Přeskočit na obsah

Přínos studie kombinující postupy RCT a RWE v léčbě astmatu

Součástí letošního mezinárodního sympozia Hot TopIKS in Respiratory Medicine, které se konalo v Praze 16. a 17. listopadu, byla i diskuse o výhodách a nevýhodách klinických studií a dat z reálné praxe, v jejímž rámci byla prezentována data ze Salfordské plicní studie zaměřené na léčbu astmatu v ordinacích praktických lékařů.


Chronická onemocnění dýchacích cest patří k častým příčinám disability a mortality. Dvě základní diagnózy představují astma a chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN). Obě onemocnění jsou charakteristická zúžením dýchacích cest a problémy s dýcháním. Astma je stále častější v mnoha zemích souběžně s rostoucím výskytem alergické senzibilizace. Výskyt CHOPN roste zejména ve spojení s životním stylem, kouřením i stárnutím světové populace a jeho incidence narůstá hlavně u žen. Na základě dat získaných z reálné praxe se ukazuje, že u více než 40 procent žen s astmatem se může vyvinout CHOPN, avšak toto riziko lze vhodnou prevencí snížit.

Počet astmatiků je celosvětově odhadován na více než 300 milionů a v posledních dvaceti letech stále narůstá, především u dětí a mladistvých. Tento trend je patrný i v České republice, kde se odhaduje, že je stále nepoznáno asi 250 000 – 350 000 astmatiků. Za posledních deset let se prevalence astmatu v ČR v dětské populaci zdvojnásobila. Ačkoli astma nelze vyléčit, včasná diagnóza, včasná a účinná léčba umožňují astma v drtivé většině zvládat ambulantně a dostat je pod kontrolu. Neléčené astma vede k ireverzibilním funkčním změnám zhoršujícím kvalitu života pacienta. V České republice je péče o astma soustředěna primárně do ambulancí pneumologů a alergologů, zatímco např. ve Velké Británii je toto onemocnění léčeno převážně v ordinacích praktických lékařů.


Potřeba studií z reálné praxe

Randomizované zaslepené kontrolované klinické studie (RCT – randomized controlled trial) jsou bezesporu základním stavebním kamenem dnešní medicíny založené na důkazech. Nicméně, jak ve své přednášce zdůraznil prof. Fulvio Braido, University of Genova v Itálii, jejich výsledky jsou vzhledem ke značně selektivnímu výběru pacientů vhodných pro zařazení do těchto klinických hodnocení často velmi daleko od reality a mohou být obtížně interpretovatelné v každodenní klinické praxi. Jak totiž připomněl, pouhá 3,5 procenta nemocných s astmatem, kteří pravidelně navštěvují lékaře, jsou vhodnými kandidáty pro randomizované klinické studie. Významné místo tak sehrávají i studie z reálné praxe (RWE – real world evidence).

Jak prof. Braido připomněl, k výhodám RCT patří jejich přísný experimentální design a skutečnost, že jde o randomizovaná, zaslepená a kontrolovaná hodnocení probíhající za přísných analytických metod. Nevýhodou je již zmíněný značně selektivní výběr pacientů, omezené trvání, logistická a etická omezení nebo nevhodnost pro důkladné vyhodnocení nežádoucích účinků. Oproti tomu studie z reálné praxe pracují s heterogenní populací pacientů, za rutinních podmínek běžné praxe, používají např. v případě astmatu běžné inhalační techniky, odrážejí různé chování pacientů, včetně non‑adherence. Je zde i vyšší vnější generovatelnost a data mohou být užitečná k detekci vzácných nebo pozdních nežádoucích účinků léčby. Výhodou je i dlouhodobé trvání a schopnost zhodnotit komplexní terapie. Na druhé straně nedostatečný výběr pacientů přináší matoucí faktory, chybí randomizace, zaslepenost, je zde značná ekonomická limitace, časté jsou logistické problémy atd. Pro ilustraci porovnání těchto dvou přístupů prof. Braido připomněl situaci před téměř dvaceti lety, kdy bylo tehdejších 45 léčebných možností založeno na 240 randomizovaných a 168 nerandomizovaných studiích.

Jistým řešením mohou být tzv. pragmatické studie, které kombinují přednosti RWE s vědecky přísnými postupy RCT a lze je provádět jak před schválením léku na trh, tak po jeho schválení. Takovéto studie mohou být přínosem pro vznik nových léků a podpořit dřívější klinická rozhodnutí v jejich rozvoji.

„Primárním cílem RCT je prokázat účinnost a bezpečnost nové léčby. Mluvíme‑li o účinnosti, musíme si uvědomit, že potřebujeme studie, které jsou dvojitě zaslepené, mají striktní vstupní kritéria, výlučnost, adherenci, pravidelné kontroly, dostupnost léčby atd. Pokud ale chceme zajistit efektivitu léčby u běžného pacienta v každodenní klinické praxi, musíme vzít v úvahu, že budeme léčit širokou populaci, bude třeba začlenit všechny komorbidity, léčba bude probíhat za běžných podmínek péče, bez extra kontrol a že léky budou předepisovány a vyzvedávány běžným způsobem, tedy že nebudou dodávány,“ popsal prof. Braido.


Klíčový význam Salfordské plicní studie

Příkladem takovéto pragmatické studie je Salfordská plicní studie (Salford Lung Study), jejíž autoři se zaměřili na reálnou praxi, tedy na běžné astmatiky v péči praktických lékařů. Její výsledky jsou navíc založeny na subjektivním hodnocení pacienty, nikoli na laboratorních či paraklinických vyšetřeních. Klíčovými cíli při navrhování a provádění této studie bylo podle prof. Braida umožnit sběr dat s minimálním narušením normální péče, začlenit velkou část místní populace pacientů, zajistit odpovídající sledování bezpečnosti léčby a splnit všechny etické a regulační požadavky.

V rámci studie bylo poskytnuto rozsáhlé školení zaměřené na dobrou klinickou praxi více než 1 000 zdravotním sestrám, lékárníkům a praktickým lékařům z 51 ordinací všeobecných praktiků v Salfordu a okolí. Paralelně probíhala i veřejná vzdělávací kampaň. Do studie bylo zapojeno také přibližně 150 zdravotnických pracovníků financovaných společností GlaxoSmithKline.

„Vytvoření efektivního studijního prostředí v Salfordu slouží jako měřítko pro další iniciativy, včetně farmakovigilance a studií fáze IV, ke shromažďování údajů z primární a sekundární péče kdekoli ve Velké Británii. Předpokládáme, že takovéto iniciativy přetvoří budoucnost klinických hodnocení a uspokojí poptávku po value‑based lékařské evidenci,“ uvedl prof. Braido.

Salfordská plicní studie zaměřená na astma:

  • Je multicentrická, otevřená, randomizovaná, kontrolovaná studie fáze III (RCT).
  • Cílem této studie, jež probíhala v podmínkách běžné klinické praxe, bylo porovnat profil účinnosti a bezpečnosti terapie fixní kombinací flutikason furoátu a vilanterolu (Relvar Ellipta) (FF/VI) s obvyklou udržovací léčbou astmatu v období 52 týdnů.
  • Identifikováni byli vhodní pacienti s diagnózou asthma bronchiale z databází praktických lékařů z 66 ordinací primární péče v britském Salfordu a jižním Manchesteru, kteří byli svými praktickými lékaři vyzváni k účasti ve studii.
  • Primárním cílovým parametrem studie byla kontrola astmatu na základě kontrolního testu astmatu (ACT – Asthma Control Test) ve 24. týdnu na základě analýzy primární účinnosti (PEA) v léčené populaci. Do studie bylo zařazeno celkem 4 233 nemocných s astmatem, kteří užívali inhalační kortikosteroidy (IKS) s dlouhodobě působícími β2-agonisty (long‑acting β2‑agonists, LABA) nebo bez nich. Pacienti byli randomizováni do skupiny, v níž byla podávána kombinace flutikason furoátu a vilanterolu, druhá skupina pokračovala v dosavadní udržovací léčbě astmatu, kdy v režimu obvyklé péče dostávalo 36 procent pacientů pouze IKS a 64 procent pacientů kombinaci IKS/LABA.


Salfordská studie astma versus CHOPN

Jak studie zaměřená na astma, tak i na CHOPN byly prospektivní randomizované klinické studie zaměřené na účinnost v trvání 52 týdnů. Obě studie srovnávaly léčbu FF/VI s běžnou léčbou u pacientů s astmatem a CHOPN v ordinacích praktických lékařů. V obou případech byl používán tentýž e‑health systém a obě hodnocení měla široká vstupní kritéria co nejpodobnější každodenní klinické praxi. Rozdílem byla populace pacientů a různé primární parametry. Zatímco astma bylo hodnoceno podle změn v ACT, v případě CHOPN byl hodnocen výskyt a četnost exacerbací.

Vstupní kritéria do studie zaměřené na astma zahrnovala věk 18 let a více, přítomnost symptomů astmatu diagnostikovaných praktickým lékařem, pravidelnou inhalační terapií IKS nebo kombinací IKS/LABA, přítomnost symptomů před druhou návštěvou a písemný souhlas. Naopak nezařazeni do studie byli pacienti, kteří byli v nedávné minulosti léčeni pro život ohrožující astma, CHOPN nebo jiná nekontrolovaná klinicky závažná onemocnění, pacienti, kteří jako pravidelnou inhalační terapii užívali pouze LABA, pacienti, kteří dlouhodobě užívali perorální kortikosteroidy, a pacienti, u nichž se nedalo předpokládat, že by studii dokončili.

„Salfordská plicní studie je nejobecnější ze všech dosavadních studií hodnotících FF/VI v léčbě astmatu. ACT koreluje s léčebnými doporučenými vypracovanými specialisty na astma lépe než spirometrie nebo např. FeNO (frakčně exhalovaný oxid dusnatý). ACT je spolehlivý ukazatel stability onemocnění a prediktor budoucích exacerbací. Již jediné měření ACT je užitečné pro hodnocení kontroly astmatu, predikci exacerbací a změnu léčebné strategie,“ uvedl prof. Braido.

Výstupem této studie byly validované dotazníky založené na subjektivním hodnocení nemoci a léčby konkrétním pacientem zahrnující:

  • změny ACT od základní hodnoty ve 12, 24., 40. a 52. týdnu – vyšší skóre znamená lepší kontrolu astmatu. Jako tzv. ACT‑respondéři jsou hodnoceni pacienti se zlepšením skóre ACT alespoň o 3 body nebo výsledkem ACT ≥ 20 bodů (hranice, kdy je astma pod kontrolou);
  • dotazník aktivity a pracovní výkonnosti v 52. týdnu (WPAI – Work Productivity and Activity Impairment);
  • zdravotní status na základě Evropského standardizovaného dotazníku kvality života (EQ‑5D‑3L – EuroQol 5‑Dimensions 3‑Levels Questionnaire) v 52. týdnu;
  • adherenci v průběhu studie;
  • standardní dotazník kvality života s astmatem (AQLQ – Asthma Quality of Life Questionnaire).


Profil pacientů: 49 procent pacientů bylo mladších 50 let, 41 procent žen, 59 procent mužů, 20 procent kuřáků, 31 procent bývalých kuřáků, 49 procent nekuřáků, BMI ≤ 30 mělo 57 procent, celkové vstupní skóre ACT ≥ 20 bodů – 28 procent, 16–19 bodů – 31 procent, ≤ 15 bodů – 41 procent.

Analýza dat potvrdila hypotézu studie, tedy že podávání FF/VI zlepšilo kontrolu astmatu v běžné praxi u významné většiny pacientů oproti nemocným užívajícím obvyklou léčbu ve formě monoterapie inhalačními kortikosteroidy či jejich kombinace s dlouhodobě působícími β2-agonisty.

Data ukazují:

  • na počátku studie trpělo nekontrolovaným astmatem (5–19 bodů) 72 procent pacientů,
  • byl zaznamenán významný rozdíl při hodnocení změny ACT o ≥ 3 body (OR = 2,05),
  • mezi pacienty užívajícími stávající léčbu bylo ve 24. týdnu zaznamenáno 56 procent ACT‑respondérů, zatímco ve skupině FF/VI 71 procent, tedy o čtvrtinu více. Poměr šancí 2,00 je statisticky významný (p < 0,0001). Statisticky významná zjištění týkající se účinnosti byla pozorována rovněž po 12, 40 a 52 týdnech,
  • v 52. týdnu 55 procent pacientů ve skupině FF/VI vykazovalo zlepšení skóre AQLQ o ≥ 0,5 bodu, ve skupině s běžnou léčbou jen 43 procent (statisticky významný poměr šancí 1,79),
  • pomocí dotazníků WPAI i EQ‑5D‑3L byly identifikovány statisticky významné rozdíly mezi oběma skupinami naznačující zlepšení kvality života a redukci astmatických obtíží v zaměstnání i při běžných denních činnostech při užívání FF/VI.

Primární cílové parametry demonstrovaly významně lepší kontrolu astmatu u pacientů s terapií FF/VI a tyto výsledky zůstaly v čase konzistentní. Celkové exacerbace se ve skupinách nelišily, je však třeba připomenout, že design studie nebyl zaměřen na tuto problematiku. Jak prof. Braido uvedl, z hlediska bezpečnosti nebyly zaznamenány žádné negativní signály. Bezpečnostní data byla prezentována v souvislosti s léčbou, které se pacientům dostávalo, s výjimkou pneumonie, kde došlo k analýze dat v závislosti na randomizovaných skupinách. Celkově se výskyt závažných nežádoucích účinků v jednotlivých skupinách nelišil.


Význam studie pro tvůrce zdravotní politiky

Data ze Salfordské plicní studie splňují požadavky předepisujících lékařů i plátců mít k dispozici důkazy o účinnosti a bezpečnosti léčiv v každodenní klinické praxi. Zároveň informují o nákladovosti běžné léčby v podmínkách každodenní praxe. Studie byla navržena po konzultaci s vnitrostátními regulačními orgány a agenturami pro posuzování zdravotnických technologií, se záměrem poskytnout důležité informace o klinickém přínosu léčby FF/VI v každodenní klinické praxi ve srovnání s jinými terapiemi pro léčbu astmatu, včetně léčiv ze skupiny IKS/LABA.

I když léky na předpis představují pouze asi deset procent výdajů na zdravotní péči, plátci ve zdravotnictví považují náklady na léčiva za největší problém. Studie tohoto charakteru proto umožňuje plátcům rozpoznat náklady na léčbu na základě poznatků z každodenní klinické praxe. Navíc sleduje inkluzivní studijní populaci, demograficky různorodou, včetně pacientů, kteří by byli z jiných RCT vyloučeni, a zároveň reprezentuje populaci pacientů z každodenní klinické praxe.

„Ve studii byla používána elektronická zdravotnická dokumentace, což umožnilo mít k dispozici rozsáhlá data o zdravotní péči. Komparátorem je běžná praxe, tedy předepisování léků na základě svobodného rozhodnutí lékaře, což více reflektuje reálné chování lékařů. Randomizace, stratifikovaná podle existující udržovací terapie a podle skóre ACT, pak zajistila vyváženost obou léčených skupin,“ komentoval prof. Braido.

Závěrem lze shrnout, že Salfordská plicní studie se vyznačuje širokými vstupními kritérii a jednoduchým protokolem. Je jednou z prvních prací, jež se zabývaly astmatem v reálné praxi. Překvapivým zjištěním je velký podíl nemocných, u kterých nebylo při vstupu do studie astma zcela pod kontrolou. Přínosem studie je zejména shromáždění rozsáhlého spektra dat a jejich následná analýza. Jde o jednu z prvních studií, která vychází z podmínek randomizovaných klinických hodnocení, avšak je upravena pro reálné prostředí v ordinacích praktických lékařů. Analýza dat ukázala, že převedení pacienta na kombinaci FF/VI znamenalo zdvojnásobení jeho šance na zlepšení kontroly astmatu, a to bez ohledu na lék, který dosud užíval.

„Důležitým rysem studie byla i snaha nenarušit běžnou praxi a zároveň komplexnost studie. Za významný považuji i aspekt zlepšení znalostí a úrovně péče zdravotníků, k němuž díky studii došlo. Nezanedbatelným přínosem byla i skutečnost, že lékaři věděli, že pracují na studii, tudíž se snažili, aby jejich pacienti dostali lepší péči. Třetím důležitým momentem byl sám fakt, že pacienti, kteří se účastní klinické studie, mění své chování ve smyslu lepší adherence. To vše mělo vliv na výsledky,“ uvedl prof. Braido s tím, že Salfordská plicní studie potvrdila hypotézu, že iniciační léčba fixní kombinací FF/VI vede ke konzistentnímu zlepšení kontroly astmatu již během jednoho roku bez výrazných nežádoucích účinků. Tato studie zároveň doplňuje poznatky získané v tradičních RCT a přináší potřebná data a nový pohled při rozhodování o způsobu léčby astmatu na základě medicíny založené na důkazech.

Zdroj: MT

Sdílejte článek

Doporučené

Ke Comirnaty pro děti se vyjádří EMA

23. 11. 2021

Vakcína proti COVID‑19 uzpůsobená dětem mezi pěti a jedenácti lety by mohla být brzy k dispozici i v Evropě. Každým dnem se očekává vyjádření…