Proč myslet na warfarinem indukovanou nefropatii

Nástup lékové skupiny nových (resp. přímých) antikoagulancií (NOAC) znamenal zásadní zlom v prevenci trombotických příhod napříč obory. Určitá nejistota při využívání těchto léků přetrvávala u nemocných se sníženou funkcí ledvin. Dnes je již jasněji i zde. Na letošním sjezdu České kardiologické společnosti se tomuto tématu věnoval prof. MUDr. Vladimír Tesař, DrSc., přednosta Nefrologické kliniky 1. LF UK a VFN. Soustředil se především na problematiku warfarinem indukované nefropatie.

Své zkušenosti z praxe prof. Tesař prezentoval na typické kazuistice pacienta s fibrilací síní a chronickým onemocněním ledvin.

Modelový pacient (ročník 1947) byl v nefrologické ambulanci sledován pro chronické onemocnění ledvin na podkladě diabetu 2. typu. Obézní nemocný (BMI 32) byl léčen PAD s uspokojivou kompenzací hyperglykémie. Rovněž se léčil s hypertenzí, dyslipidémií a v anamnéze figurovala ischemická choroba srdeční s koronární angioplastikou (2017). Pro fibrilaci síni užíval poslední tři roky warfarin (10 mg denně) se značným kolísáním hodnot INR 1,4–7. Další medikací byl metformin (2× 850 mg), linagliptin (5 mg ráno), atorvastatin (10 mg večer), indapamid/perindopril arginin (5/1,25 mg 1 tbl. ráno) a metoprolol sukcinát (100 mg ráno).

Jak prof. Tesař uvedl, v praxi stále platí, že téměř všichni pacienti s diabetem a sníženou glomerulární filtrací jsou léčeni metforminem, což pro ně nemusí být vždy výhodou a zřejmě i toto paradigma bude brzy opuštěno.

Pacient byl 11/2020 vyšetřen na interní ambulanci pro bolesti v epigastriu, melénu, celkovou slabost, dušnost a pokles doma měřeného TK. Potvrzen byl TK 110/70 mm Hg, nepravidelná TF cca 100/min, anémie (Hb 85 g/l), INR 5,8. Výsledky také ukázaly v moči nevýznamnou proteinurii a mikroskopickou hematurii, koncentraci kreatininu v séru 295 µmol/l, těžkou metabolickou acidózu a zvýšenou koncentraci laktátu.

Pacient byl z warfarinu převeden na preventivní dávku LMWH, výrazně byla redukována antihypertenzní léčba, došlo k podání erytrocytární masy a vysazení metforminu. K dalším opatřením patřila i snaha o adekvátní hydrataci. I když následně došlo ke zlepšení nebo stabilizaci většiny parametrů, nedocházelo ke zlepšení renální funkce, přetrvávala vysoká koncentrace kreatininu v séru in a mikroskopická hematurie.

„Obdobně jako u jiných pacientů s nejasným poškozením ledvin jsme se rozhodli provést renální biopsii. Nález ukázal změny kompatibilní s diabetickou nefropatií, edém intersticia a akutní tubulární nekrózu, kde tubuly byly vyplněny erytrocytárními válci. Jednalo se tedy o diabetickou nefropatii s kombinací s warfarinem indukovanou nefropatií. Pacient byl sledován bez znovuzavedení warfarinu, došlo k postupnému poklesu koncentrace kreatininu v séru, po dalších šesti týdnech až na hodnoty 160 µmol/l, eGF 0,7 ml/l, v moči již jen proteinurie. Následně byl pacient převeden na dabigatran 110 mg dvakrát denně,“ uvedl prof. Tesař.

Jak vysvětlil, warfarinem indukovaná nefropatie je relativně nová jednotka, poprvé popsaná v roce 2011. Jde o jev, který není vzácný, ukázalo se, že u pacientů se sníženou renální funkcí a s vyššími hodnotami INR se objevuje ve 20 až 30 procentech. „Jde obvykle o nenápadný proces, který může snadno uniknout pozornosti, protože u pacienta dojde k poklesu glomerulární filtrace jen o 0,2 ml/s/1,73 m², vzestup koncentrace kreatininu v séru bývá ze 130 na 150 nebo 160 µmol/l a současně dochází k mikroskopické hematurii, čemuž se také často nevěnuje velká pozornost. Podkladem je warfarinem indukované krvácení do tubulů i do glomerulů. Důležité je, což ilustruje i uvedená kazuistika, že funkce se již nikdy nevrátí do původního stavu a tento trvalý efekt má vliv na prognózu pacienta,“ uvedl prof. Tesař s tím, že z tisícových souborů pacientů existují jednoznačná data ukazující, že pacienti s touto zdánlivě nevýznamnou příhodou s malou změnu glomerulární filtrace mají po roce vyšší mortalitu než ti, kteří tuto příhodu neprodělali.

Co to znamená pro praxi?

• Tomuto typu komplikace při léčbě warfarinem je vždy třeba věnovat pozornost. Zejména v situaci, kdy má pacient vysoké hodnoty INR, je vždy potřeba myslet na vyšetření renálních funkcí a vždy vyšetřit moč pro vyloučení mikroskopické hematurie.
• Dalším důvodem, proč zvažovat, zda warfarin je tou správnou molekulou, jsou nová data ukazující, že pacienti léčení dabigatranem, a částečně to platí i pro rivaroxaban, mají pomalejší progresi renální insuficience než pacienti léčení warfarinem. To pravděpodobně není způsobeno ani tak příznivým efektem NOAC nebo nepříznivým efektem warfarinu. I když patogeneze není úplně jasná, zdá se, že roli může hrát např. i warfarinem indukovaná kalcifikace cév. Každopádně jde o fenomén, který bude určitě dále studován.

„Nicméně shrneme‑li rizika, která v této populaci pacientů warfarin představuje, měli bychom vážit, zda je ideálním lékem první volby. Navíc tato skupina pacientů, tedy pacienti s FS a sníženou glomerulární filtrací (v rozmezí 30–60 ml/s/1,73 m²), není malá. Jedná se zhruba o třetinu pacientů s fibrilací síní. Důležité přitom je, že pacienti s FS a sníženou glomerulární filtrací mají jednoznačně horší prognózu než pacienti bez FS. Proto je jim třeba věnovat zvýšenou pozornost a měli by být léčeni adekvátně novými léky, a ne terapií, která je v jistém směru zastaralá a která pro ně představuje nemalé riziko,“ uzavřel prof. Tesař.

V následné diskusi předseda České kardiologické společnosti prof. MUDr. Aleš Linhart, DrSc., uvedl, že warfarinem indukovaná nefropatie je stále velkým problémem. „Není zcela reverzibilní a má nepochybně dopad na mortalitu, která je násobně vyšší. Bylo by dobré připomenout, že vysoké riziko této komplikace je u pacientů, kteří k tomu mají další důvody. To může být konkomitantní léčba dalším protisrážlivým lékem, srdeční selhání či vlivy, které jakýmkoli způsobem snižují perfuzi ledviny a zvyšují intraglomerulární tenzi.“

Podle prof. Tesaře je třeba se cíleně zaměřit (mimo jiné) na pacienty, kteří mají chronické onemocnění ledvin. „U pacientů s glomerulární filtrací v rozmezí 30–60 ml/min/1,73 m² je riziko warfarinem indukované nefropatie asi o 50 procent vyšší. Ještě rizikovější je masivní proteinurie, takoví nemocní by na léčbu warfarinem vůbec neměli být převáděni.“

Jak upozornil prof. Linhart, už samotná přítomnost proteinurie zvyšuje riziko systémové embolie. „Skórovací systémy, které používáme ke stanovení rizika trombotické příhody, jsou v tomto směru neúplné, renální parametry nezahrnují. Přitom u nemocného se sníženou glomerulární filtrací pod 60 ml/min/1,73 m² můžeme do skóre CHADS2 klidně přičíst dva body. Všichni tito pacienti jsou tedy rizikoví a měli by být antikoagulováni, s warfarinem ale u nich čelíme riziku warfarinem indukované nefropatie.“ K tomu prof. Tesař dodal: „Je to další motivace k tomu, abychom pacienty vnímali komplexněji, nezaměřovali se jen na diabetes nebo fibrilaci síní, ale všímali si dalších jednoduše zjistitelných parametrů, jako je právě glomerulární filtrace.“

Prof. Linhart v této souvislosti připomněl data ze studie RE‑LY, která naznačila, že pokles glomerulární filtrace byl po roce u diabetiků ve skupině léčené dabigatranem až o 2 ml/min/1,73 m² nižší, než tomu bylo na warfarinu. „Pro tuto subpopulaci je takový rozdíl skutečně významný a odpovídá přibližně efektu inhibitoru ACE. Už proto, že u těchto pacientů i relativně malý pokles glomerulární filtrace o 5 nebo 10 ml/min/1,73 m² znamená výrazný nárůst kardiovaskulárního rizika,“ shrnul prof. Tesař.

Zdroj: MT