Přeskočit na obsah

Proč a u koho současně inhibovat zvýšenou aktivitu sympatiku a RAAS?

Kombinační léčba betablokátory a inhibitory ACE má své místo u poměrně širokých skupin nemocných. Velmi často však její potenciál snižuje nízká adherence nemocných k léčbě. To může zlepšit fixní kombinace. O optimalizaci takové léčby se hovořilo v polovině listopadu v Praze na sympoziu s názvem „Proč není sympatikus vždy sympatický a co na to RAAS?“ Mimo uvedené téma byla také část sympozia věnována možné souvislosti výskytu erektilní dysfunkce při podávání betablokátorů. Tuto edukační akci podpořila společnost Servier.


Sympozium zahájil doc. MUDr. Tomáš Kovárník, Ph.D., z II. interní kliniky kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN. Ve svém sdělení se zamýšlel nad tím, proč, jak a kdy je nutné terapeuticky inhibovat sympatický nervový systém a systém renin‑angiotensin‑aldosteron (RAAS). Připomněl, že jde o vývojově velmi staré a zpětnovazebnými mechanismy propojené systémy, nutné pro to, aby organismus obstál v situaci, kdy se nároky na něj stupňují – ať už se jedná o ohrožení, stres, nebo vysoký výdej energie: „Při aktivaci obou těchto systémů dochází kromě jiného ke zvýšení tepové frekvence, krevního tlaku či tvorby metabolických substrátů důležitých pro katabolismus. To je z evolučního hlediska výhodné, ale za současných životních podmínek stimulace RAAS a sympatiku často překračuje meze adaptace, což ústí ve vyčerpání energetických rezerv organismu a nahrazování funkčního parenchymu fibrotickou tkání. Taková hyperaktivace významně přispívá ke vzniku civilizačních chorob, které se mohou manifestovat až v podobě infarktu myokardu, cévní mozkové příhody či srdečního selhání.“ (Viz obr. 1.)

 

Pouhé vyšetření tlaku a pulsu mnohé napoví

Podle doc. Kovárníka se na míru aktivity sympatiku až s překvapivou přesností dá usuzovat už podle tepové frekvence a krevního tlaku. To lze velmi jednoduše doplnit vyšetřením těchto hodnot při zátěži (statické, dynamické, dané změnou polohy těla) a také ambulantní monitorací. Mezi sofistikovanější metody pak spadají vyšetření variability krevního tlaku, vyšetření baroreflexní senzitivity nebo i mikroneurografie. Je přitom potvrzena lineární závislost mezi zvýšenou tepovou frekvencí a mortalitou. To doc. Kovárník ukázal na studii sledující více než 7 000 mužů po dobu 25 let. Pokud se nemocní rozdělili do pěti skupin podle klidové srdeční frekvence, bylo dokumentováno 3,8násobné zvýšení rizika náhlé smrti při srovnání mezi jedinci v nejnižším a v nejvyšším kvintilu (viz obr. 2). Zvýšení srdeční frekvence o 20 tepů za minutu zvyšuje riziko úmrtí z kardiovaskulární příčiny o cca 40 procent, což je stejné jako zvýšení kardiovaskulárního rizika, ke kterému vede zvýšení systolického tlaku o 15 až 20 mm Hg.

Před terapeutickou intervencí namířenou tímto směrem je podle doc. Kovárníka nutné se zamyslet, zda tachykardie není projevem nějakého jiného onemocnění, např. anémie či tyreotoxikózy. Srdeční frekvenci lze farmakologicky ovlivnit několika způsoby. První představují blokátory kalciových kanálů (především ty non‑hydropyridinové) – ty nesnižují zvýšenou aktivitu sympatiku, ale ovlivňují rychlost vedení nervového vlákna a prodlužují repolarizaci. Novou možností je blokátor If kanálu (ivabradin), který zpomaluje spontánní diastolickou depolarizaci sinoatriálního uzlu, opět ale bez ovlivnění sympatiku.

Lékovou skupinou, která snižuje srdeční frekvenci přímo redukcí aktivity sympatiku, jsou betablokátory, a to ty bez vnitřní sympatomimetické aktivity, tedy např. bisoprolol.

Doc. Kovárník dále připomněl „klasické“ dělení betablokátorů na neselektivní (metipranolol, nadolol, propranolol, sotalol, timolol) a kardioselektivní (acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, esmolol, metoprolol). Kardioselektivní přípravky mají v terapeutických dávkách větší afinitu k β1 než k β2 receptorům, což má příznivý vliv na jejich bezpečnostní profil.

Doc. Kovárník se dále zaměřil na to, kdy jsou betablokátory indikovány. Tyto léky mimo jiné představují účinná antihypertenziva. „Betablokátory se stávají poněkud opomíjenou třídou antihypertenziv, podle mého názoru ne zcela oprávněně. Inhibice aktivity sympatiku betablokátory má své místo v léčbě arteriální hypertenze především u mladších nemocných s hyperkinetickou cirkulací doprovázenou tachykardií.“

Pro své kardioprotektivní účinky jsou betablokátory indikovány u nemocných po infarktu myokardu a pak u pacientů se srdečním selháním ve stabilizovaném stavu. „U obou těchto skupin nemocných máme podporu v datech pro to, že betablokátory snižují mortalitu jak kardiovaskulární, tak celkovou. Platí to i pro infarkt myokardu, který není následován rozvojem srdečního selhání.“

Poté již doc. Kovárník přesunul pozornost auditoria směrem k inhibici systému RAAS. „Jeho blokáda přináší ještě další benefit, a to nefroprotektivitu, zvláště u diabetiků. Snížení tlaku v glomerulu vede k protekci jeho bazální membrány. Systém RAAS lze inhibovat na řadě úrovní, nejčastěji využíváme inhibici angiotensin konvertujícího enzymu (ACE), případně působíme na receptor AT1 sartany,“ uvedl doc. Kovárník a pokračoval: „Inhibitory ACE jsou dnes široce rozšířené a je to jen dobře, protože i u nich máme data, že ovlivňují jak kardiovaskulární, tak celkovou mortalitu, a to více než sartany. Jejich častým nežádoucím účinkem je dráždivý neproduktivní kašel, který je dán zvýšenou tvorbou bradykininu. I to však souvisí s účinností takové léčby. Zřejmě právě tyto vazoaktivní natriuretické peptidy jsou důvodem pozitivních mortalitních dat u inhibitorů ACE.“

Inhibitory ACE postrádají negativní metabolické účinky, protože neovlivňují glycidový a lipidový metabolismus. Zmenšují hypertrofii srdeční i cévní stěny, vedou k regresi zmnoženého vaziva v myokardu, zpomalují progresi diabetické nefropatie, zmenšují inzulinovou rezistenci a také brání ztrátám draslíku při diuretické terapii.



Fixní kombinace zvyšuje adherenci

I inhibitory ACE však představují heterogenní skupinu. „Některé z nich snižují mortalitu po infarktu myokardu více, jako ramipril a perindopril, a tyto léky bychom měli používat preferenčně.“

Indikace pro inhibitory ACE se do značné míry kryjí s indikacemi betablokátorů – patří sem arteriální hypertenze, stav po infarktu myokardu, symptomatická i asymptomatická dysfunkce levé komory a diastolické srdeční selhání.

„V prevenci civilizačních chorob je přitom důležité blokovat jak hyperaktivovavný systém sympatiku, tak systém RAAS. K tomu se nabízí kombinace betablokátoru a inhibitoru ACE. Pokud je tato kombinace fixní, má to pozitivní vliv na adherenci nemocných. Nízká compliance je častější, než si myslíme, a je nejsilnějším prediktorem opakovaného infarktu. Ze skupiny betablokátorů bychom si měli vybírat přípravky s vysokou kardioselektivitou a neutrálním metabolickým dopadem, z inhibitorů ACE pak volit ty léky, u nichž máme důkazy o jejich kardioprotektivitě, tedy že skutečně snižují výskyt závažných kardiovaskulárních příhod a v konečném důsledku redukují i mortalitu,“ řekl v závěru svého sdělení doc. Kovárník s tím, že základem léčby stále zůstává úsilí o trvalou změnu životního stylu. „To je úplně nejtěžší, ale pokud se to podaří, tak jde o kauzální léčbu.“



Úskalí komunikace o erektilní dysfunkci

Další přednášející doc. PhDr. Laura Janáčková, CSc., ze Sexuologického ústavu 1. LF UK a VFN Praha obrátila pozornost auditoria k erektilní dysfunkci, která bývá zmiňována jako nežádoucí účinek betablokátorů.

„Erekce je symbolem zdraví. Její poruchy souvisejí s celou řadou onemocnění, ať už somatických, nebo duševních (viz obr. 3).

Lékaři zpravidla mají pocit, že o erektilní dysfunkci s pacienty komunikují, pacienti si naopak myslí, že tato otázka zůstává stranou. Vítali by přitom proaktivní přístup lékaře, protože se sami zdráhají o tom začít hovořit,“ popsala doc. Janáčková. Na druhou stranu je zde ale nebezpečí, že taková komunikace sama o sobě výskyt erektilní dysfunkce zvýší. Podle studie, kterou publikoval A. Silvestri v časopise European Heart Journal v roce 2003, byl při léčbě betablokátory výskyt poruch erekce u nemocných, kteří byli o tomto možném nežádoucím účinku informováni, 31 procent. Jestliže pacienti tuto informaci nedostali, bylo to desetkrát méně (viz obr. 4).

„Psychická složka hraje velkou roli. Informovaný muž se před sexuálním stykem více pozoruje, zda se ho tento nežádoucí účinek léčby týká. Kvůli tomu dochází k poklesu vzrušení a následnému selhání erekce, po kterém přicházejí obavy, že se to bude opakovat. Tím se uzavírá bludný kruh,“ uvedla doc. Janáčková. Taková nenávodně formulovaná otázka otevírající toto téma může znít třeba: „Někteří lidé s vaší diagnózou mají sexuální problémy, jak je to u vás?“ Doc. Janáčková v této souvislosti zdůraznila, že erektilní dysfunkce je dnes velmi dobře léčitelná: „Můžeme tak významně ovlivnit kvalitu života mnoha pacientů i jejich partnerek. Platí, že pokud máme problém v sexu, je jen otázka času, kdy budeme mít problém i ve vztahu.“ Erektilní dysfunkce však ve většině případů nesouvisí se zahájením léčby betablokátory, zejména pokud využijeme betablokátory kardioselektivní.

Jako poslední hovořila MUDr. Eva Kociánová z I. interní kliniky – kardiologické LF UP a FN Olomouc. Vystoupila s prakticky koncipovanou přednáškou o využití kombinační léčby betablokátory a inhibitory ACE. Přínosy a také některá úskalí takové farmakoterapie demonstrovala na čtyřech kasuistikách. V prvním případě šlo o muže (ročník 1949), který se dostavil do ambulance s žádostí o dispenzarizaci po infarktu myokardu s elevacemi ST (STEMI) ošetřeném angioplastikou týden předtím. Dosud závažně nestonal, byl ale kuřák a během hospitalizace mu byl diagnostikován diabetes 2. typu a také dyslipidémie (s hodnotou LDL cholesterolu 3,6 mmol). Z nemocnice byl propuštěn se standardní medikací, která reflektovala doporučené postupy (kyselina acetylsalicylová, clopidogrel ‚ inhibitor ACE, betablokátor, atorvastatin a metformin). Neměl tachykardii ani hypertenzi, EKG nález odpovídal proběhlému infarktu. „Pokračovali jsme v nastavené terapii a edukovali jej o nutnosti režimových opatření a zdravého životního stylu. Dalo by se říci, že šlo o typického pacienta, s jakými se potkáváme denně,“ uvedla MUDr. Kociánová s tím že v České republice žije 85 000 pacientů po infarktu myokardu, každý rok tuto závažnou koronární příhodu prodělá na 14 000 lidí. Při kontrole po čtyřech měsících si nemocný nestěžoval na žádné potíže a udával, že léky bere pravidelně. „Při cíleném dotazu jsme ale zjistili, že si nepamatuje ani názvy léků, ani počet tablet ráno, v poledne a večer.“ Pacientovi jsme naměřili krevní tlak na 142/88 mm Hg a klidovou srdeční frekvence 92 tepů/min, LDL cholesterol byl 3,2 mmol/l. To vše samozřejmě vedlo k podezření na non‑compliance. „To bohužel také není nic neobvyklého. Po dvou letech od infarktu myokardu zhruba polovina nemocných neužívá inhibitory ACE a s betablokátory je to podobné,“ uvedla MUDr. Kociánová a zmínila studii, podle které nízká adherence k léčbě u takových pacientů vede k 74% zvýšení celkové mortality a 32% zvýšení nutnosti koronární revaskularizace (viz obr. 5).

„Pár minut navíc, které si vyčleníme pro rozhovor s nemocným, může mít obrovský pozitivní dopad. I v tomto případě jsme zesílili úsilí o edukaci nemocného a mimo jiné jsme mu doporučili používat zásobník na léky. Zaměřili jsme se také na maximální zjednodušení léčebného schématu. Pacient dostal Cosyrel, tedy fixní kombinaci betablokátoru a ACE inhibitoru. Zatím je to jediná možnost, jak u nemocných po infarktu myokardu zjednodušit sekundárně preventivní léčbu.“

V hodnocení non‑compliance přitom lékař tahá za kratší stranu provazu. V úvahu sice připadá měření sérových koncentrací léčiv, to je ale nákladné, ne všude dostupné, je potřeba opakované vyšetření; navíc i zde může pacient taktizovat a léky brát jen před odběrem. Lze ale usuzovat z klinických markerů non‑adherence – a to i z měření srdeční frekvence. V tomto kontextu MUDr. Kociánová zmínila vlastní práci recentně publikovanou v časopise Blood Pressure. Podle ní tepová frekvence vyšší než 75 tepů za minutu předpovídá se specificitou 86,8 procenta a senzitivitou 62,6 procenta, že pacient neužívá předepsaný betablokátor. (viz obr. 6)

„Toto tvrzení neplatí pro pacienty užívající nebivolol, kteří budou mít pravděpodobně cut‑off vyšší z důvodu nízkého bradykardizujícího účinku nebivololu, u bisoprololu je tomu naopak, tam bude cut‑off o něco nižší, právě kvůli významnému bradykardizujícímu efektu.“

I MUDr. Kociánová upozornila na to, že adherence klesá spolu s počtem léků. „Ve srovnání s volnou kombinací léků mají pacienti užívající kombinaci antihypertenzních léků v jediné



I nedodržování guidelines výrazně zvyšuje mortalitu

Druhý případ se týkal opět nemocného po infarktu myokardu, avšak u něj již došlo k recidivě. Tentokrát však byl problém na straně lékaře, který se evidentně nedržel doporučených postupů. Nemocný například neměl inhibitor ACE a statin byl v příliš nízké dávce, ani dávkování betablokátoru nebylo ideální. „Jde o terapeutickou inercii, kdy i při znalosti cíle a dostatku důkazů pro postup, jak cíle dosáhnout, není intenzifikována léčba. Dodržování medikace podle guidelines přitom vede až k 50% redukci úmrtnosti.“

MUDr. Kociánová zopakovala hlavní zásady sekundární prevence po infarktu myokardu: Takový nemocný by měl mít terapii statinem k dosažení hodnoty LDL cholesterolu pod 1,8 mmol/l. Léčba hypertenze by měla směřovat k dosažení systolického krevního tlaku pod 140 mm Hg. Duální antiagregační léčba je indikována po dobu jednoho roku, ASA trvale. Důležitá je titrace inhibitoru ACE a betablokátoru do maximální tolerované dávky. Dalším cílem je dosažení normoglykémie. Pokud nemocný kouří, měl by přestat. Klíčová je pravidelná fyzická aktivita (na tu se v poslední době klade větší důraz než na snížení BMI). Úsilí o redukci hmotnosti je nutné, je‑li obvod pasu nad 102 cm u mužů a 88 cm u žen.

Třetí kasuistika popisovala průběh onemocnění pacientky (ročník 1947), která prodělala první STEMI přední stěny. Po šesti měsících od koronární příhody u ní dochází k rozvoji srdečního selhání (ejekční frakce 38 procent), jiné komorbidity nemá. Nemocná je zatím bez dušnosti a neudává potíže. „Postupná titrace inhibitorů ACE a betablokátorů je prvním krokem v léčbě srdečního selhání. Pokud nemocní splňují indikaci, většinou už je z kardiocentra propouštíme s Cosyrelem, tak tomu bylo i v tomto případě. Pacientka dostávala půl tablety Cosyrelu 5/5 mg jednou denně. V případě Cosyrelu není titrace složitá, tato fixní kombinace je dostupná v šesti variantách různého poměru a síly jednotlivých účinných látek,“ řekla MUDr. Kociánová a dodala:

„Duální blokádou RAAS a sympatiku se snažíme předcházet změnám struktury a funkce levé komory, které vedou ke snížení ejekční frakce a sekundární mitrální regurgitaci. U perindoprilu máme data, že předchází remodelaci levé komory, jak prokázala například studie PRE‑AMI. Kombinace betablokátoru a inhibitoru ACE je kardioprotektivní. Snižuje mortalitu o 23 procent u pacientů s redukovanou ejekční frakcí, a to i u asymptomatických.“



Kdy udělat krok stranou

Přes veškerý důraz na dodržování doporučených postupů je někdy čas od schémat ustoupit. To MUDr. Kociánová dokumentovala na průběhu onemocnění u mladého obézního pacienta (ročník 1985), u něhož byla nově diagnostikována arteriální hypertenze. Tento nemocný se zároveň léčil pro úzkostnou poruchu. Jeho medikace zahrnovala ramipril 5 mg 1‑0‑0, rilmenidin 1‑0‑1, sertralin 50 mg 1‑0‑0.

Krevní tlak byl 146/100 mm Hg, puls 80/min. Pacient je navíc non‑dipper, což znamená, že v noci u něj nedochází k výraznějšímu poklesu tlaku. Tento typ hypertenze je asociován s vyšším kardiovaskulárním rizikem.

U nemocného proběhlo poměrně extenzivní vyloučení možné sekundární hypertenze. „Zde jsme nějakou jednoznačnou příčinu hypertenze nenalezli, nepotvrdili jsme ani spánkovou apnoe. Laboratorní nálezy ukázaly na vysokou koncentraci kortizolu, vysoké odpady kortizolu do moči a vysokou plazmatickou reninovou aktivitu. Šlo tedy o esenciální hypertenzi s vysokou aktivitou reninu a vysokou aktivitou sympatiku. U těchto pacientů dobře funguje betablokátor; funguje lépe než navyšování dávky jiných antihypertenziv a také lépe než diuretická léčba. Bylo také jasné, že monoterapie v tomto případě stačit nebude.“

Nemocný dostal 5 mg bisoprololu a 10 mg perindoprilu jednou denně, a to s velmi dobrým efektem. Po šesti týdnech léčby byl krevní tlak 138/76 mm Hg a srdeční frekvence 66/min. Tento výsledek byl potvrzen i holterovským monitorováním obou hodnot.

„Volba fixní kombinace betablokátoru a inhibitoru ACE, Cosyrelu, u tohoto typu hypertenze má svou logiku. Zvýšená činnost sympatického nervového systému a aktivity RAAS přispívá k nárůstu krevního tlaku a s ním spojeného poškození cílových orgánů, včetně ICHS. Víme, že při léčbě hypertenze bychom měli upřednostňovat kombinace diuretik, blokátorů kalciových kanálů a léků ovlivňujících RAAS. Zrovna u takového nemocného ale mělo smysl udělat krok stranou a využít betablokátor. Pokud vybereme selektivní betablokátory, je metabolická bezpečnost této léčby dobrá. Kombinace obsahující betablokátor a inhibitor ACE vykazují signifikantně nižší riziko vzniku diabetu než ostatní kombinace s betablokátorem,“ vysvětlila MUDr. Kociánová.

O nežádoucích účincích betablokátorů podle ní panují různé nepřesné představy, které mnohdy pocházejí z doby, kdy byl dominantní atenolol. U kardioselektivních přípravků je tolerance výrazně lepší. „Dvojkombinace betablokátoru a inhibitoru ACE je vhodná mimo jiné u arteriální hypertenze s excesivní neurohumorální aktivací. Tito pacienti bývají mladší, mívají zvýšenou hodnotu reninu a/nebo plazmatické aktivity reninu, zvýšené hodnoty kortizolu v séru, vyšší tepovou frekvenci a dominantně diastolickou hypertenzi. U těchto nemocných se betablokátoru nemusíme bát. Bisoprolol je metabolicky bezpečný vysoce selektivní betablokátor s dobrou snášenlivostí. Další indikací dvojkombinace betablokátor a inhibitor ACE u hypertenze je fibrilace síní, srdeční selhání a ICHS,“ shrnula MUDr. Kociánová poučení z této kasuistiky.



Zdroj: MT

Sdílejte článek

Doporučené

Den vzácných onemocnění 2024

28. 3. 2024

Jde o několik pacientů s konkrétní diagnózou. Avšak je již známo přes 10 000 klinických jednotek a jedná se o miliony pacientů. Česko patří k zemím s…