Pro jaké pacienty je vhodná biologická léčba hypercholesterolemie?

SOUHRN

O biologické léčbě hypercholesterolemie uvažujeme u pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií (HeFH) diagnostikovanou dle Nizozemského skórovacího systému – DLCN – a u pacientů s manifestním aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním (ASKVO). Tito pacienti musejí užívat maximální tolerované dávky statinů, ev. ezetimib, a mohou podstupovat aferézu. Současně musejí mít zvýšené hodnoty LDL cholesterolu (LDL‑C). Velkou skupinou vhodných kandidátů léčby inhibitory proproteinové konvertázy subtilisinu/kexinu typu 9 jsou pacienti s familiární hypercholesterolemií nebo ASKVO, kteří netolerují statiny a mají stále vysoké koncentrace LDL‑C.

Klíčová slova: hypercholesterolemie · biologická léčba · statiny · LDL cholesterol · LDL receptory

SUMMARY

The biological treatment of hypercholesterolemia is considered in patients with HeFH diagnosed according to DLNC and in patients with overt cardiovascular disease (CVD). These patients must take the maximum tolerated doses of statins, possibly. ezetimibe and may undergo apheresis. At the same time, they must have elevated LDL‑C levels. A large group of suitable candidates for the treatment of iPCSK9 are patients with FH or CVD who do not tolerate statins and still have high LDL‑C concentration.

Key words: hypercholesterolemia · biological treatment · statins · LDL cholesterol · LDL receptors

ÚVOD

Inhibitory proproteinové konvertázy subtilisinu/ kexinu typu 9 (iPCSK9) jsou novou možností léčby hypercholesterolemie. Tyto monoklonální protilátky, tzv. biologická léčba hypercholesterolemie, jsou cíleny na protein PCSK9, který se uplatňuje při odbourávání LDL (lipoproteiny o nízké hustotě) receptoru (LDLR). Mechanismus účinku biologické léčby hypercholesterolemie je závislý právě na snížení plazmatických koncentrací PCSK9. Vazba PCSK9 na LDLR spouští degradaci tohoto receptoru. Proto vedou nízké koncentrace PCSK9 k vyšší expresi LDLR na povrchu buněk. Tím je dosaženo snížení koncentrace cirkulujícího LDL cholesterolu (LDL‑C). Tyto léky snižují koncentrace LDL‑C o 50–70 % nezávisle na souběžně podávané další hypolipidemické léčbě (statiny, ezetimib atd.). Při léčbě iPCSK9 spolu se snížením koncentrace LDL‑C dochází ke statisticky významnému poklesu incidence kardiovaskulárních (KV) příhod a při léčbě alirokumabem i ke snížení celkové mortality.

Vzhledem k mechanismu účinku působí iPCSK9 při snížení koncentrace LDL‑C u všech pacientů schopných exprimovat LDLR v játrech. Proto jsou účinné u velké většiny nemocných, včetně pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií (HeFH), a také, byť v menší míře, u pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií (HoFH) s reziduální expresí LDLR. Pacienti s HoFH neexprimující LDLR odpovídají na tuto léčbu špatně.

V současnosti je Evropskou lékovou agenturou (EMA) a americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (Food and Drug Administration, FDA) schváleno v léčbě zvýšených plazmatických koncentrací LDL‑C používání dvou monoklonálních protilátek (evolokumab – Repatha 140 mg, Amgen, a alirokumab – Praluent 75 mg a 150 mg, Sanofi).

Protilátky proti PCSK9 jsou podávány formou subkutánních injekcí obvykle jedenkrát za dva týdny. Nedochází k interakci s ostatními podávanými léky a k ovlivnění jejich farmakokinetiky a farmakodynamiky. Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou lokální reakce v místě aplikace a chřipkové příznaky. Mohou se vyskytnout bolesti svalů, zad a kloubů.¹

Nová odborná doporučení uvádějí časování intervence KV rizika jako rozhodující faktor úspěchu v prevenci KV příhod. Je prokázáno, že i mladí pacienti s KV rizikovými faktory, zejména s familiární hypercholesterolemií (FH), mají přínos z časně zavedené farmakoterapie hypolipidemiky a z dosažení cílových hodnot lipidogramu. Odborná doporučení nově uvádějí nutnost snížení hodnot LDL‑C co nejčasněji po prodělaném akutním koronárním syndromu. Pacienti jsou dimitováni s maximálními dávkami účinných a moderních statinů (40 mg rosuvastatinu nebo 80 mg atorvastatinu) a jejich lipidogram má být kontrolován již po 4–6 týdnech. Pokud nedosáhnou cílových koncentrací LDL‑C < 1,4 mmol/l léčbou maximální (tolerovanou) dávkou statinu v kombinaci s ezetimibem, je dle odborných doporučení indikováno přidání iPCSK9. Cílové hodnoty LDL‑C se dle nových odborných doporučení dále snižují, de facto o jednu kategorii KV rizika přísněji v porovnání s předchozími odbornými doporučeními (tab. 1).

Důležitým poznatkem je, že u pacientů nestačí dosáhnout cílové hodnoty LDL‑C, ale zároveň je doporučeno snížit koncentraci LDL‑C o ≥ 50 % z výchozí hodnoty. Stratifikace KV rizika je podrobněji uvedena v odborných doporučeních.¹

INDIKAČNÍ KRITÉRIA IPCSK9

Cílem hypolipidemické léčby je snížení KV rizika snížením hodnot LDL‑C. Inhibitory PCSK9 jsou indikovány v kombinaci s maximální tolerovanou dávkou statinu s dalšími hypolipidemiky nebo v monoterapii u pacientů, kteří netolerují statin nebo u nichž je statin kontraindikován.

Nejjednodušeji lze indikace rozdělit takto:

• primární hypercholesterolemie (heterozygotní familiární a nefamiliární) a smíšená dyslipidemie,
• prokázané aterosklerotické kardiovaskulární onemocnění (ASKVO).

Úhradová kritéria iPCSK9 nejsou totožná s kritérii indikačními. Společné stanovisko odborných společností k předepisování inhibitorů PCSK9 je konsenzem odborníků z České internistické společnosti ČLS JEP, České kardiologické společnosti a České společnosti pro aterosklerózu.²

ÚHRADA V PRIMÁRNÍ PREVENCI ATEROSKLEROTICKÝCH VASKULÁRNÍCH ONEMOCNĚNÍ

Léčba iPCKS9 je v primární prevenci hrazena pouze pacientům s diagnózou FH za níže uvedených podmínek. Familiární hypercholesterolemie je charakterizována jako onemocnění s autozomálně dominantní dědičností. Pacient je nositelem genetické mutace pro LDLR, apolipoprotein B nebo PCSK9. Mutace se projevuje hypercholesterolemií a předčasnou manifestací ASKVO v postižených rodinách. Postižené jedince je třeba aktivně vyhledávat a adekvátně a včasně léčit. K tomu slouží např. projekt MedPed.³ Cílová hodnota LDL‑C u pacienta s FH bez dalších rizikových faktorů ASKVO je nižší než 1,8 mmol/l, v přítomnosti velkého rizikového faktoru ASKVO (např. arteriální hypertenze) nižší než 1,4 mmol/l.

Familiární hypercholesterolemii můžeme diagnostikovat genetickým vyšetřením. Genetické vyšetření není nutné, pokud pacient splní diagnostická kritéria FH dle Nizozemského skórovacího systému (DLCN – Dutch Lipid Clinic Network diagnostic criteria) (tab. 2). Jiné skórovací systémy pro diagnózu FH nejsou k úhradě léčby iPCKS9 uznány. Úhrada léčby iPCSK9 je možná, pokud pacient splní diagnózu definitivní nebo pravděpodobné FH, tzn. výsledné skóre je nejméně 6 bodů.⁴

V době vzniku článku byly iPCSK9 hrazeny u pacientů s FH za uvedených dalších podmínek a hladin LDL‑C uvedených v tabulce 3.

ÚHRADA V SEKUNDÁRNÍ PREVENCI ATEROSKLEROTICKÝCH VASKULÁRNÍCH ONEMOCNĚNÍ

V sekundární prevenci jsou iPCSK9 hrazeny u pacientů s nefamiliární hypercholesterolemií nebo smíšenou dyslipidemií ve velmi vysokém KV riziku s manifestním ASKVO za dalších níže uvedených podmínek. Za ASKVO pro účely úhrady považujeme jakoukoliv formu ischemické choroby srdeční, stav po cévní mozkové příhodě ischemické etiologie včetně tranzitorní ischemické ataky, ischemickou chorobu dolních končetin nebo stav po koronární anebo jiných typech arteriální revaskularizace. Známky subklinické aterosklerózy nejsou zahrnuty do úhrady (např. aterosklerotické pláty na extrakraniálních tepnách bez klinické symptomatologie, patologický kotníko‑pažní index bez klinické symptomatologie…). Přítomnost manifestního ASKVO musí být pečlivě zanesena ve zdravotnické dokumentaci, ideální je kopie předešlé dokumentace, např. propouštěcí zpráva z hospitalizace nebo vyjádření ambulantního specialisty. Pacienti s FH a současně přítomným ASKVO patří též do této skupiny úhrady.

V době vzniku článku byly iPCSK9 hrazeny u pacientů s ASKVO za uvedených dalších podmínek a hladin LDL‑C uvedených v tabulce 3.

SPOLEČNÉ PODMÍNKY ÚHRADY V PRIMÁRNÍ A SEKUNDÁRNÍ PREVENCI ASKVO

Podmínkou úhrady biologické léčby hypercholesterolemie je adherence pacienta k dietním opatřením a k předepsané farmakoterapii. Léčba iPCSK9 je ekonomicky náročná. Pacienti splňující úhradová kritéria dostávají iPCSK9 bez doplatku. V primární i sekundární prevenci ASKVO musí pacient užívat vysoce intenzivní hypolipidemickou léčbu maximální tolerovanou dávkou statinu (rosuvastatinu nebo atorvastatinu). Pokud pacient tuto léčbu netoleruje, musí být pečlivě dokumentována příčina a symptomy statinové intolerance. Statinová intolerance je definována jako intolerance alespoň dvou po sobě jdoucích statinů, která vede k jejich vysazení. V dokumentaci je třeba popsat důvody přerušení léčby statinem a konkretizovat potíže nemocného. Je vysoce vhodné dokumentovat, že potíže po vysazení statinu odezněly. Vhodné je dokumentovat normalizaci hodnoty kreatinkinázy (CK) po přerušení léčby statinem, pokud byla tato hodnota zvýšená a pokud byla přítomna myalgie, a opětovný návrat myalgie nebo zvýšení hodnoty CK po dalším pokusu o opětovné podávání léčby stejným statinem v nižší dávce nebo o započetí léčby jiným statinem. Za statinovou intoleranci nelze považovat zvýšení hodnot CK nepřesahující čtyřnásobek horních mezí bez klinické symptomatologie.

Pokud pacient netoleruje žádný ze dvou výše uvedených statinů, je třeba k úhradě iPCSK9 vyzkoušet ještě třetí statin v maximálně tolerované dávce. Statiny mohou být podávány i v intermitentním a nízkém dávkování (např. 5 mg rosuvastatinu 3× týdně). Maximální tolerovaná dávka statinu může být i 0 mg. Lékaři ve specializovaném centru velmi usnadní práci se zvažováním úhrady iPCSK9 pečlivá dokumentace odesílajícího lékaře, ideálně s kopiemi ze starší dokumentace. Pokud není statinová intolerance odesílajícím lékařem dokumentována, je třeba ji v centru dotestovat a dochází ke zdržení zahájení možné léčby. V našem centru preferujeme, aby pacient s sebou k první návštěvě přinesl svoji ambulantní kartu vypůjčenou od ošetřujícího odesílajícího lékaře. Statinová intolerance sama o sobě nepředstavuje automatickou úhradu léčby iPCSK9. Vždy musejí být splněna úhradová kritéria. Užívání ezetimibu není podmínkou. Dle rozhodnutí Státního ústavu pro kontrolu léčiv (SÚKL) musí být nepodání ezetimibu medicínsky zdůvodněno jeho intolerancí nebo kontraindikací. Další situací, v níž ezetimib není považován za povinný, je koncentrace LDL‑C při zavedené terapii maximální dávkou statinu o více než 50 % vyšší, než je stanovená cílová hodnota pro kategorii rizika, v níž se pacient nachází.

Léčba iPSCK9 je léčbou centrovou a pacienti jsou odesíláni doporučujícími lékaři na příslušná pracoviště. Jejich seznam je uveden na stránkách odborných společností www.athero.cz, www.interna‑cz. eu (nebo www.cisweb.cz), www.kardio‑cz. cz v odkazu na centra pro léčbu iPCSK9. V centru lékař zváží indikaci a úhradu iPCSK9 u konkrétního pacienta a dle místní zvyklosti (např. setkání mezioborové indikační komise, schválení pověřeným nadřízeným…) vypracuje potřebnou dokumentaci a zajistí pacientovi léčbu. Stran nelipidové problematiky zůstávají pacienti v péči v místě bydliště. Úhrada jakéhokoliv iPCSK9 je ukončena při prokazatelné nespolupráci pacienta. V centru je účinek terapie iPCSK9 pravidelně hodnocen, prvně zaznamenán v klinické dokumentaci nejpozději 12 týdnů po zahájení léčby. Úhrada alirokumabu 75 mg (indikován, pokud je indikován pokles LDL‑C ≤ 60 %) je ukončena při neúčinnosti léčby spočívající v nedosažení cílových hodnot LDL‑C ve 24. týdnu terapie a pacient je převeden na léčbu dávkou 150 mg. Pokud nedojde k minimálnímu poklesu koncentrace LDL‑C o 40 % při léčbě 140 mg evolokumabu nebo 150 mg alirokumabu ve 24. týdnu léčby nezávisle na dosažení cílových hodnot LDL‑C, je léčba iPCSK9 ukončena pro neúčinnost. Jsou‑li splněna indikační kritéria, má jakýkoliv lékař právo předepsat nezávisle na kritériích úhradových iPCSK9 samoplátci. V této situaci je vhodná konzultace specializovaného centra. V primární prevenci je hrazena léčba iPCSK9 pouze u pacientů s FH a není hrazena u pacientů s (velmi) vysokým KV rizikem v primární prevenci. Není tedy splněna podmínka úhrady např. u diabetiků a nefropatů, kteří nemají FH a dosud neprodělali žádnou KV příhodu. U takovýchto pacientů je možné o úhradu individuálně požádat revizního lékaře. Texty s aktuálními podmínkami úhrady lze najít na internetových stránkách SÚKL,⁵ další užitečné odkazy uvádí tabulka 4.

ZÁVĚR

Biologická léčba hypercholesterolemie inhibitory PCSK9 je novou skupinou hypolipidemik a představuje další strategii v ovlivnění hodnot LDL‑C a snížení KV rizika pacientů. Úhrada je zatím omezena na pacienty v primární prevenci ASKVO s diagnózou FH a na pacienty v sekundární prevenci ASKVO.

LITERATURA

1. Mach F, Baigent C, Catapano AL, et al. [ESC Scientific Document Group]. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J 2020;41:111–188. Dostupné z DOI: .

2. Češka R, Táborský M, Vrablík M. Společné stanovisko odborných společností k předepisování PCSK9‑inhibitorů. AtheroRev 2018;3:201–207.

3. https://athero.cz/projekt‑medpad/

4. https://athero.cz/projekt‑medpad/pro‑odborniky/diagnosticka‑kriteria‑fh/

5. www.sukl.cz – položka Databáze léků, zde najít konkrétní lék, u něj pak položku Ceny a úhrady.

Zdroj: MT