v anamnéze, u ischemické choroby srdeční, Prinzmetalovy anginy pectoris, u významných srdečních arytmií, cévní mozkové příhody nebo tranzitorní ischemické ataky v anamnéze, u onemocnění periferních cév, při nekontrolované hypertenzi a u těžkého poškození jater. Triptany neužíváme při léčbě hemiplegické migrény a migrény s kmenovou aurou. Jsou rovněž kontraindikovány při současném podávání ergotaminu nebo derivátů ergotaminu včetně methysergidu, u pacientů léčených inhibitory monoaminooxidázy (IMAO) a při léčbě lithiem. Diskutuje se kontraindikace při současné terapii blokátory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) pro určité riziko serotoninového syndromu. Klinické zkušenosti však ukázaly, že reálné riziko serotoninového syndromu u jedinců užívajících triptany a SSRI je nízké.2,9
Zkušenosti ukazují, že ani triptany nejsou při častém užívání ušetřeny vzniku závislosti a bolesti hlavy z nadužívání léčiv. Proto se u každého migrenika při pravidelných kontrolách dotazujeme na frekvenci záchvatů a jak často užívá akutní medikaci. Pokud frekvence záchvatů začne stoupat a s tím i spotřeba akutních antimigrenik, včas zahájíme profylaktickou léčbu. Při léčbě záchvatů migrény se vyvarujeme užití opioidů.
Profylaktická léčba je indikována u pacientů, kteří trpí častými (obvykle 4 a více atak za měsíc) nebo dlouhotrvajícími atakami (48 hodin a více). Další indikací je neúčinnost, závažné nežádoucí účinky nebo kontraindikace akutní terapie. Profylaktická léčba je indikována též u atak se zvýšeným rizikem trvalého neurologického deficitu, např. u hemiplegické migrény nebo migrény s kmenovou aurou.
Cílem profylaktické léčby je snížit frekvenci a pokud možno i intenzitu a trvání záchvatů. Výsledkem by mělo být též snížení spotřeby akutní medikace a tím snížení rizika nadužívání akutních léků včetně vývoje chronické migrény a bolesti hlavy z nadužívání medikace.
Profylaktický lék se podává pravidelně denně. Profylaktikum se považuje za dobře účinné, poklesne‑li frekvence záchvatů jakožto nejdůležitější parametr o 50 a více procent.
Při zahajování léčby postupně titrujeme dávky dle efektu, kdy vystoupáme nejprve na obvykle účinnou dávku léku (s přihlédnutím k tělesné hmotnosti pacienta), vyčkáme přibližně tři měsíce a teprve potom dávku eventuálně upravujeme. Hrubou chybou je lék vysadit po několikadenním užívání z důvodů domnělé neúčinnosti a nahradit jej lékem jiným. Ke změně profylaktického léku přistupujeme nejdříve po tříměsíční neúčinné léčbě, nemáme‑li již další možnost úpravy dávky, nebo při přítomnosti výrazných nežádoucích účinků.
U migrény předpokládáme významnou genetickou dispozici a zkušenosti z klinické praxe ukazují, že po vysazení léku se záchvaty u většiny pacientů dříve či později navrátí. Návrat je obvykle tím rychlejší, čím těžší migrénou pacient trpí. Proto se dnes přikláníme k dlouhodobé až trvalé profylaktické léčbě podobně jako u epilepsie s tím, že se snažíme vytitrovat minimální účinnou dávku léku. V individuálních případech při dlouhodobé kompenzaci se pak můžeme o vysazení léku pokusit.
V současnosti máme k dispozici betablokátory (ve světě zejména propranolol, který je u nás dostupný jen v magistraliter přípravcích a užívá se též k léčbě esenciálního tremoru, jinak v našich podmínkách lze užít také metoprolol v dávce 100 až 200 mg denně), antiepileptika (topiramát 50–100 mg denně a valproát nebo kyselina valprooová obvykle v dávce na našich pracovištích nejčastěji 450–600 mg denně), blokátory kalciových kanálů (v zahraničí flunarizin, u nás lze užít cinarizin v denní dávce 50–100 mg nebo verapamil 180–240 mg denně) a antidepresiva (amitriptylin v dávce do 50–75 mg/den a venlafaxin v dávce 75–150 mg denně).
Tyto léky snižují frekvenci záchvatů alespoň o 50 % asi u 40–50 % pacientů. Spolupráce pacientů při jejich užívání ovšem není v řadě případů ideální i vzhledem k jejich nežádoucím účinkům. Zvláště je třeba se zmínit o valproátu nebo o kyselině valproové pro možnost vyvolání ovariální dysfunkce v důsledku vývoje polycystických ovarií s nepravidelností menstruačního cyklu. Z tohoto důvodu se valproát u mladých žen nedoporučuje. Je rovněž kontraindikován v těhotenství pro teratogenní účinky.12,2
Svízelná je zejména léčba chronické migrény. Pokud jde o profylaktika, kvalitní studie o účinnosti u chronické migrény byly provedeny pouze u topiramátu.
Kvalitativně novým typem léčby chronické migrény je botulotoxin typu A (Botox). Při této léčbě se aplikují injekce do svalů čela, spánků a šíje v pevně stanovených místech. Dávkování se uvádí v botoxových jednotkách. Efekt byl potvrzen ve dvou rozsáhlých dvojitě slepých, placebem kontrolovaných, randomizovaných studiích v rámci tzv. programu PREEMPT.13,14
Léčba migrény v budoucnosti
Velkou pozornost farmaceutického průmyslu upoutává CGRP a jeho receptor. Jde o klíčový neuropeptid v patofyziologii migrény. CGRP se uvolňuje z trigeminových perivaskulárních nervových zakončení a dilatuje cerebrální i durální krevní cévy, degranuluje mastocyty, což má za následek uvolnění zánětlivých mediátorů, a navíc se spolu s glutamátem uplatňuje v centrální transmisi bolesti na neuronech druhého řádu v trigeminocervikálním komplexu, kde se zpracovávají nociceptivní impulzy z mening. Koncentrace CGRP je značně zvýšena v krvi z vena jugularis externa, ale nikoli v krvi z kubitální žíly u pacientů během atak migrény. Sumatriptan, který potlačuje bolest při atace migrény, normalizuje koncentraci CGRP. Intravenózní (i.v.) injekce CGRP vyvolává migrenózní bolest hlavy u migreniků, ale nikoli u kontrolních jedinců. To ukazuje na příčinnou úlohu CGRP při vzniku bolesti hlavy u migrény.2
Farmaceutické společnosti vyvinuly monoklonální protilátky proti CGRP nebo proti receptoru CGRP, které budou v blízké budoucnosti představovat kvalitativní skok v profylaktické léčbě migrény. Studie druhé a v některých případech již třetí fáze testování ukázaly jejich účinnost u epizodické i chronické migrény. Jde o erenumab, fremanezumab, galcanezumab a eptinezumab. První tři se podávají v subkutánních injekcích zpravidla jednou za měsíc, eptinezumab v i.v. infuzi.15–18 Přitom efekt po subkutánní aplikaci je patrný již v prvním týdnu po podání léku. Studie s erenumabem ukazuje, že lék je účinný i u pacientů s chronickou migrénou a nadužíváním medikace19 a dále i u pacientů, u kterých byla dosud neúčinná jiná profylaktická léčba.20
Vedlejší účinky monoklonálních protilátek jsou mírné a zahrnují infekce horních cest dýchacích nebo močové infekce, komplikace v místě vpichu injekce, jako je mírná bolest, pruritus a erytém v místě vpichu, dále únava, bolesti zad, artralgie, nauzea a zvracení. Nejsou dosud známa rizika dlouhodobé blokády CGRP. Jsou rovněž zapotřebí dlouhodobé studie, aby se zjistilo, zda se nevytvoří neutralizační protilátky proti léku.21
Nástup monoklonálních protilátek se očekává někdy v letech 2019–2020, kdy má být do klinické praxe zaveden erenumab.
Je snaha užít antagonisty CGRP receptorů též k akutní léčbě atak. Jde o tzv. gepanty. Zatím však byl vývoj olcegepantu ukončen, neboť je k dispozici pouze v intravenózní formě, a telcagepant způsoboval významné zvýšení hodnot jaterních testů (ALT nebo AST) u některých pacientů. V současnosti probíhá klinické zkoušení ubrogepantu.12
Pro některé pacienty s refrakterními bolestmi hlavy nebo pro pacienty, kteří netolerují profylaktickou medikaci nebo mají kontraindikace, by mohly být alternativou některé neurostimulační metody. Vyvíjejí se jednak invazivní metody (stimulace okcipitálního nervu nebo stimulace ganglion sphenopalatinum), jednak neinvazivní metody (transkraniální magnetická stimulace, transkutánní stimulace n. vagus nebo transkutánní stimulace supraorbitálního nervu). Některé z těchto metod se užívají k akutní léčbě migrény, některé při profylaxi a některé pro obojí.12
Literatura
1. Headache Classification Committee of the International Headache Society. The International Classification of Headache Disorders, 3rd edition. Cephalalgia 2018;38:1–211.
2. Kotas R. Bolest hlavy v klinické praxi. Praha: Maxdorf, 2015; 312 s.
3. Kotas R. Současný pohled na patofyziologii migrény. Cesk Slov Neurol N 2011;74/107:654–661.
4. Dussor G, Yan J, Xie JY, et al. Targeting TRP Channels For Novel Migraine Therapeutics. Chem Neurosci 2014;5:1085–1096.
5. Benemei S, Fusi C, Trevisan G, Geppeti P. The TRPA1 channel in migraine mechanism and treatment. Br J Pharmacol 2014;171:2552–2567.
6. Benemei S, De Cesaris F, Fusi C, et al. TRPA1 and other TRP channels in migraine. J Headache Pain 2013;71:1–8.
7. Meents JE, Neeb L, Reuter U. TRPV1 in migraine pathophysiology. Trends Mol Med 2010;16:153–159.
8. Zhang X, Strassman AM, Novack V, et al. Extracranial injections of botulinum neurotoxin type A inhibit intracranial meningeal nociceptors’ responses to stimulation of TRPV1 and TRPA1 channels. Are we getting closer to solving this puzzle? Cephalalgia 2016;36:875–886.
9. Mastík J. Migréna. Praha: Maxdorf, 2007;104 s.
10. Johnston MM, Rapoport AM. Triptans for the Management of Migraine. Drugs 2010;70:1505–1518.
11. Savi L. Lifestyle Therapy in Migraine. Management and Therapeutic Strategies. Milano: One Way Publishing, 2008.
12. Diener HC, Charles A, Goadsby PJ, Holle D. New therapeutic approaches for the prevention and treatment of migraine. Lancet Neurol 2015;14:1010–1022.
13. Dodick DW, Turkel CC, De Gryse RE, et al; PREEMT Chronic Migraine Study Group. Onabotulinumtoxin A for Treatment of Chronic Migraine: Pooled Results From the Double‑Blind, Randomized, Placebo‑controlled Phases of the PREEMT Clinical Program. Headache 2010;50:921–936.
14. Lipton RB, Varon SF, Grosberg B, et al. Onabotulinumtoxin A improves quality of life and reduces impact of chronic migraine. Neurology 2011;77:1465–1472.
15. Brandes JL, Diener HC, Dolezil D, et al. Chronic Migraine Treatment with Erenumab: Responder Rates. Cephalalgia 2017;37(Suppl 1):36.
16. Aycardi E, Bigal M, Yeung P, et al. Efficacy and Safety of 2 dose Regimens of Subcutaneous Administration of Fremanezumab (TEV‑48125) Versus Placebo for the Preventive Treatment of Episodic Migraine. Cephalalgia 2017;37(Suppl 1):343.
17. Detke HC, Wang SH, Skljarevski V, et al. A Phase 3 Placebo – Controlled Study of Galcanezumab in Patients with Chronic Migraine. Results from the 3‑month Double‑Blind Treatment Phase of the REGAIN Study. Cephalalgia 2017;37(Suppl 1):338.
18. Goadsby PJ, Smith J, Dodick D, et al. Migraine Prevention Benefits of ALD 403 (eptinezumab) begin in the first 24 Hours Following Intravenous Administration. Cephalalgia 2017;37(Suppl1):38–39.
19. Tepper SJ, Diener H‑Ch, Ashina M, Brandes JL, Friedman D, Reuter U, Cheng S, Leonardi D, Lenz RA, Mikol DD. Efficacy of erenumab for the treatment of patients with chronic migraine in presence of medication overuse. Cephalalgia 2017;37(Suppl 1):33–34.
20. Ashina M, Tepper S, Brandes JL, et al. Efficacy of Erenumab (a fully human Mab targeting the CGRP receptor) in Chronic Migraine Patients with Prior Treatment Failure: a Subgroup Analysis of the Phase 2, Randomized, Double‑Blind, Placebo‑ Controlled Study. Cephalalgia 2017;37(Suppl 1):326–327.
21. Deen M, Correnti E, Kamm K, et al., and On behalf of the European Headache Federation School of Advanced Studies. Blocking CGRP in migraine patients – a review of pros and cons. J Headache Pain 2017 Sep 25;18(1):96. doi: 10.1186/s10194‑017‑0807‑1.
Zdroj: MT