Probiotika a prebiotika v praxi
Probiotika jsou nepatogenní mikroorganismy převážně lidského původu, které aplikovány v přiměřeném množství příznivě ovlivňují zdravotní stav hostitele a umožňují předejít nebo zlepšit některé choroby. Probiotika mohou být přirozenou dočasnou součástí střevní mikroflóry, ale jejich množství není dostatečné pro terapeutické účely. Společně se střevním epitelem a slizničním imunitním systémem tvoří tzv. gastrointestinální ekosystém. Vzájemná interakce jednotlivých složek je předpokladem úplné morfologické a funkční vyzrálosti trávicí trubice. Střevní mikroflóra (včetně probiotických kmenů) vyžaduje přítomnost nutričních substrátů (prebiotik), tj. různých druhů vlákniny a oligosacharidů. Prebiotika jsou štěpena mikrobiálními enzymy za vzniku krátkých mastných kyselin, některých aminokyselin, polyaminů, růstových faktorů, vitaminů a antioxidancií. Experimentální a klinické studie dokládají možnost terapeutického použití probiotik u některých gastroenterologických, alergických a atopických afekcí, jakož i u některých dalších chorob. Probiotika jsou novou metodou biologické terapie s velkými perspektivními možnostmi.
Základní pojmy
Probiotika jsou podle definice Organizace spojených národů pro výživu a zemědělství (Food and Agriculture Organization – FAO) a Světové zdravotnické organizace živé mikroorganismy převážně lidského původu, které aplikovány v přiměřeném množství ovlivňují příznivě zdravotní stav hostitele.1 Název „probiotikum“ pochází z řečtiny a znamená „prostředek pro život“. Zakladatelem učení o probiotikách je I. I. Mečnikov, který je autorem teorie antibiózy, tj. potlačování růstu a jiných životních projevů jednoho mikroorganismu jiným mikroorganismem. Prvním praktickým výstupem této teorie byl Flemingův objev penicilinu (reakční produkt plísně inhibuje růst nebo usmrcuje některé mikroby), který zahájil éru antibiotik. Mečnikov však spatřoval realizaci své teorie v mikrobiální interferenční terapii. Jejím principem je podávání živých mikroorganismů lidského původu s cílem využít jejich vlastností k úpravě střevní mikroflóry s následným zlepšením zdravotního stavu hostitele, prevencí a léčením některých chorob.
Střevní mikroflóra vytváří se střevním epitelem a slizničním imunitním systémem, tzv. gastrointestinální ekosystém.2 Morfologická a funkční vyzrálost trávicí trubice předpokládá interakci a rovnováhu všech těchto složek. Kolonizace střevní mikroflórou začíná porodem a má kritický význam pro vývoj slizničního imunitního systému a vytvoření tolerance na různé antigeny, s nimiž přichází trávicí trubice trvale do kontaktu. Střevní mikroflóra v definitivním stavu obsahuje 400–500 kmenů s celkovým počtem asi 1014 prokaryotických organismů, což je desetkrát více než eukaryotických buněk lidského organismu.3 Tento systém závisí na přítomnosti prebiotik, která jsou nutričními substráty střevní mikroflóry. Jde o různé oligosacharidy, vlákninu a její štěpné produkty (pektiny, xylany a celulózu), které jsou natravitelné pouze mikrobiálními enzymy. Produkty těchto reakcí (krátké mastné kyseliny, aminokyseliny, vitaminy, růstové faktory a antioxidancia) významně přispívají k výživě střevní sliznice. Objem metabolických funkcí střevní mikroflóry odpovídá metabolismu jater, a lze proto považovat tento systém za postnatálně získaný orgán.4,5
Probiotika – současný stav
Probiotika mohou být dočasnou součástí střevní mikroflóry, ale jejich koncentrace není dostatečná pro terapeutické účely. Probiotika jsou v posledních deseti letech předmětem rostoucího zájmu humánní a veterinární medicíny, mikrobiologie, imunologie a molekulární genetiky, ale i farmaceutického a potravinářského průmyslu. Dokladem je růst publikací zabývajících se touto problematikou. Databáze MEDLINE registrovala v roce 1998 přes 100 citací, v roce 2003 více než 1 000 citací a v červenci 2007 překročil jejich počet 3 500. Jako probiotika se používají zejména kmeny laktobacilů a bifidobakterií, některé nepatogenní kmeny Escherichia coli a kvasinka Saccharomyces boulardii.6
Mikroorganismy používané jako probiotika mají splňovat tyto požadavky: podrobnou definici a typizaci, žádné patogenní vlastnosti, rezistenci k žaludeční šťávě a žluči, schopnost kolonizovat střevo a adherovat na epitelie, příznivý účinek na zdravotní stav hostitele, bezpečnost. Další podmínkou je u naprosté většiny kmenů aplikace v živém stavu a až na výjimky (např. S. boulardii) lidský původ. Probiotika prokazují v různé míře vlastnosti, které jsou předpokladem jejich léčebného účinku. Patří k nim: kompetice s patogeny v adhezi na epitelie, tvorba bakteriostatických a baktericidních substancí, regulace funkcí střevní bariéry a mikrobiální translokace, modulace vrozené i získané imunity, regulace apoptózy, stimulace eliminace toxinů, tvorba steroidů z cholesterolu a ovlivnění střevních funkcí (vstřebávání, sekrece, motility a průtoku krve splanchnikem).7 Tyto vlastnosti jsou doloženy experimenty in vitro a v modelových studiích chorob trávicího ústrojí (např. enterokolitid, kolorektálního karcinomu, jaterních chorob, akutní pankreatitidy, infekce H. pylori) i jiných afekcí (syndrom multiorgánové dysfunkce, alergická dermatitida, experimentální artritida).8 Klinické aplikace zahrnují idiopatické střevní záněty, různé infekční enterokolitidy, syndrom dráždivého střeva, symptomatickou nekomplikovanou divertikulární nemoc tračníku, jaterní choroby, akutní pankreatitidu, infekci H. pylori, intoleranci laktózy, ale také atopická onemocnění, kritické stavy a abdominální chirurgii, urogenitální choroby, stomatitidy a halitózu.9,10
Probiotické a prebiotické přípravky
Probiotické preparáty jsou jednosložkové (obsahují jeden kmen) nebo vícesložkové (až devět kmenů).
Žádný jednotlivý kmen nebo preparát není optimální pro všechny indikace. Jednotlivé probiotické kmeny se liší svým genomem a v závislosti na něm i svými účinky v různých indikacích. U vícesložkových preparátů může být charakter interakcí jednotlivých kmenů různý (aditivní, synergický, ale také kompetitivní). Proto jsou vícesložkové probiotické preparáty přijatelné pouze za předpokladu dostatečně detailní definice jednotlivých kmenů.
Přibývající možnosti aplikace probiotik v různých klinických situacích s sebou přinášejí významné problémy v obchodní oblasti. V řadě zemí včetně České republiky je v současné době dostupná řada probiotických a prebiotických preparátů i jejich kombinací. Tím vzniká nepřehledná situace nejen pro pacienty, ale také pro lékaře a lékárníky. Naprostá většina těchto preparátů je u nás uváděna jako potravinové doplňky, což přináší výrobcům a dodavatelům značné finanční úspory spojené s registrací léčiv. Probiotika však nepochybně představují novou metodu biologické terapie se značnými perspektivními možnostmi. Je proto třeba, aby byla vytvořena kritéria pro probiotická léčiva (řádné označení, registrační dokumentace, dodržení podmínek dobré výrobní praxe, doložení terapeutické účinnosti stanoveným minimálním počtem kontrolovaných klinických studií). Tímto postupem se odliší léčiva od potravinových doplňků, což je nejen v zájmu poskytovatelů a konzumentů zdravotní péče, ale také předpokladem objektivizace a dalšího rozvoje probiotické terapie.
Bezpečnost a dávkování
Léčba probiotiky má fyziologický charakter a stupeň její bezpečnosti ve srovnání s jinými terapeutickými postupy ve stejných indikacích je podle dosavadních zkušeností vysoký. Probiotika jsou nepatogenní mikroorganismy a významné nežádoucí klinické účinky při jejich aplikaci jsou vzácné. Lze proto předpokládat dobrou compliance nemocných. Existuje však určité riziko samoléčitelství díky nepřehledné situaci ve volně dostupných probiotických přípravcích bez možnosti rozlišení léčiv a potravinových doplňků. Také z tohoto důvodu vyžaduje bezpečnost probiotické léčby nadále plnou pozornost, neboť se například objevila otázka, do jaké míry mohou být probiotické kmeny rezervoárem genů antibiotické rezistence a možného přenosu těchto genů na jiné mikroby při výrobě potravin nebo pasáži trávicí trubicí.12 Aplikace probiotik v perinatálním období vyžaduje zvýšenou pozornost, neboť manipulace mikroby v tomto období je významnější než v pozdějším životě.13 Proto trvá i potřeba experimentálních a zejména kontrolovaných klinických studií, jejichž cílem je znalost optimálního probiotika pro daného jedince a stadium jeho choroby, galenická forma, dávkování a délka terapie.
V praxi se zejména doporučuje uvážit, zda choroba není spojena s rizikem nadměrné mikrobiální translokace střevní bariérou (např. při léčbě zářením, krva- vých průjmech, imunosupresi nebo po recentní chirurgii dutiny ústní a trávicí trubice). V těchto situacích je nutno připustit možnost sekundární infekce (endokarditida, sepse, jaterní absces). Ve finské populaci nebyl prokázán zvýšený výskyt bakteriémie v důsledku častého podávání kmene Lactobacillus casei rhamnosus (Lactobacillus GG).14 Opatrnost se doporučuje při aplikaci Saccharomyces boulardii nemocným polymorbidním, imunosuprimovaným a kriticky nemocným.15
Minimální denní dávka probiotického preparátu k dosažení žádaného fyziologického nebo terapeutického účinku se pohybuje v rozmezí 108–1010 kolonií (CFU). Množství živých mikrobů v cílové lokalizaci je rozhodující pro účinnost preparátu. Ztráty vznikají působením kyseliny chlorovodíkové, žlučových kyselin a trávicích proteolytických enzymů. Složení krycí vrstvy preparátu může ztráty významně ovlivnit. Enzymová konverze prebiotika je rovněž závislá na množství probiotika a jeho funkčním stavu v cílové lokalizaci. Prebiotika jsou vesměs směsi polysacharidů a určení složek, které se stávají substráty probiotika, může být obtížné. Předpokládá se, že denní dávka vlastního substrátu je 1–3 g u dětí a 10–15 g u dospělých. Exspirační doba probiotik obsahujících živé mikroby je kratší ve srovnání s většinou jiných léčiv užívaných ve stejných indikacích a je třeba je uchovávat do +8 °C.6
Probiotika – perspektiva
Probiotika přinášejí zejména díky rozvoji molekulárních metod v genetice, mikrobiologii, a imunologii možnosti zcela nových terapeutických metod. V současnosti se vedle přirozených (nativních) probiotik objevují také rekombinantní probiotika, s nimiž se spojují na podkladě výsledků experimentálních studií velká očekávání. K těmto účelům se používají některé kmeny laktobacilů a Escherichia coli (zejména E. coli Nissle).16 Lactobacillus plantarum s fragmentem genomu Clostridia tetani vede při intranasální aplikaci k vytvoření vysokých titrů protilátek.17 Rekombinantní probiotika připravená genovou transfekcí jsou schopna nejen syntetizovat, ale také secernovat a cíleně aplikovat terapeutickou molekulu, např. klíčový protizánětlivý interleukin-1018 nebo inhibitor fuzního peptidu HIV.19 Novou terapeutickou strategií je vytváření molekulárního mimikry pro mikrobiální toxiny (např. cholery) na povrchové membráně rekombinantního kmene E. coli. Výsledkem je preference vazby toxinu na membránu probiotika před vazbou na epiteliální receptory s následnou prevencí nebo příznivým průběhem choroby. 20
Kromě dalšího vývoje rekombinantních probiotik je žádoucí rozšíření genomické analýzy o další probiotika. Ta umožní informaci o jejich proteomickém potenciálu a pravděpodobných funkčních schopnostech. Významnou pozornost zasluhuje také studium postnatální mikrobiální kolonizace střeva s asistencí probiotik, která může přispět k omezení alergických, atopických a některých zánětlivých chorob.
Probiotika a prebiotika – organizace
Rozvoj teoretických i aplikovaných poznatků o probiotikách a prebiotikách přinesl přirozenou potřebu sdružování pracovníků zabývajících se touto tematikou. V roce 2002 vznikla v Kanadě nezisková organizace International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics (ISAPP) sdružující přední světové odborníky. Tato iniciativa přispěla v některých zemích ke vzniku národních institucí s touto tematikou. Patří k nim od roku 2006 také Slovenská republika (Slovenská probiotická společnost) a Česká republika (Společnost pro probiotika a prebiotika, o.s.). Při české společnosti se konstituovala také poradní komise sdružující průmyslové a obchodní organizace z této oblasti s cílem vzájemné výměny informací v oblasti probiotik a prebiotik a úsilím o vysokou kvalitu probiotických léčiv a funkčních potravin. Poradní komise přitom postrádá jakýkoli vliv na odbornou strategii výboru společnosti. Bližší informace jsou k dispozici na webových stránkách Společnosti pro probiotika a prebiotika (www.probiotika-prebiotika.cz).
Závěr
Princip mikrobiální interferenční terapie byl formulován již před sto lety. Tato metoda byla dlouhodobě opomíjena nebo marginalizována. V posledních patnácti letech však dochází k její renesanci úzce spjaté s pokroky molekulární genetiky, mikrobiologie, imunologie a biochemie. Mečnikovova koncepce mikrobiální interferenční terapie formulovaná na podkladě zkušeností s prospěšností požívání kvašených mléčných výrobků se plně potvrdila, stejně jako pravdivost citátu renesančního genia Leonarda da Vinci (1459 až 1512): „Zkušenost se nikdy nemýlí. Mýlí se náš úsudek, když očekáváme od našich pokusů výsledky, které nám tyto nemohou poskytnout.
Zdroj: