Proč není dobré podceňovat stafylokoky

Stafylokoky patří v českých podmínkách k nejčastějším původcům infekcí, u řady pacientů mohou mít tato onemocnění velmi závažný až fatální průběh. Jak uvedl na letošním kongresu Colours of Sepsis v Ostravě MUDr. Hynek Bartoš, Ph.D., z Kliniky infekčních nemocí 3. LF UK a FNB v Praze, na stafylokoky je třeba myslet a jimi způsobené infekce adekvátně léčit. Tato onemocnění totiž mohou z banálního průběhu progredovat do těžkých komplikací, včetně abscesů, bakteriální endokarditidy nebo infekce kloubních náhrad a dalších cizích materiálů. Empirické antibiotické krytí by při klinickém podezření mělo zahrnout také protistafylokokové krytí, po potvrzení jiného agens samozřejmě s případnou deeskalací. Tuto část programu podpořila společnost Fresenius Kabi a videozáznamy prezentací jsou k dispozici na stránkách www.freseniuskabiforum.eu.

Význam stafylokokových infekcí bývá podle MUDr. Bartoše někdy mezi odbornou i laickou veřejností podceňován. Jak řekl, široce se diskutují obavy z exotických mutovaných patogenů nebo panrezistentních gramnegativních tyček. Tyto hrozby samozřejmě nelze zlehčovat, ale současná realita v českých nemocnicích je poněkud jiná. V denní praxi jsou těžké infekce často způsobeny právě grampozitivními koky, jsou často spojeny s bakteriémiemi, které vykazují značnou mortalitu a přitom převážná většina je původu MSSA.

Své sdělení MUDr. Bartoš ilustroval několika minikazuistikami. První se týkala 42leté ženy s hypertenzí a hyperlipidémií, která byla z blíže neurčených důvodů sledována na kardiologii. Pacientka byla přijata na interní oddělení pro febrilie, elevaci zánětlivých parametrů a celkové zhoršení stavu, empiricky byl nasazen amoxicilin/klavulanát. Po pěti dnech CRP kleslo z 180 na 110 mg/l a z moči byl vykultivován S. aureus. Pacientka byla propuštěna s diagnózou močové infekce s doporučením dobrat antibiotika. Do týdne se ale vrátila s těžkou sepsí při infekční endokarditidě nasedající na bikuspidální aortální chlopeň. Ve druhé kazuistice figuroval 56letý muž se známým vertebrogenním algickým syndromem (VAS), který byl po dvou dnech horeček a bolestí páteře přijat na neurologii. K empirické antibiotické terapii byl zvolen cefotaxim. Ošetřující lékař sice správně pomýšlel na spondylodiscitidu, zobrazení magnetickou rezonancí záhy po příjmu ale bylo negativní. Po pozitivitě hemokultury na S. aureus byl pacient převeden na oxacilin, zdroj infekce ale zůstával dlouho nejasný a nemocný byl po mírném zlepšení propuštěn. I on se ale do dvou týdnů vrátil septický, na MR již byla patrna spondylodiscitida s destrukcí obratlových těl a abscesem m. iliopsoas. Třetí kazuistika popisovala mladou zdravou ženu s horečkami a lumbagií vlevo, v moči měla biochemický nález konzistentní s pyelonefritidou. Empiricky byl nasazen cefuroxim, který dobře zabral na později vykultivovanou E. coli. Bohužel sedmý den se horečky vrátily. Pacientka měla zarudlé okolí periferního žilního katetru, který byl vytažen. Hemokultury ale nabrány nebyly, zejména pro alibismus, že by byly při antibiotické terapii stejně negativní. Pacientka se po několika dnech vrátila se septickou gonitidou a v nyní již odebraných hemokulturách byl opět pozitivní S. aureus.

Dále MUDr. Bartoš připomněl, že všechny tyto případy spojuje podcenění S. aureus a jeho nedostatečná diagnostika nebo léčba, která vedla k rozvoji bakteriémie. Nález S. aureus v hemokultuře je přitom jen zřídkakdy kontaminace. Mortalita stafylokokové sepse je velmi vysoká, dosahuje až 25 procent. Na tuto bakterii je třeba aktivně pomýšlet a pátrat po rizikových znacích jak v osobní anamnéze, tak při klinickém vyšetření. S. aureus je sice komenzál kožní flóry a sliznic, jeho fakultativně anaerobní charakter ho ale předurčuje k přítomnosti a růstu v abscesech. Kromě toho disponuje celou řadou specifických faktorů virulence. Často se uvolňuje do krevního oběhu a kvůli adhezinům se umí zachytit a vytvářet vzdálené infekční fokusy, díky koaguláze snadno tvoří biofilm a disponuje tvorbou toxinů. Infekce způsobené S. aureus mají pestrý klinický obraz, do kterého patří kožní léze, celulitida, abscesy, endokarditida, pneumonie, meningitidy, osteomyelitidy, spondylodiscitidy, infekce katetrů a protéz nebo syndrom toxického šoku. Riziko vážné stafylokokové infekce stoupá s věkem a komorbiditami, onemocnění postihuje ve zvýšené míře intravenózní uživatele drog, pacienty s cévními vstupy nebo s cizími tělesy, včetně kloubních náhrad. Z klinických znaků je třeba pátrat po jakékoli infekci kůže, známkách vpichů, srdečním šelestu, změnách na nehtech včetně třískových hemoragií, Oslerových uzlů a Janwayových lézí, bolestech páteře a změnách kloubů.

Léčba stafylokokových infekcí se opírá o kontrolu zdroje a dále o antibiotickou léčbu. Je‑li to možné, měl by být konzultován infekcionista, provedení konzilia zlepšuje prognózu nemocných, a to především při vyšetření specialistou přímo u lůžka. Z antibiotik je u méně rizikových pacientů bez významnějšího podezření na MRSA indikován protistafylokokový penicilin, například flucloxacillin. Pokud je pravděpodobnost MRSA vysoká, je třeba volit adekvátní látky, nejčastěji vankomycin, který je ale zatížen vážnějšími nežádoucími účinky. I nekomplikovaná stafylokoková bakteriémie vyžaduje dvoutýdenní antibiotickou léčbu, onemocnění se vznikem vzdálených infekčních fokusů nebo pozitivními hemokulturami po dobu delší než 72 hodin je třeba léčit intravenózně čtyři a více týdnů, infekční endokarditidu dokonce šest týdnů. Odběr hemokultur by měl být opakován každých 48–72 hodin od zahájení antibiotické terapie, a to až do negativity. Všichni pacienti se stafylokokovou bakteriémií by měli mít provedeno echokardiografické vyšetření, při klinickém podezření preferenčně transezofageálně. MUDr. Bartoš popsal, že situace ohledně výskytu rezistentních kmenů je v České republice kolem evropského průměru, MRSA je nalezena v asi 5–10 procentech invazivních izolátů. U imunokompetentních pacientů bez významnějšího rizika je tak indikováno spíše podání protistafylokokových penicilinů v dostatečné dávce a hlavně dostatečně časté frekvenci, kdy se oxacilin v akutní fázi aplikuje jednou za čtyři hodiny. Naopak flucloxacillin má výhodu delšího biologického poločasu a je ho někdy možné i v akutní fázi podávat po šesti hodinách, v doléčovací i po osmi. Případnou alternativou je potom cefalosporin první generace cefazolin. Při podezření na MRSA je vhodné léčbu zahájit vankomycinem a pak případně deeskalovat. Podle některých prací je ale výhodné podávat v kombinaci s vankomycinem také protistafylokokové peniciliny. Pacienti léčení empiricky pouze vankomycinem, kterým následně vyšel meticilin senzitivní S. aureus a byli deeskalováni, totiž vykazovali horší výsledky než ti, kteří byli na meticilin senzitivní S. aureus léčeni protistafylokokovými peniciliny už od začátku. Vankomycin je tak v případě senzitivity na peniciliny velmi pravděpodobně inferiorním lékem s vážnějšími nežádoucími účinky, na druhou stranu při přítomnosti MRSA je samozřejmě nutností. Kombinace základních antibiotik s rifampicinem se rutinně nedoporučuje, zvážit je ji vhodné v případě významného biofilmu nebo při nemožnosti odstranit zdroj infekce.

Antibiotická léčba u kriticky nemocných pacientů

Antibiotické léčbě u kriticky nemocných pacientů se věnoval také prof. MUDr. Vladimír Šrámek, Ph.D., z Fakultní nemocnice u sv. Anny v Brně, zaměřil se na problematiku aminoglykosidů. Vypočítal, že aminoglykosidy jsou léčiva získaná původně z aktinomycet, mezi u nás registrované látky patří gentamicin, amikacin a tobramicin. Jedná se o hydrofilní látky s dobrou biologickou dostupností do tkání včetně plic, ovšem enterálně se nevstřebávají. Vylučují se močí, kde dosahují zvýšené koncentrace, a dobře tak léčí močové infekce. Až do 80. let minulého století byly hojně užívány, následně je vytlačily účinné látky s příznivějším bezpečnostním spektrem, nyní kvůli stoupající bakteriální rezistenci zažívají určitou renesanci. Jedná se o inhibitory pro­teo­syn­té­zy, jejich mechanismus účinku předpokládá přítomnost elektronového transportu, a jsou tak účinné jen proti aerobním organismům. Jejich spektrum nicméně zahrnuje grampozitivní i gramnegativní bakterie, včetně ke karbapenemům rezistentních Enterobacteriaceae (CRE), i většinu mykobakterií. O jejich užití se hovoří při infekci acinetobactery, stenotrophomonádou, burkholderií, tularémií nebo Yersinia pestis. Aminoglykosidy působí synergicky s betalaktamovými antibiotiky a jejich současné použití vykazuje vyšší účinek než jen prostý součet účinků jednotlivých látek.

Aminoglykosidy jsou při současném výskytu rezistentních kmenů v mnoha ohledech nenahraditelné a jsou užívány i přes nezanedbatelnou toxicitu. Nefrotoxické účinky se ve zvýšené míře objevují u asi 10–20 procent pacientů, často jsou nicméně reverzibilní. Ototoxicita potom ovlivňuje obě složky VIII. hlavového nervu a může být ireverzibilní, podle některých dat by mohlo být riziko jejího vzniku sníženo současným podáním antioxidačně působícího N‑acetylcysteinu. Naopak vzácnou komplikací léčby aminoglykosidy je neuromuskulární blokáda, léky jsou proto kontraindikovány u pacientů s myasthenia gravis. Profesor Šrámek komentoval situaci tak, že účinnost aminoglykosidů, na rozdíl od betalaktamů, nezávisí na délce setrvání plazmatické koncentrace nad minimální inhibiční koncentrací (MIC), důležitá je naopak dosažená peaková koncentrace. Látky se proto podávají v relativně vysokých dávkách a pro jejich redukci se nesnižuje jednorázová dávka, ale spíše prodlužuje interval mezi jednotlivými aplikacemi. To má samozřejmě vliv také na toxicitu, kterou je třeba individualizovaně vážit proti benefitu každého pacienta. S tím souvisí měření plazmatických koncentrací, pomocí něhož lze nastavit personalizované dávkování. V četnosti měření nicméně nepanuje shoda, doporučení se pohybují od extrému měření již po první dávce přes racionální měření po třech dnech léčby až po absenci monitorace. Podle našich zkušeností by měření mělo být zahájeno nejdříve třetí a nejpozději pátý den léčby, záleží ovšem na různých faktorech, například stavu ledvin pacienta. Rozhodnutí o zahájení léčby aminoglykosidy by mělo respektovat lokální mikrobiologickou situaci. V oblastech s častějším výskytem multirezistentních kmenů je empirická dvojkombinace širokospektrých antibiotik spíše doporučena, zejména pokud se jedná o CRE. V případě potvrzeného CRE jako původce je třeba aminoglykosidy podávat ve vysokých dávkách. V každém případě je při podávání aminoglykosidů vhodná konzultace s klinickým farmakologem a nutným předpokladem je dostatečná zkušenost se znalostí MIC jednotlivých původců.

Amikacin se zpravidla podává v krátké infuzi jednou denně v dávce 15 mg/kg, již naředěná balení k přímému podání jsou dostupná v dávkách 500 a 1 000 mg. Interval mezi jednotlivými dávkami lze individualizovaně zkrátit nebo prodloužit. Jak popsal prof. Šrámek, k tomuto účelu slouží měření maximální dávky, které by mělo být odebráno 60 minut po vykapání infuze. Cílová koncentrace je 43–60 mg/l, při nižší má být dávka navýšena o 5 mg/kg a vice versa. Významnějším parametrem je zbytková dávka (trough level), která slouží k monitoraci rizika nefrotoxicity a ototoxicity. Odběr na ni je indikován 10 hodin po podání, při koncentraci 10–16 mg/l vyhovuje interval podávání 24 hodin, při koncentraci do 20 mg/l se prodlužuje na 36 hodin a při koncentraci nad 20 mg/l až na 48 hodin, někteří autoři udávají prahové koncentrace o něco vyšší. Off‑label je amikacin možné podávat také inhalačně s teoreticky lepším průnikem do plicního epitelu, předpokladem pro dostatečný efekt je použití kvalitního inhalátoru.

Úskalí antibiotické léčby

Na některá nepříliš často skloňovaná úskalí antibiotické léčby upozornil prof. MUDr. Martin Matějovič, Ph.D., z FN Plzeň. Profesor Matějovič vyjmenoval, že antibiotická toxicita se může projevovat různě a nemusí být nutně překážkou k léčbě, je třeba ale jednotlivé mechanismy znát a respektovat. Mezi relativně časté, ale nepříliš diskutované potíže patří především neurotoxicita a hypersenzitivní reakce. Pro antibiotickou neurotoxicitu je typický dvoufázový průběh s iniciálním zlepšením, ale poté opět zhoršením stavu zpravidla mezi druhým a sedmým dnem léčby, různé práce uvádějí její výskyt u 3–15 procent léčených nemocných. Pacienti mohou být v deliriu nebo somnolentní, vyskytovat se mohou křeče či mozečkové symptomy. Obtížně diagnostikovatelným rizikem je nekonvulzivní status epilepticus, který lze od prostého kómatu odlišit pomocí EEG. Epileptiformní účinky mají především látky s betalaktamovým kruhem, který se kvůli strukturální podobnosti váže na receptory GABA a zvyšuje neuroexcitabilitu. Zejména rizikoví jsou k nim pacienti s porušenou funkcí ledvin, u kterých se látky mohou ve zvýšené míře kumulovat. Delirium z důvodu podávání antibiotik je většinou způsobeno chinolony, peniciliny, piperacilinem/tazobaktamem nebo makrolidy, které ovlivňují přenos dopaminergními a glutamátovými receptory. A konečně na mozeček negativně působí především metronidazol, jedná se ale většinou o dlouhodobou toxicitu při kumulaci po řádově týdnech léčby. Platí přitom, že jednotlivé fenotypy se mohou do jisté míry prolínat. Dále prof. Matějovič pokračoval tím, že dobrou zprávou je, že při časném rozpoznání a vysazení toxické léčby se pacienti většinou během dvou až tří dnů vracejí ke svému původnímu stavu, při porušené funkci ledvin může být k rychlé eliminaci namístě hemodialýza. Při epileptických projevech je vhodné doplnit symptomatickou antiepileptickou léčbu.

Druhým podhodnoceným problémem, který může doprovázet antibiotickou léčbu, jsou hypersenzitivní reakce. Jak upozornil, ty charakterizuje přítomnost makulopapulárního exantému, eozinofilie a případně sepsis‑like syndromu s horečkou a lymfadenopatií (DRESS syndrom). Vyskytnout se může také akutní eozinofilní myokarditida nebo eozinofilní granulomatóza s polyangiitidou. Tyto reakce mohou být i opožděné po několika týdnech od zahájení léčby. Původci jsou sul­fon­ami­dy, betalaktamy, tetracykliny nebo aminoglykosidy. Léčba se opírá o vysazení vyvolávajícího léku a vysoké dávky kortikosteroidů. Průběh ale může být protrahovaný i relabující a mortalita dosahuje až deseti procent.