Přínos biologické terapie je nezpochybnitelný
Výsledky několika nezávislých studií a kasuistických sdělení vedly americký Úřad pro kontrolu potravin a léků (FDA) k tomu, aby vydal důrazné varování před rizikem vzniku lymfomů u dětských pacientů, kteří jsou léčeni biologickou terapií. K této závažné zprávě je však potřebné zmínit ještě další podrobnosti.
Retrospektivní analýza 17 000 případů pacientů s Crohnovou nemocí a ulcerózní kolitidou neprokázala, že tato onemocnění jsou sama o sobě spojena s vyšším rizikem vzniku lymfoproliferativních onemocnění. Dlouhodobá imunosupresivní terapie thiopuriny (azathioprin a 6‑merkaptopurin) a cyklosporinem vede k vyšší incidenci lymfomů. V recentní studii CESAME zahrnující přes 20 000 francouzských probandů se střevními záněty se prokázalo, že tato léčba vede ke dvojnásobnému zvýšení výskytu tzv. posttransplantačního non‑Hodgkinova B‑lymfomu.
Vztah biologické terapie (infliximab a adalimumab) a lymfoproliferativních onemocnění u idiopatických střevních zánětů není tak jednoznačně objasněn. Na jedné straně jsou k dispozici data z registru TREAT (6 500 pacientů v USA), jež neprokázala zvýšený výskyt lymfomů u pacientů léčených biologickou terapií oproti nemocným, kteří nikdy biologickou terapii nedostávali. Ani metaanalýza, jež hodnotila celkem 21 kontrolovaných klinických zkoušek, nepotvrdila vyšší frekvenci lymfomů.
V drtivé většině případů se obě studie věnovaly dospělým pacientům starším 18 let. V protikladu k výše uvedenému se objevují ojedinělá kasuistická sdělení popisující v souvislosti s podáváním biologické léčby u pacientů s IBD vznik vzácného non‑Hodgkinova lymfomu, který je vysoce maligní a není v současné době kurabilní.
Jde o tzv. hepatosplenický T‑buněčný lymfom (Hepatosplenic T‑Cell Lymphoma – HSTCL). Do současnosti bylo popsáno celkem 17 případů HSTCL, z nichž 16 pacientů mělo IBD a jeden nemocný revmatoidní artritidu. Vyjma jednoho nemocného byli všichni léčeni infliximabem a většina z nich dostávala současně thiopurinová imunosupresiva. Naprostou většinu postižených tvořili mladší muži od 15. do 45. roku života.
Pravdou je, že přesná incidence HSTCL u dětských pacientů a adolescentů není známa; podle literárních údajů tvoří méně než 5 % všech non‑Hodgkinových lymfomů. Zdá se, že riziková může být kombinace thiopurinových imunosupresiv s biologickou léčbou (infliximab). Podle výskytu popsaných případů je číselné vyjádření rizika biologické léčby pro dětské pacienty velmi malé (0,05 %); nicméně dojde‑li ke vzniku této komplikace, jde téměř ve všech případech o fatální průběh nemoci.
Z hlediska protizánětlivé účinnosti musíme vzít v úvahu výsledky studie SONIC, jež hodnotila efektivitu kombinované terapie azathioprinem a infliximabem u dospělých pacientů se střední až vysokou aktivitou Crohnovy nemoci, kteří tuto terapii ještě neužívali. Výsledky ve 26. a 52. týdnu sledování ukázaly významně vyšší efektivitu kombinované terapie (azathioprin + infliximab) v porovnání se skupinami pacientů léčených samostatně azathioprinem nebo infliximabem.
Na našem pracovišti jsme dosud léčili přes 350 nemocných se střevními záněty biologickou terapií, u žádného z nich jsme dosud nezaznamenali výskyt lymfomu. Z nádorových onemocnění jsme pozorovali pouze u jednoho pacienta vznik skirhotického karcinomu žaludku, který měl fatální průběh. Jednalo se o velmi komplikovaného pacienta, jenž byl léčen nejen biologickými preparáty (infliximab, adalimumab), ale také kortikoidy a imunosupresivy (azathioprin, methotrexat).
Jednalo‑li se o náhodný výskyt vzácného a vysoce maligního typu karcinomu žaludku, nebo zda je možné hledat příčinnou souvislost s dlouhodobou terapií střevního zánětu, je v oblasti spekulací. V současné době převládá názor, že rizikovou populaci pro vznik komplikujících lymfoproliferativních chorob představují dětští pacienti a adolescenti. U nich by se měla zvážit dlouhodobá kombinovaná terapie infliximabem a současně imunosupresivy ze skupiny thiopurinů. Jako nejbezpečnější se jeví podávání obou léčiv po dobu šesti měsíců a poté by se měla terapie upravit podle následujících možností:
- Vysadit thiopurinová imunosupresiva a pokračovat v samostatné terapii infliximabem. Současné podávání obou léčiv na počátku léčby je výhodné proto, že thiopuriny snižují imunogenní odpověď na infliximab, a tak nepřímo zvyšují jeho terapeutickou účinnost, snižují alergické reakce a tvorbu anti‑infliximabových protilátek.
- Vysadit infliximab a pokračovat v monoterapii thiopuriny. V tomto případě se jedná o využití biologické terapie jako mostu umožňujícího dosáhnout v krátké době terapeutické odpovědi. Je to vhodný postup pro pacienty, kteří před tím nebyli nikdy thiopuriny léčeni.
- Jestliže nemocní velmi příznivě reagují na kombinovanou léčbu thiopuriny a infliximabem, je možné také zvážit vysazení obou léčiv a pokračovat jinými přípravky (např. methotrexatem), u nichž komplikace v podobě HSTCL nebyly popsány. Avšak tento postup je spíše jen teoretickou možností než praktickým návodem.
Závěrem je možno říci, že u pacientů s idiopatickým střevními záněty platí, že je nutné nalézt optimální léčebný postup pro každého zvlášť, a to podle klinického stavu, dosavadního průběhu choroby a odpovědi na předcházející terapii. Nezpochybnitelným faktem je, že přínos biologické terapie pro většinu pacientů se střevními záněty je tak významný a míra rizika pro vznik lymfomů tak nízká, že uvedené stanovisko FDA nebude mít větší dopad na provádění biologické léčby v klinické praxi, ale mělo by zvýšit naši snahu o dosažení její maximální bezpečnosti.
Zdroj: Medical Tribune