Profylaxe u hemofiliků aneb na každém krvácení záleží

Proč je důležité včas diagnostikovat kloubní změny u pacientů s hemofilií? Co stojí za bolestivostí kloubů a jak ji lze efektivně řešit? Které minimální koncentrace faktoru VIII jsou optimální? Je dosažení nulových krvácivých příhod reálným cílem? Lze u hemofiliků s inhibitorem zajistit fyziologicky vyváženou a dostatečně dlouhou hemostázu s minimálním rizikem trombózy? Odpovědi nejen na tyto otázky dostali účastníci virtuálního satelitního sympozia společnosti Takeda, které proběhlo v rámci XXVII. Pařízkových dnů.

Úvodem setkání shrnula MUDr. Radomíra Hrdličková z Krevního centra FN Ostrava zkušenosti s ultrazvukovým vyšetřováním kloubů u pacientů s hemofilií. „Víme, že intraartikulární krvácení se týká přibližně 90 procent těžkých hemofiliků, nejčastěji postihuje kotníky, loketní a kolenní klouby. Opakované krvácivé příhody, ať už traumatické, či spontánní, totiž vedou k synoviální hypertrofii a osteochondrálním změnám, což může vyústit v progresivní artropatii, která je hlavní příčinou invalidizace a snížení kvality života našich nemocných,“ připomněla s tím, že preventivní substituce faktorů VIII či IX (FVIII, FIX) redukuje počet hemoragií. „Nicméně v současnosti nejčastěji používané profylaktické režimy nejsou bohužel dostatečné pro prevenci všech kloubních krvácivých epizod,“ konstatovala MUDr. Hrdličková.

Z nálezů na MR se ukazuje, že ve stadiu mírné nebo středně těžké synovitidy, kdy ještě není postižena chrupavka, může synoviální hypertrofie zareagovat na léčbu. „Je tu ovšem jedno velké ale – symptomy v této fázi nemoci mohou chybět nebo jsou nepravidelné, případně pacienty podhodnocované,“ zdůraznila přednášející a dodala, že neléčená synoviální hypertrofie je spojena se zvýšeným rizikem průlomového krvácení, časná detekce tudíž může být důležitá pro individuální změnu terapie. „Zlatým standardem diagnostiky je MR, která je však hůře dostupná, nákladná a časově náročná, u dětských hemofiliků pak může být někdy i obtížněji proveditelná. Stále častěji se proto začíná využívat ‚point‑of‑care‘ ultrazvukové vyšetření, které poskytuje vysoce přesné hodnocení synoviální hypertrofie a které, jak se zdá, může být velmi kvalitní alternativou MR a může napomoci odhalit vývoj hemofilické artropatie už v jejím začátku,“ konstatovala MUDr. Hrdličková.

HEAD US pro časnou detekci artropatie

V této souvislosti podotkla, že na jejím pracovišti využívají pro ultrasonografii hemofiliků protokol HEAD US – Haemophilia Early Arthropathy Detection with Ultrasound, jenž umožňuje posouzení kloubní náplně, proliferace synovie či změn chrupavky a subchondrální kosti, jako jsou eroze nebo osteofyty. Nejedná se tudíž o klasický muskuloskeletální ultrazvuk a nejsou hodnoceny paraartikulární struktury. Protokol používá skórovací systém, kdy je každý kloub možno ohodnotit až osmi body v závislosti na aktivitě onemocnění a tíži osteochondrálního postižení.

„Naše zkušenost ukazuje, že u dětí, adolescentů či mladých dospělých s lehkou či středně těžkou hemofilií, kteří jsou na primární nebo sekundární prevenci, máme velice dobré výsledky na ultrazvuku a HEAD US nám pomáhá sledovat vývoj poškození kloubů. Nicméně gros našich pacientů tvoří lidé starší 30 let s těžkou hemofilií a na terciární profylaxi, u nichž už nemůže být řeč o časné artropatii. Zejména zpočátku jsem byla opravdu překvapena, jak moc jsou jejich klouby již devastované. Kloubní náplň u nich není vzácností, poměrně často se objevuje proliferace synovie a často pak změny chrupavčité tkáně či subchondrální kosti,“ vysvětlila MUDr. Hrdličková s tím, že u těchto starších jedinců se soustředí zejména na hodnocení aktivity onemocnění čili přítomnosti krvácení a synoviální hypertrofie.

Není poškození jako poškození

„Chtěla bych také zdůraznit, že přítomnost synovitidy a kloubní náplně zasluhuje i u nemocných s hemofilií diferenciální diagnostiku. Ne vždy se totiž musí jednat o hemofilickou artropatii. Řada hemofiliků může mít různá revmatická, ortopedická či metabolická onemocnění, případně může jít o artropatii u interních chorob nebo třeba o septickou synovitidu,“ upozornila přednášející. K dokumentaci právě těchto případů představila spolu s MUDr. Richardem Kašpárkem, Ph.D., z Ortopedického oddělení FN Ostrava tři klinické případy hemofiliků „sběratelů diagnóz“, kteří do jejich ambulancí přišli s výrazně bolestivými klouby (viz samostatný box). „Všechny tři kazuistiky mají společné to, že jsme u pacientů provedli punkci kloubní tekutiny. Ta by měla být indikována pouze u krvácejícího, napjatého a bolestivého kloubu, jenž nevykazuje žádné zlepšení 24 hodin po konzervativní léčbě, tedy po substituci chybějících koagulačních faktorů. Zásadní je přitom výrazná bolestivost kloubů, kterou nelze zmírnit a která je pro každého individuální,“ objasnil MUDr. Kašpárek s tím, že artrocentézu lze využít i při periferní neurovaskulární poruše nebo v rámci diferenciální diagnostiky, kdy má nemocný neobvyklé zvýšení místní či systémové teploty, případně jiné známky možné infekce (septická artritida).

Včasné odstranění krevního výronu sníží škodlivé účinky na kloubní chrupavku a současně vede k poklesu bolestivosti. Klíčové je podle přednášejícího, aby hemofilik podstoupil punkci včas, ideálně do 48 hodin od začátku krvácení, a to za přísně aseptických podmínek. Pokud je to nutné, měla by být artrocentéza prováděna při koncentracích koagulačních faktorů alespoň 30–50 procent po dobu 48–72 hodin. Důležitá je sonografická verifikace náplně, přičemž pro snížení dalšího rizika krvácení je podáván Exacyl a lokální anestetikum, které snižuje iritaci kloubního pouzdra. U některých pacientů může být vhodná krátkodobá imobilizace. „Z našich kazuistik jednoznačně vyplývá, že ne za každou bolestí kloubu u hemofilika stojí hemartros a že ne každá tekutina v kloubu je krev. Nutné je znát a respektovat komorbidity pacientů a pracovat s nimi v rámci diferenciální diagnostiky i dlouhodobého sonografického monitoringu. Vstup ultrazvuku do oboru hematologie byl průlomový pro poznání a sledování morfologických změn pohybového aparátu, obdobně jako tomu bylo u ortopedie a revmatologie,“ uzavřel MUDr. Kašpárek.

Jaké jsou ideální koncentrace FVIII?

Na prevenci krvácivých epizod u jedinců s hemofilií A se následně zaměřila MUDr. Ester Zápotocká z Kliniky dětské hematologie a onkologie 2. LF UK a FN v Motole, Praha. „Pokud jde o profylaxi, většina z nás se skutečně snaží o nejlepší možné využití dostupných koncentrátů koagulačních faktorů a o individualizaci léčby s ohledem na dávku, intervaly aplikací a typ podávaného přípravku. Měli bychom přitom brát v potaz farmakokinetické parametry a krvácivé stavy či rizika, které jsou odlišné u každého hemofilika. Nezanedbatelný je také fakt, jaký počet krvácení – a zda vůbec nějaký – je akceptovatelný,“ poznamenala přednášející a připomněla, že různé stupně fyzické aktivity pro bezpečné provozování vyžadují různé koncentrace FVIII v krvi. V této souvislosti se mj. zmínila o recentní práci Martina et al., publikované v Haemophilia 2020, která s využitím analýzy pravděpodobnosti poukázala na fakt, že „trough levels“ FVIII považované za protektivní u různě rizikových aktivit jsou téměř dvojnásobně nižší v porovnání s tím, co by bylo pravděpodobně ideálním stavem.

Pokud se týká profylaktické léčby, původně byla jejím primárním účelem konverze těžké formy hemofilie na krvácivý fenotyp odpovídající lehčí formě s cílem udržet aktivitu FVIII trvale nad jedním procentem. „Postupně však bylo jasně prokázáno, že minimální koncentrace FVIII mezi 1–3 procenty jsou pro spoustu hemofiliků nedostatečné k tomu, aby zcela zamezily krvácením včetně těch subklinických. Naopak se ukazuje, že dosažení aktivity FVIII nad 15 procent vede k významné prevenci spontánního krvácení, byť to neznamená, že se při traumatu nemůže objevit,“ upozornila MUDr. Zápotocká s tím, že i poslední edice Guidelines WHF 2020 klade důraz na to, že profylaxe by měla vést k prevenci krvácení u hemofiliků a měla by jim umožnit dosáhnout kvality života srovnatelné s běžnou populací. Otázkou zůstává, zda je dosažení nulového krvácení při substituční léčbě FVIII vůbec možné a zda může být reálným cílem.

PROPEL: 1–3 % vs. 8–12 %

Zajímavý pohled na toto téma přináší multicentrická, randomizovaná, otevřená klinická studie fáze IIIb/IV PROPEL s rurioktokogem alfa pegolem, tj. pegylovaným rekombinantním lidským FVIII s prodlouženým poločasem (rFVIII‑PEG, přípravek Adynovi), která probíhala od listopadu 2015 do srpna 2018 v 19 zemích a jejíž výsledky publikovali Klamroth et al. v Blood 2020. Studie se zaměřila na srovnání účinnosti a bezpečnosti profylaxe řízené farmakokineticky s dosažením minimálních koncentrací FVIII 1–3 vs. 8–12 procent a zároveň testovala hypotézu, zda navýšení „trough levels“ povede k nárůstu podílu hemofiliků s nulovým krvácením. Zařazeni byli již dříve léčení jedinci se závažnou hemofilií A (FVIII < 1 %) ve věku 12–65 let, s průměrnou roční mírou krvácení (ABR) ≥ 2 a bez přítomnosti inhibitoru FVIII. Nejprve jim byla podána jednorázová profylaktická dávka rFVIII‑PEG, která umožnila vyhodnocení jejich farmakokinetického profilu. Následně byli hemofilici randomizováni v poměru 1 : 1 k personalizované profylaxi rFVIII‑PEG, a to s cílovou prahovou koncentrací buď 1–3 procenta, nebo okolo 10 procent. Během prvních šesti měsíců byla terapie upravována právě na základě farmakokinetiky, poté probíhala půlroční evaluační fáze pro vyhodnocení hlavních cílů studie. Z hlediska účinnosti byl primárním cílem podíl nemocných, kteří po šestiměsíčním hodnocení dosáhnou celkového ABR 0 (všechna krvácení). K sekundárním cílům patřil podíl osob s nulovým krvácením spontánním, nulovým krvácením kloubním (AJBR) či spotřeba FVIII. Zároveň proběhlo sledování bezpečnosti profylaktické terapie, a to u všech jedinců, kteří dostali i jedinou dávku rFVIII‑PEG.

Ze 135 hemofiliků, kteří podstoupili úvodní screening, bylo nakonec randomizováno 115 pacientů – 57 do ramene s nižší a 58 s vyšší „trough level“, přičemž studii dokončilo 56, resp. 50 z nich (ne všichni nedokončili z důvodu neadherence k terapii). „Základní charakteristiky pacientů se v obou skupinách nijak významně nelišily. Pouze v rameni, kde byla podávána vysoká dávka rFVIII‑PEG, byl zaznamenán zhruba dvojnásobně vyšší podíl nemocných s minimálně čtyřmi postiženými klouby,“ upřesnila MUDr. Zápotocká.

Nulové krvácení je reálné

Analýza celého souboru ukázala, že oproti pacientům s cílovou hodnotu FVIII 1–3 procenta byli hemofilici se zvýšenou úrovní profylaxe jednoznačně častěji bez hemoragických epizod – s ohledem na celkové ABR 0 to bylo 42 vs. 62 procent (p = 0,055), spontánní ABR 0 pak 60 vs. 76 procent (p = 0,1) a spontánní AJBR 0 dokonce 65 vs. 85 procent (p = 0,03). „To se pochopitelně odrazilo i v průměrném výskytu všech krvácení za rok, který byl u skupiny s FVIII okolo 10 procent signifikantně, nejméně dvojnásobně nižší,“ komentovala přednášející a upozornila, že autoři studie také zhodnotili soubor 95 nemocných, kteří dostávali profylaktickou terapii po celé plánované období. „V tomto případě byly rozdíly mezi oběma skupinami ještě výraznější. Například nulového spontánního krvácení do kloubů se podařilo dosáhnout u 91 procent hemofiliků s vyšší minimální koncentrací FVIII oproti 65 procentům s nižší cílovou koncentrací,“ uvedla MUDr. Zápotocká.

Co se týká spotřeby rurioktokogu alfa pegolu, logicky byla menší u pacientů s „trough levels“ na úrovni 1–3 procenta, přičemž průměrný počet infuzí za týden činil 2,3 vs. 3,6 a celková profylaktická dávka pak 3 860 vs. 7 478 IU/kg za rok. „Podstatné také je, že nebyly hlášeny žádné významné bezpečnostní signály – tedy žádné tromboembolické příhody, závažné alergické reakce ani jiné nežádoucí účinky, které by vedly k přerušení léčby rFVIII‑PEG. Pouze jeden nemocný ve skupině s minimálními koncentracemi kolem 10 procent byl v osmém týdnu pozitivně testován na přítomnost neutralizační protilátky. Všechny další testy ale byly negativní a nebyl zjištěn žádný dopad na farmakokinetiku,“ objasnila. Shrnula, že studie PROPEL jednak potvrdila testovanou hypotézu, že navýšení „trough levels“ vede k nárůstu počtu hemofiliků s nulovým krvácením, a jednak zdůraznila nutnost personalizovaného přístupu k profylaxi. Pozorována totiž byla různorodost dávkovacích režimů v obou skupinách, přičemž se ukázalo, že ne každý nemocný potřebuje tři nebo čtyři injekce za týden k dosažení aktivity FVIII 8–12 procent.

„Zdá se, že pro řadu našich pacientů mohou být vyšší minimální koncentrace FVIII přínosné, ne‑li dokonce nezbytné, a to i za cenu častějších aplikací a větší spotřeby FVIII. Koncentráty s prodlouženým poločasem jsou z tohoto hlediska efektivnější, než pokud bychom se o dosažení stejné ‚trough level‘ pokoušeli s použitím přípravků o standardním poločasu,“ konstatovala závěrem své přednášky MUDr. Zápotocká.

FEIBA NF pro fyziologickou a rychlou hemostázu

V posledním vystoupení se MUDr. Jaromír Gumulec, zástupce přednosty Kliniky hematoonkologie LF OU a FN Ostrava, věnoval koncentrátu aktivovaného protrombinového komplexu (aPCC, přípravek FEIBA NF), který je určen zejména pro léčbu hemofilie s inhibitory. V úvodní části nejprve připomněl (pato)fyziologii hemostázy. „V případě poranění cévní stěny dojde k odhalení trombogenních struktur, mj. kolagenu, přičemž destičky prakticky okamžitě adherují k poškozenému povrchu. Následně vzniká komplex tkáňového faktoru a FVIIa, jenž umožní aktivaci FX na povrchu buněk exprimujících tkáňový faktor. Malé množství FXa aktivuje FV a posléze indukuje přeměnu protrombinu na trombin, který se váže na destičky adherované v okolí. Aby se celý proces nestal bezbřehým, je kontrolován antitrombinem a inhibitorem dráhy tkáňového faktoru – TFPI,“ objasnil přednášející. V dalším kroku koagulace probíhá na povrchu aktivovaných destiček, kde trombin aktivuje FV a FVIII, který se přisune do blízkosti FIXa. V této fázi nad procesem dohlíží systém aktivovaného proteinu C. Komplex FVIIIa a FIXa (tenáza) umožňuje další aktivaci FX, který se posune k FVa a vzniká protrombináza, jež zajišťuje masivní generaci trombinu, přeměnu fibrinogenu na fibrin a jeho stabilizaci aktivovaným FXIII.

V této souvislosti MUDr. Gumulec uvedl, že z hlediska složení je FEIBA NF komplexní, ale velice dobře definovaný přípravek. Obsahuje prokoagulační (protrombin, FVII, IX, X) i antikoagulační (protein C) zymogeny, aktivní enzymy (trombin, FIXa, Xa, VIIa), prokoagulační (FVIII, V) i antikoagulační (protein S) kofaktory a také malé množství TFPI a fosfolipidů. „Jak tedy funguje bypassový účinek tohoto aPCC u hemofiliků s inhibitorem?“ položil řečnickou otázku a odpověděl, že inhibiční látky tlumí aktivitu FVIII nebo FIX, tudíž se nemůže vytvářet dostatečně silná tenáza a koagulace nepostupuje dál. „Aplikací aPCC ovšem přidáme poměrně velké množství FXa a protrombinu, čímž obejdeme problém nedostatečné aktivity FVIII a FIX a vzniká velké množství trombinu. Jeho generaci zesilují zymogeny a prokoagulační enzymatické složky, které zároveň urychlují přeměnu fibrinogenu na vláknitý fibrin,“ vysvětlil MUDr. Gumulec s tím, že vzhledem k dlouhému poločasu zymogenů (u FII je to až 96 hodin) se zvyšuje koncentrace cirkulujícího substrátu, tudíž dochází k prodloužené a stabilní hemostáze, která zabraňuje opakovanému krvácení. Endogenní a částečně exogenní TFPI a přirozené inhibitory srážení, jako jsou protein C a protein S, zároveň regulují míru koagulace a pomáhají předcházet přehnaným trombotickým účinkům.

„Přípravek FEIBA NF tak poskytuje fyziologicky vyváženou, rychlou a dostatečně dlouhou hemostázu. Jediná dávka může již během 15 minut normalizovat tvorbu trombinu, jehož koncentrace se vrací zpět k výchozím hodnotám po 8–12 hodinách,“ konstatoval.

Účinnost a bezpečnost potvrzují dlouhodobá data

Krátce se MUDr. Gumulec dotknul hojně diskutované problematiky interakce aPCC s nefaktorovým lékem emicizumabem. Jedná se o humanizovanou bispecifickou monoklonální protilátku, která se váže k FIXa a FX, čímž nahrazuje funkci chybějícího FVIIIa, s cílem vytvořit větší množství FXa. Podání aPCC ještě zesílí efekt emicizumabu dalším doplněním významného množství FIXa a FX, což může vést až k 17násobnému nárůstu tvorby trombinu a 5násobnému překročení referenční plazmatické hodnoty. Kombinovanou terapii oběma přípravky lze proto použít u průlomového krvácení při imunotoleranční léčbě nebo jako profylaxi při velkých operacích, přičemž je vždy potřeba respektovat riziko rozvoje trombózy, které je dáno excesivní generací trombinu. V případě FEIBA NF se doporučuje nepřekračovat denní dávku 100 U/kg a délku podávání omezit na maximálně 24 hodin.

MUDr. Gumulec upozornil, že mezi schválené indikace FEIBA NF patří léčba a profylaxe krvácení u pacientů s hemofilií A s inhibitorem FVIII, hemofilií B s inhibitorem FIX a rovněž u jedinců bez hemofilie se získaným inhibitorem FVIII, FIX nebo FXI. Další využití má v kombinaci s koncentrátem FVIII pro dlouhodobou terapii cílenou na kompletní a setrvalou eliminaci inhibičních protilátek proti tomuto faktoru. V několika kazuistických případech byl tento aPCC aplikován také u nemocných s inhibitorem von Willebrandova faktoru.

„V sedmi klíčových studiích byl přípravek FEIBA NF podán při řešení 1 050 akutních krvácivých příhod u 260 pacientů s hemofilií A či B s inhibitorem. Ukázalo se, že jeho hemostatická účinnost byla výborná a dosahovala až 96 procent, při domácí léčbě to bylo 87 procent. Úžasné je, že ve většině případů stačí pro kontrolu krvácení maximálně dvě infuze v režimu ‚on demand‘ a průměrně 1,3 na domácí terapii,“ konstatoval přednášející. Co se týká bezpečnosti, k dispozici je několik skutečně dlouhodobých studií, např. 40letá metaanalýza publikovaných dat (1997–2017) nebo 10leté farmakovigilanční údaje, v nichž nebyl prokázán žádný výskyt tromboembolické mikroangiopatie. Ze Shire Global Safety Database, jež zahrnuje spontánně hlášené a literárně publikované nežádoucí účinky FEIBA NF u pacientů s kongenitální hemofilií, pak vyplývá, že v období 1975–2016, kdy bylo podáno přes 7 miliard jednotek tohoto aPCC, resp. více než 2 miliony infuzí, se dohromady vyskytlo pouze 85 tromboembolických příhod. Obvykle to bylo v přítomnosti dalších rizikových faktorů, jako jsou obezita, imobilizace apod., nebo při konkomitantním použití s rekombinantním FVIIa NovoSeven. „Výskyt trombóz velkých cév je tedy při podávání FEIBA NF velmi nízký a je vázán na kumulaci rizik včetně kombinované terapie,“ uzavřel MUDr. Gumulec.

Zdroj: MT