Přeskočit na obsah

Proč nepodáváme ezetimib? Pár mýtů a omylů a komentáře

Souhrn

Hyperlipoproteinemie a dyslipidemie (HLP a DLP) jsou obecně akceptovány jako rizikové faktory (RF) kardiovaskulárních onemocnění (KVO), především aterosklerózou podmíněných kardiovaskulárních onemocnění (ASKVO). Nejvýznamnějším kauzálním RF je LDL cholesterol (LDL‑C). Navzdory dostupným datům, odborným doporučením, a dokonce i dobrému povědomí o významu LDL‑C však nedosahujeme cílových hodnot a mnohdy neléčíme podle principu „čím níže, tím lépe“.

V současné pandemické době je někdy problematika preventivní kardiologie podceňována a občas i přerušena, což musíme považovat za velkou chybu. Léčba HLP a DLP a zejména snížení LDL‑C by měla samozřejmě pokračovat. Tato léčba je komplexní. Základem farmakoterapie zvýšených koncentrací LDL‑C jsou statiny. Není‑li léčba statiny dostatečně účinná, měla by být doplněna v kombinaci ezetimibem. Ezetimib však není dostatečně využíván, částečně proto, že se o ezetimibu šíří některé nepravdivé nebo nepřesné informace, např. že není účinný. Pokud jde o pokles LDL‑C, je ezetimib skutečně méně účinný než statiny, zejména v monoterapii. Je‑li však podáván v kombinaci se statiny, přinese jeho podání další snížení koncentrace LDL‑C o 15–20 %. Další námitka proti ezetimibu – nedostatek důkazů – je pochopitelná, jestliže porovnáváme výsledky robustních studií se statiny se zcela standardní evidencí pro ezetimib. Porovnáme‑li ale výsledky studií s ezetimibem s výsledky studií s převážnou většinou obdobných látek, jsou důkazy naprosto srovnatelné a máme možnost vycházet ze závěrů několika velkých studií. Rovněž námitka, že je ezetimib drahý a nedostupný pro lékaře i pacienty, platila po jeho zavedení na trh před více než deseti lety, kdy byl ezetimib výrazně dražší než statiny a další hypolipidemika. Dnes je jeho cena skoro symbolická. Ezetimib může v současné době předepsat nejen specialista, ale i všeobecný praktický lékař. Pro lepší compliance pacientů můžeme navíc využívat fixních kombinací statinu s ezetimibem. Ke zlepšení primární i sekundární prevence KVO musíme více využívat kombinační léčby ezetimibem a statiny. Je to léčba účinná, bezpečná, dobře tolerovaná a v současné době i dostupná. (Kap Kardiol 2021; 13: 19–25)

Klíčová slova

·  hyperlipoproteinemie  ·  dyslipidemie  ·  statiny  ·  ezetimib  ·  mýty  ·  studie IMPROVE‑IT

Hyperlipoproteinemie a dyslipidemie (HLP a DLP) jsou obecně akceptovány jako zásadní rizikové faktory (RF) kardiovaskulárních onemocnění (KVO), především aterosklerózou podmíněných kardiovaskulárních onemocnění (ASKVO). Nejvýznamnějším a jistě zásadním kauzálním RF pro ASKVO je LDL cholesterol (LDL‑C)   (tab. 1).

Navzdory dostupným datům, odborným doporučením, a dokonce i dobrému povědomí o významu LDL‑C však nedosahujeme cílových hodnot a mnohdy neléčíme podle principu „čím níže, tím lépe“.

Léčba HLP a DLP v době pandemie

V současné době probíhající pandemie COVID-19 je někdy bohužel problematika preventivní kardiologie podceňována a občas i přerušena, což musíme považovat za velkou chybu.

Cholesterol, hypertenze, nakonec ani metabolický syndrom nebolí. Naopak vyžadují spolupráci nemocného nejen v dodržování režimových opatření, ale i v respektování pravidelných kontrol a užívání chronické medikace. A možná právě proto jsou ambulantní kontroly pro některé pacienty tím prvním, čeho se vzdají (často možná i rádi), když se cítí být ohroženi infekcí. A to je docela problém. V primární prevenci lze snad akceptovat pokračování v zavedené medikaci formou elektronického receptu a přeložení kontroly. V sekundární prevenci je riziko vynechání kontroly mnohem větší. U nemocného po infarktu myokardu často odhalíme asymptomatické arytmie, počínající známky srdečního selhání, aterosklerotické postižení karotid, laboratorně třeba zhoršování funkce ledvin. Navíc je nezbytné vědět, že již jen několikatýdenní vynechání léčby hypercholesterolemie může vést k destabilizaci aterosklerotických plátů a třeba k recidivě infarktu myokardu. Musím konstatovat, že nám chybějí čísla, ale odhaduji, že preventivně kardiologická vyšetření nejsou redukována zásadně, odhaduji zhruba o 20 %. Pokud jde o dopad na zdraví populace, ten bude dvojí a asi ani jeden nedokážeme reálně odhadnout. Na „akutních číslech“ se bude podílet jak stres společnosti, tak souběh covidové infekce a kardiovaskulárního onemocnění a samozřejmě vynechání kontrol a léčby. Dlouhodobá čísla pak určitě uvidíme s odstupem roku až dvou. To, co lze odhadnout s pravděpodobností blízkou jistotě, je to, že covidová pandemie se negativně odrazí na zdravotním stavu populace.

Léčba HLP a DLP a zejména snížení LDL‑C by měla samozřejmě pokračovat, navzdory probíhající epidemii. Tato léčba je komplexní, zahrnuje léčbu nefarmakologickou (změnu životosprávy) a farmakologickou. Základem farmakoterapie zvýšených koncentrací LDL‑C jsou statiny. I když se armamentárium hypolipidemik stále rozrůstá (např. o látky ovlivňující PCSK9), léčba statiny by měla být zásadní a není‑li dostatečně účinná, měla by být doplněna v kombinaci ezetimibem. Ezetimib však není dostatečně využíván. Je to částečně proto, že se o ezetimibu šíří některé nepravdivé nebo minimálně nepřesné informace. Pokusme se některé mýty a nepravdy o ezetimibu vyvrátit, nebo se na ně podívat z trochu jiného úhlu.

Mýtus č. 1: Ezetimib není účinný

Ezetimib je skutečně méně účinný než statiny, pokud jde o pokles LDL‑C. Platí to zejména v monoterapii. Vycházíme z mechanismu účinku ezetimibu, který blokuje vstřebávání cholesterolu ve střevě. Organismus člověka je však velmi „kreativní“ a v reakci zvýší syntézu cholesterolu. Důsledkem je jen mírný pokles LDL‑C po monoterapii ezetimibem. Je‑li však podáván v kombinaci se statiny, přinese jeho podání aditivní snížení koncentrace LDL‑C o 15–20 %. Statiny totiž blokují syntézu cholesterolu a hovoříme potom o tzv. duální inhibici   (obr. 1). 

Proto ezetimib v monoterapii využíváme jen výjimečně, především v případech statinové intolerance. Jeho zásadní pozice je v kombinační léčbě. Jestli jsme zmínili statinovou intoleranci, musíme také uvést, že ta je často závislá na dávce. A zde je zase třeba podtrhnout fakt, že kombinace minimální dávky statinu s ezetimibem má obdobný účinek jako maximální dávka statinu v monoterapii. To dokumentuje i   obr. 2.

Mýtus č. 2: Ezetimib nemá dostatečnou evidenci

Další námitkou proti ezetimibu je nedostatek důkazů. Tato námitka je zcela pochopitelná, jestliže porovnáváme výsledky robustních studií se statiny se zcela standardní evidencí pro ezetimib. Když ale srovnáme výsledky studií s ezetimibem s výsledky studií s převážnou většinou obdobných látek, jsou důkazy naprosto srovnatelné a máme možnost vycházet ze závěrů několika velkých studií.

Zastánci pleiotropních účinků statinů tvrdili, že ezetimib je látka, která „pouze“ snižuje LDL‑C, kauzalitu snižování LDL‑C pro ovlivnění výskytu ASKVO však zpochybňovali. Přitom pro ezetimib existovala data ze studie SHARP u nemocných s onemocněním ledvin (kde mimochodem monoterapie statinem nikdy nepřinesla jednoznačný pozitivní efekt). Ve studii SHARP došlo ke snížení KV příhod o 17 % (obr. 3). Pozitivně ovlivněn byl výskyt ICHS i v nepříliš zmiňované studii SEAS, kde došlo k poklesu o 22 %. Je ale pravda, že výskyt ICHS byl v této studii sekundárním sledovaným parametrem a primární sledovaný ukazatel (stenóza aorty) nebyl léčbou ovlivněn.

 

K rozšíření podávání ezetimibu nepřispěla ani řada studií, které sledovaly subklinickou aterosklerózu. I když byl v zásadě neutrální nebo nepříliš přesvědčivý výsledek studie ENHANCE bezprostředně následován naprosto jednoznačnou a pozitivní studií SANDS (zpomalení progrese karotické aterosklerózy), nebylo využívání ezetimibu významně zvýšeno. Ale hlavně chyběla skutečně „typická“ megastudie! Takovou studií je studie IMPROVE‑IT. Připomeňme si velmi stručně její základní charakteristiky a výsledky.

Studie IMPROVE‑IT

Do studie bylo zařazeno 18 144 pacientů s anamnézou akutního koronárního syndromu (AKS). Pacienti byli zařazeni do dvou větví, v první byl použit simvastatin v monoterapii (40 mg), ve druhé byla použita kombinace simvastatinu s ezetimibem (40/10 mg).

Primárním cílovým ukazatelem studie IMPROVE‑IT je složený ukazatel zahrnující úmrtí z kardiovaskulárních příčin, infarkt myokardu (IM) nevedoucí k úmrtí, nefatální cévní mozkovou příhodu (CMP) a hospitalizaci pro nestabilní anginu pectoris (AP) či koronární revaskularizaci vyskytující se nejméně 30 dní po randomizaci. Během sedmi let trvání studie došlo u 32,7 % pacientů užívajících kombinační léčbu k manifestaci primárního ukazatele ve srovnání s 34,7 % pacientů užívajících monoterapii simvastatinem (hazard ratio 0,936; = 0,016). Tento statisticky významný rozdíl tedy prokazuje, že přidání ezetimibu k terapii statinem vede k dalšímu snížení KV rizika, resp. KV příhod. Počet nemocných, které bylo třeba léčit k zabránění jedné příhody (tedy NNT), byl ve studii IMPROVE‑IT 50, což je jistě nízké číslo.

Pokud srovnáme koncentrace LDL cholesterolu v obou léčených ramenech (střední hladina LDL‑C 1,4 mmol/l v případě kombinační léčby vs. 1,8 mmol/l u monoterapie), snížila kombinační léčba relativní riziko o 6,4 %, a tím IMPROVE‑IT potvrdila léčebný účinek, který již dříve prokázaly studie se statiny   (obr. 4). 

Jedná se tedy o potvrzení „LDL hypotézy“ rozvoje aterosklerózy a rovněž hypotézy, že pro LDL‑C platí „čím níže, tím lépe“. Jestliže se výsledky studie „očistí“ o nemocné, kteří léčbu neužívali, v tzv. analýze „on treatment“, byl pokles KV příhod o 8 % a NNT pouze 38. Při analýzách předdefinovaných podskupin byl statisticky významný účinek kombinační léčby u podskupiny diabetiků (pokles KV příhod o 14 %)   (obr. 5).

Snížení rizika KV příhody ezetimibem je někdy a některými kolegy nedoceňováno, či dokonce zpochybňováno. Dovolil bych si na tomto místě od těchto pochyb výrazně distancovat a současně bych chtěl podpořit mnohem širší využití kombinační terapie ezetimibem a statinem ve prospěch našich nemocných.

Zde se dostáváme k celkové interpretaci výsledků studií v roce 2016. Opravdu nemůžeme očekávat, že v dnešní době, kdy je populace (a především populace vysoce riziková, jako byla populace IMPROVE‑IT) výborně komplexně léčena, dosáhneme poklesu rizika či dokonce snížení celkové mortality o desítky procent (jako to bylo třeba ve studii „4S“, iniciované na počátku 90. let stejnou firmou, která iniciovala studii IMPROVE‑IT). Pacienti po AKS jsou léčeni antiagregační terapií, beta‑blokátory, inhibitory ACE, a navíc jsou často ošetřeni revaskularizací. Komplexně dobře léčená populace je pak prvním důvodem, proč nebyl pokles příhod numericky expresivnější. Druhým je fakt, že studie IMPROVE‑IT probíhala i z hlediska koncentrace lipidů v takových hodnotách, které z hlediska prvních statinových studií byly z „říše snů“! Ve studii „4S“ měli nemocní cholesterol v rozmezí 5–8 mmol/l! Stačí se pak podívat na hodnoty dosažené ve studii IMPROVE‑IT. Skupina léčená klasicky, monoterapií statinem, dosáhla hodnoty 1,8 mmol/l, tedy hodnoty v současné době i dle doporučení ESC optimální. Skupina léčená kombinací s ezetimibem pak dosáhla hodnot 1,3 mmol/l. Tento pokles LDL‑C o 0,5 mmol/l přinesl i očekávatelné (a dokonce predikované) snížení KV rizika.

S lipidy a celkovým rizikem pak souvisejí i absolutní počty redukovaných příhod. Příhody narůstají se stoupající koncentrací LDL‑C a samozřejmě i se vzrůstem celkového KV rizika. Jestliže budeme redukovat příhody o 10 % při koncentracích LDL‑C okolo 4 mmol/l (neléčené hypertenzi a DM navíc), bude redukce i číselně dramaticky výraznější než v rozmezí hodnot 1–2 mmol/l u nemocného s optimálně kompenzovanou hypertenzí a diabetem. A zde je právě vidět ona klinická významnost studie IMROVE‑IT. V reálné praxi (jakkoli jsem zastáncem principu LDL‑C: čím níže, tím lépe) se budeme pohybovat v hodnotách výrazně nad hodnotami, které byly dosahovány v IMPROVE‑IT. A tady lze očekávat onen „klinicky ještě významnější“ efekt léčby. Ostatně i obr. 6 ukazuje, že čím rizikovější bylo TIMI skóre nemocného, tím větší byl léčebný přínos.

Často diskutovaným tématem je výsledek subanalýzy předdefinované skupiny pacientů s diabetes mellitus (DM). Ti jednoznačně profitovali z kombinační léčby nejvíce (pokles primárního cílového ukazatele o 14 %). Je pravdou, že větší prospěch byl u diabetiků popisován nejen ve studii ­IMPROVE‑IT, ale třeba i ve studii SHARP. Podkladem by mohl být fakt, že diabetici vstřebávají snáze cholesterol ve střevě a ezetimib je u nich ještě účinnější.

V souvislosti s výraznějším vyjádřením pozitivních účinků u diabetiků je potřeba připomenout dvě skutečnosti. Za prvé, v podskupinách, ve kterých nebylo dosaženo statisticky významného přínosu, byl výsledkem pozitivní trend nebo v nejhorším neutrální stav. (V některých jiných, „nelipidových“, studiích býval pozitivní efekt jedné skupiny vyvážen negativním ve skupině druhé. Ve studii IMPROVE‑IT se pohybujeme od výsledků neutrálních přes mírně pozitivní k vynikajícím.) Za druhé, nelze opominout fakt, že čím vyšší riziko, tím vyšší profit z léčby. Samozřejmě nemocný s ICHS a DM představuje riziko nejvyšší, stejně jako že riziko (a pak i profit) stoupá s věkem (a samozřejmě s přítomností dalších rizikových faktorů).

Při uvedení ezetimibu na trh byla prakticky jedinou ověřovanou kombinací jeho kombinace se simvastatinem. I když je simvastatin jistě přelomovou látkou, je již za vrcholem v užívání. Již delší dobu jsou za nejúčinnější a nejužívanější statiny považovány atorvastatin a rosuvastatin. Posléze se také objevily kombinace ezetimibu a atorvastatinu. Kombinace s atorvastatinem a dnes především s rosuvastatinem mají celou řadu dostupných generických variant, které zjednodušují terapii v každodenní praxi. K dispozici jsou dokonce i kombinace fixní. Takové kombinace jsou velmi účinné z hlediska snižování LDL‑C. Jsou založeny na ověřených účincích atorvastatinu, rosuvastatinu i ezetimibu. Využívají principu snižování LDL‑C tzv. duální inhibicí. Samozřejmě, že dnes již můžeme argumentovat důkazy pro kombinaci ezetimib + statin nejen výsledky vědeckými, ale i výsledky z kontrolovaných klinických studií, především pak výsledkem studie ­IMPROVE‑IT. Studie IMPROVE‑IT sice prokázala pozitivní ovlivnění KVO kombinací statinu a ezetimibu, statinem však byl simvastatin. V tomto ohledu však nemám žádnou větší pochybnost – redukce KVO je důsledkem snížení koncentrace LDL‑C. A jestliže používáme účinnější statin, s ještě průkaznější evidencí o redukci KVO, opravdu není třeba pochybovat. A pro velmi nedůvěřivé kolegy si můžeme připomenout výsledky studie PRECISE‑IVUS. Ta prokázala se zmíněnou kombinací ezetimibu s atorvastatinem regresi aterosklerózy na koronárním řečišti (dokumentováno, jak název napovídá, intrakoronárním ultrazvukem).

Mýtus č. 3: Ezetimib není bezpečný

Po prezentaci úplně prvních výsledků s ezetimibem vyvstaly obavy ohledně lehce zvýšeného výskytu nádorů ve „skupinkách“ léčených ezetimibem. Úmyslně píšu skupinkách, protože šlo o efekt malých čísel, který nebyl nikdy potvrzen dalšími velkými studiemi. Naopak se všichni, i autoři velkých studií, zaměřili na bezpečnostní údaje a výskyt nádorových onemocnění sledovali. Byla dokonce vypracována velká metaanalýza, která bezpečnost ezetimibu jednoznačně potvrdila, a nejen z hlediska nádorových onemocnění. Ezetimib je považován za velmi bezpečný lék obecně, a to jak mezi hypolipidemiky, tak v nejširším slova smyslu.

Mýtus č. 4: Ezetimib je drahý

Je pravda, že po zavedení na trh před více než deseti lety byl ezetimib významně dražší než statiny a další hypolipidemika. Dnes je jeho cena, dovolím si říci, skoro symbolická. I když se ceny a úhrady stále liší a vyvíjejí, měsíční léčba překračuje v době publikace tohoto článku jen minimálně 100 Kč za měsíc.

Mýtus č. 5: Ezetimib nemohu předepsat

Ezetimib může v současné době předepsat nejen specialista, ale i všeobecný praktický lékař. I když omezení na specialistu trvalo dlouho, podařilo se společným úsilím několika odborných společností a dalších subjektů dosáhnout shody v tomto bodě. Léčba je tedy nyní mnohem lépe dostupná pro široké spektrum pacientů. Ti teď dokonce nemusejí navštěvovat specialistu. Pro lepší compliance pacientů můžeme navíc využívat fixních kombinací statinu s ezetimibem.

Mýtus č. 6: Ezetimib nemá budoucnost

Výše zmíněnou argumentaci týkající se pozitivního účinku kombinace ezetimibu s atorvastatinem a rosuvastatinem přijaly i lékové agentury. Patří mezi ně např. pozitivní stanovisko britské (obvykle velmi přísné a konzervativní) lékové agentury NICE. Americká FDA schválila tuto kombinaci k léčbě hypercholesterolemie a zvýšených koncentrací LDL‑C, Apo B a non‑HDL cholesterolu. Evropská léková agentura (jejíž rozhodnutí mají samozřejmě platnost i v České republice) přidala navíc v indikacích i léčbu nemocných s ICHS po akutním koronárním syndromu k prevenci dalších KVO.

Kombinační léčba je budoucností terapie v mnoha oblastech a preventivní kardiologie není výjimkou. Do popředí se dostávají především fixní kombinace, které zlepšují compliance našich pacientů. Fixní (dnes již běžně dostupné) kombinace ezetimibu s rosuvastatinem a atorvastatinem byly, jsou a budou jistě dobrým důkazem užitečnosti této léčby v praxi nás všech.

Ezetimib má stále místo i v nejmodernější léčbě HLP a DLP. Používá se jako součást kombinací užívajících inhibitory PCSK9, nejnověji je potom schvalována (zatím v USA) kombinace ezetimibu s kyselinou bempedovou.

 

Ke zlepšení primární i sekundární prevence KVO musíme využívat komplexní terapeutický přístup. Kombinační léčba ezetimibem a statiny patří mezi základní stavební kameny takovéto terapie. Je to léčba účinná, bezpečná, dobře tolerovaná a v současné době i dostupná.

Literatura

 1. Mach F, Baigent C, Catapano AL, et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. The task force for the management of dyslipidemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J 2019;41:1–78.

 2. Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL, et al. 2018 ACC/AHA/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA guideline on the management of blood cholesterol: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on clinical practice guidelines. J Am Coll Cardiol 2018°;73:3168–3209.

 3. Christopher P, Cannon CP, Blazing MA, et al. for the IMPROVE‑IT Investigators. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2015;372:2387–2397.

 4. Rossebø AB, Pedersen TR, Boman K, et al. for the SEAS Investigators. Intensive lipid lowering with simvastatin and ezetimibe in aortic stenosis. N Engl J Med 2008;359:1343–1356.

 5. Baigent C, Landray MJ, Reith C, et al. The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (Study of Heart and Renal Protection): a randomised placebo‑controlled trial. Lancet 2011;377:2151–2248.

 6. Halcox JP, Tubach F, Lopez‑Garcia E, et al. Low rates of both lipid‑lowering therapy use and achievement of low‑density lipoprotein cholesterol targets in individuals at high‑risk for cardiovascular disease across Europe. PLoS One 2015;10(2): e0115270.

 7. Jimenez JG, Rosen JB, Pirags V, et al. The efficacy and safety of ezetimibe/simvastatin combination compared with intensified lipid‑lowering treatment strategies in diabetic subjects with and without metabolic syndrom. Diabetes Metabolism Obesity 2013;15:513–522.

 8. Ginsberg HN, Elam MB, Lovato LC, et al. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010;362:1563–1574.

 9. Watts GF, Ooi EM. Balancing the cardiometabolic benefits and risks of statins. Lancet 2012;380:541–543.

10. Tsujita K, Sugiyama S, Sumida H, et al. Impact of dual lipid‑lowering strategy with ezetimibe and atorvastatin on coronary plaque regression in patients with percutaneous coronary intervention, J Am Coll Cardiol 2015;66:495–507.

11. Mirzaee S, Thein PM, Nogic J, et al. The effect of combined ezetimibe and statin therapy versus statin therapy alone on coronary plaque volume assessed by intravascular ultrasound: a systematic review and meta‑analysis. J Clin Lipidol 2018;12:1133–1140.

12. Eisen A, Cannon CP, Blazing MA, et al. The benefit of adding ezetimibe to statin therapy in patients with prior coronary artery bypass graft surgery and acute coronary syndrome in the IMPROVE‑IT trial. Eur Heart J 2016;37:3576–3584.

13. Poon S, Goodman SG, Yan RT, et al. Bridging the gender gap: insights from a contemporary analysis of sex‑related differences in the treatment and outcomes of patients with acute coronary syndromes. Am Heart J 2012;163:66–73.

14. Kato ET, Cannon CP, Blazing MA, et al. Efficacy and safety of adding ezetimibe to statin therapy among women and men: insight from IMPROVE‑IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial). J Am Heart Assoc 2017;6. [online] https://doi.org/10.1161/JAHA.117.006901

15. Murphy SA, Cannon CP, Blazing MA, et al. Reduction in total cardiovascular events with ezetimibe/simvastatin post‑acute coronary syndrome. J Am Coll Cardiol 2016;67:353–361.

16. O’Donoghue ML, Morrow DA, Cannon CP, et al. Multimarker risk stratification in patients with acute myocardial infarction. J Am Heart Assoc 2016;5:e002586. doi: 10.1161/JAHA.115.002586.

17. Bohula EA, Morrow DA, Giugliano RP, et al. Atherothrombotic risk stratification and ezetimibe for secondary prevention J Am Coll Cardiol 2017;69:911–921.

18. Qamar A, Giugliano RP, Bohula EA, et al. Biomarkers and clinical cardiovascular outcomes with ezetimibe in the IMPROVE‑IT trial. J Am Coll Cardiol 2019;74:1057–1068.

19. Lloyd‑Jones DM, Morris PB, Ballantyne CM, et al. 2017 focused update of the 2016 ACC expert consensus decision pathway on the role of non‑statin therapies for LDL‑cholesterol lowering in the management of atherosclerotic cardiovascular disease risk. J Am Coll Cardiol 2017;70:1785–1822.

20. Banach M, Rizzo M, Toth PP, et al. Position paper statin intolerance‑an attempt at a unified definition. Position paper from an international lipid expert panel. Arch Med Sci 2015;1:1–23.

21. Serban M‑C, Colantonio LD, Manthripragada AD, et al. Statin intolerance and risk of coronary heart events and all‑cause mortality following myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2017;69:1386–1395.

22. Cannon CP, Sanchez RJ, Klimchak AC, et al. Simulation of the impact of statin intolerance on the need for ezetimibe and/or proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitor for meeting low‑density lipoprotein cholesterol goals in a population with atherosclerotic cardiovascular disease, Am J Cardiol 2019;123:1202–1207.

23. Lloyd‑Jones DM, Morris PM, Ballantyne CM, et al. 2016 ACC expert consensus decision pathway on the role of non‑statin therapies for LDL‑cholesterol lowering in the management of atherosclerotic cardiovascular disease risk. J Am Coll Cardiol 2016;68:92–125.

24. Navar AM, Roe MT, White JA, et al. Medication discontinuation in the IMPROVE‑IT trial. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2019;12:e005041.

25. Hong SJ, Jeong HS, Ahn JC, et al. A phase III, multicenter, randomized, double‑blind, active comparator clinical trial to compare the efficacy and safety of combination therapy with ezetimibe and rosuvastatin versus rosuvastatin monotherapy in patients with hypercholesterolemia: I‑ROSETTE (Ildong Rosuvastatin & Ezetimibe for Hypercholesterolemia) randomized controlled trial. Clin Ther 2018;40:226–241.

 


KOMENTÁŘ

Proč nepodáváme ezetimib?

MUDr. Otto Herber

Mýty a omyly o ezetimibu existují a v textu je dostatek argumentů na jejich vyvrácení. Co je hlavním problémem, že se molekula ezetimibimu dosud „nezabydlela“ v rutinní praxi praktických lékařů? Na prvním místě spatřuji jako důvod dlouhé administrativní průtahy s uvolněním preskripce v minulosti. Kombinační léčba statin+ezetimib byla u nás uvedena v Doporučených postupech pro praktické lékaře již v roce 2004! Od té doby jsme o ní jen slyšeli a marně se dovolávali kompetence k preskripci, přestože v okolních státech praktici tuto možnost měli. Je nepochopitelné, že žádost o odstranění preskripčního omezení ležela na SÚKL několik let! Průlom nastal teprve nedávno a ezetimib může na základě uvolnění předepisovat praktik od září 2019. Nejsou to tedy ani dva roky, a není se proto čemu divit, že nedošlo k jeho plnému využití. Uvolnění je totiž doprovázeno dalšími omezeními. Pokud bychom skutečně měli dostát pravidlům preskripce při nedostatečné účinnosti nebo nesnášenlivosti předchozí hypolipidemické terapie a pokud bychom měli využít postupné záměny dávek jiných molekul statinů, tak je to záležitost na několik měsíců. Navíc, bohužel, covidová epocha od jara 2020 nepřispívá k dostatečné monitoraci. Takže chápu, proč se kolegové praktici nepouštějí do záměn terapie. Vlastně jsme na nové podmínky měli pouze půl roku!

Absurdní situace týkající se preskripce ezetimibu v primární linii však neskončila zmíněným datem uvolnění v roce 2019. Stále platilo, že všeobecný praktický lékař nesměl předepsat kombinovanou tabletu statin+ezetimib. Pro podtržení této neskutečné byrokracie upřesňuji, že praktik mohl předepsat balení statinu a současně balení ezetimibu, nikoli kombinovaný přípravek! Tato situace není mýtus, to je fakt!

Naštěstí výše popsaná situace už od 1. 2. 2021 neplatí. Dočkali jsme se uvolnění i kombinované tablety statin+ezetimib! Pro informaci o léčebných možnostech uvádíme přehled kombinovaných přípravků na našem trhu ve formě tabulky viz níže. Tabulka je převzata z doporučeného postupu Novelizace léčby dyslipidemií 2021 SVL ČLS JEP. Bohužel, přes veškeré úsilí dosud stejně nebyly uvolněny všechny kombinace! Bíle označené přípravky může všeobecný praktický lékař od 1. 2. 2021 předepisovat s úhradou od zdravotních pojišťoven. Barevně jsou zvýrazněny přípravky, u kterých preskripční omezení dosud nebylo odstraněno. Růžově zabarvené přípravky mají omezení na odbornost, které je stanoveno v preskripčním omezení, a světle modře je omezení na odbornost stanovenou v indikačním omezení. Takto označené přípravky zatím praktičtí lékaři nesmějí na pojišťovnu předepisovat.

S argumentem, že současná epidemická situace povede ke kumulaci, resp. progresi reálných rizikových faktorů ASKVO, souhlasím. V ambulancích zcela jistě můžeme očekávat daleko větší počet rizikových pacientů než v době předcovidové.

V závěru komentovaného článku autor nabádá ke komplexnímu terapeutickému přístupu. To je jistě přání nás všech. Kombinační terapie je účelná v řadě situací. Ať se jedná o léčbu lipidového spektra, arteriální hypertenze nebo např. bolesti. Je účinná a pacienti ji vnímají velmi dobře.

Změny preskripce přišly v nevhodnou dobu. Jsem si ale jist, že se kombinace statin+ezetimib postupně „zabydlí“ v portfoliu praktického lékaře.

Kliknutím na tabulku ji zobrazíte v PDF ke stažení

KOMENTÁR

Prečo nepodávame ezetimib?

Doc. MUDr. Branislav Vohnout, PhD.

Množstvo genetických, patologických, laboratórnych, observačných a intervenčných epidemiologických štúdií jednoznačne preukázalo primárnu úlohu LDL‑cholesterolu (LDL‑C) v rozvoji aterosklerózy.1 Cholesterol je pravdepodobne jediným rizikovým faktorom, ktorý je schopný podporovať rozvoj aterosklerózy dokonca aj bez prítomnosti iných známych rizikových faktorov.2,3 Konečné potvrdenie kauzálnej úlohy LDL‑C nám priniesli výsledky veľkého množstva klinických štúdií, ktoré preukázali efekt zníženia koncentrácie LDL‑C na kardiovaskulárne riziko u pacientov v primárnej aj sekundárnej prevencii, pričom tento efekt bol dosiahnutý rôznym mechanizmom. V súčasnosti máme k dispozícii aj ďalšie veľké klinické štúdie, na základe výsledkov ktorých môžeme konštatovať, že na úrovni koncentrácií LDL‑C, ktoré sme schopní pri terajších možnostiach hypolipidemickej liečby dosahovať, neexistuje spodná hranica hodnoty LDL‑C pre kardiovaskulárny prospech pri zachovaní bezpečnosti liečby, čo znova potvrdzuje princíp „čím nižšie, tým lepšie“.4 Napriek takémuto silnému dôkazu a jednoznačným odborným odporučeniam pretrváva u časti pacientov, ale aj lekárov stále určitá rezervovanosť k hypolipidemickej liečbe. Týka sa to nielen statínov, ale aj ďalších preparátov, ktoré sa využívajú v kombinácii so statínmi.

Práve problému nedostatočného využívania jedného z hlavných nestatínových hypolipidemík ezetimibu sa venuje vo svojom článku prof. Richard Češka.5 Pútavou formou vyvracania mýtov a nepresných informácií bezpochyby presvedčí aj najväčších „pochybovačov“ o tom, že ezetimib má svoje nezastupiteľné miesto v armamentáriu hypolipidemík a že kombinačná liečba ezetimibom so statínmi patrí k základom primárnej aj sekundárnej prevencie kardiovaskulárnych ochorení.

To, že ezetimib v monoterapii má oproti statínom významne nižší účinok, je všeobecne známy fakt, ktorý vychádza z mechanizmu účinku ezetimibu. Jeho pridanie k statínu však spoločne tzv. duálnou inhibíciou vedie k zníženiu koncentrácie LDL‑C o 15–20 % a kombinácia ezetimibu s minimálnou dávkou statínu má porovnateľný efekt ako monoterapia daným statínom v maximálnej dávke. U pacientov s čiastočnou intoleranciou statínu nám toto často umožní dosiahnuť želateľný efekt liečby pri nižšej, pacientom tolerovanej dávke statínu, navyše dnes už za cenu nie tak výrazne vyššiu, ako je cena statínu v maximálnej dávke. Treba k tomu zdôrazniť aj fakt, že liečba ezetimibom je všeobecne veľmi bezpečná.

Asi najviac diskutovaným mýtom je miera dôkazov pre ezetimib a zníženie kardiovaskulárneho rizika. Článok uvádza výsledky všetkých relevantných klinických štúdií, pričom najväčšia pozornosť je venovaná rozhodujúcej štúdii IMPROVE‑IT, v ktorej bolo dosiahnuté zníženie relatívneho rizika pri kombinovanej liečbe simvastatínom a ezetimibom (40/10 mg) oproti monoterapii simvastatínom 40 mg u 18 144 pacientov s anamnézou akútneho koronárneho syndrómu o 6,4 %.6 Rozdiel v dosiahnutých koncentráciách LDL‑C (1,4 verzus 1,8 mmol/l pre kombinovanú liečbu oproti samotnému simvastatínu) a dosiahnuté zníženie relatívneho rizika boli v súlade s predikciami, ktoré vychádzali z predchádzajúcich statínových štúdií, a týmto štúdia IMPROVE‑IT priniesla dôležitý dôkaz o kauzalite LDL‑C v procese aterosklerózy a potvrdila princíp „čím nižšie, tým lepšie“.

Veľmi oceňujem a do pozornosti všetkým čitateľom odporúčam časť, v ktorej prof. Češka rozoberá metodologické aspekty a interpretácie výsledkov tejto bezpochyby prelomovej štúdie. Nie veľa autorov dokáže zrozumiteľným spôsobom vysvetliť dôležitosť rizikovosti populácií zaradených do štúdií, mieru liečby ďalších rizikových faktorov, vplyv hodnôt LDL‑C a vplyv na rôzne subpopulácie pacientov. Autorovi sa toto bez pochýb podarilo veľmi dobre a verím, že „nadšenci“ klinických štúdií si špeciálne túto časť článku „vychutnajú“.

Dostupnosť ezetimibu a možnosť jeho užívania aj vo fixných kombináciách so všetkými hlavnými statínmi nám nepochybne dáva do rúk silný nástroj k zlepšeniu prevencie kardiovaskulárnych ochorení a je len na každom z nás, aby sme túto možnosť využili v prospech našich pacientov.

 


Literatúra

 1. Vohnout B, Havranová A. LDL‑cholesterol – hlavný rizikový faktor aterosklerózy. AtheroRev 2016;1:88–92.

 2. Glass CK, Witztum JL. Atherosclerosis, the road ahead. Cell 2001;104:503–516.

 3. Steinberg D. Atherogenesis in perspective: hypercholesterolemia and inflammation as partners in crime. Nat Med 2002;8:1211–1217.

 4. Mach F, Baigent C, Catapano AL, et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Atherosclerosis 2019;290:140–205.

 5. Češka R. Proč nepodáváme ezetimib? Pár mýtů a omylů. Kap Kardiol 2021;13:1–7.

 6. Christopher P, Cannon CP, Blazing MA, et al. for the IMPROVE‑IT Investigators. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2015;372:2387–2397.

Zdroj: MT

Sdílejte článek

Doporučené

Naši bližní peněžní

3. 12. 2021

Peníze jsou cokoli, co je prostředkem směny, nositelem hodnoty a účetní jednotkou. Penězi byly kousky bronzu, drahých kovů, perly, sůl, mušličky…